Norethisteron Zentiva - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Norethisteron Zentiva

5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Noretisterónacetát 5 mg v 1 tablete.

Pomocná látka so známym účinkom: tableta obsahuje monohydrát laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.   LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biele tablety s deliacou ryhou.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

– terapia (zastavenie) dysfunkčného krvácania z maternice a prevencia jeho recidívy,

– predmenštruačný syndróm,

– načasovanie (posunutie) menštruácie,

– endometrióza,

– podávanie v rámci hormonálnej substitučnej terapie (HRT) vedenej estrogénmi u žien s intaktnou maternicou,

– diseminovaný alebo recidivujúci inoperabilný karcinóm prsníka.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Terapia dysfunkčného krvácania: Obvykle sa podáva 10 mg noretisterónacetátu (2-krát 5 mg) počas 10 dní. Už začaté podávanie sa neprerušuje a pokračuje celých 10 dní, i keď krvácanie prestalo (obvykle do 72 hodín od začiatku liečby). Niekoľko dní po skončení liečby nastáva krvácanie z odlúčenia maternicovej sliznice. Inherentná estrogénna aktivita noretisterónacetátu (jeho metabolitov) je vo väčšine prípadov dostačujúca a nie je nutné pridávať estrogén.

Zlyhanie liečebného účinku noretisterónacetátu takmer s istotou upozorňuje na organickú príčinu maternicového krvácania.

Prevencia recidívy dysfunkčného krvácania: Obvykle sa podáva 10 mg noretisterónacetátu denne od 17. dňa cyklu (pri pôvodnom kratšom cykle už od 14. dňa) počas 10 dní; po stabilizácii cyklu sa dávka môže znížiť na 5 mg denne, prípadne na 10 mg denne, v tomto prípade sa podáva iba 5 dní, od 22., resp. 19. dňa cyklu. Hypermenorea alebo menorágia, ktorá neustúpi pri tomto spôsobe liečby, ani po pridaní metyltestosterónu k noretisteró­nacetátu, navodzuje podozrenie na prítomnosť organickej príčiny ochorenia (najčastejšie submukózny myóm, dokázateľný RTG hysterografiou alebo diagnostickou hysteroskopiou).

Terapia predmenstruačného syndrómu alebo mastopatie: Obvykle sa podáva 5 mg noretisterónacetátu raz alebo dvakrát denne od 19. do 26. dňa cyklu.

Posunutie menštruácie: Obvykle sa podáva 2-krát denne 5 mg noretisteróna­cetátu, začína sa najmenej 3 dni pred očakávaným začiatkom menštruácie a s aplikáciou sa pokračuje celý čas žiadaného odsunu menštruácie, ktorá začne obvykle krátko po prerušení podávania (2. – 4. deň).

Terapia endometriózy: Spočiatku sa obvykle podáva 5 mg noretisterónacetátu denne od 5. dňa cyklu, pri prípadnom krvácaní z prenikania sa dávka môže prechodne zvýšiť na dvojnásobok, pri opakovanom krvácaní sa denná dávka trvalo zvýši na 10 mg denne. Vo väčšine prípadov možno dosiahnuť amenoreu dennou dávkou 10 – 15 mg podávanou 6 až 9 mesiacov. Niekedy sa odporúča začínať hneď s dennou dávkou 10 mg, pri krvácaní z prenikania sa dávkovanie prechodne zvyšuje na 20 mg denne.

Hormonálna substitučná terapia: Podáva sa vždy v kombinácii s estrogénmi. Pri ich kontinuálnom podávaní sa obvykle podáva 2,5 – 5 mg noretisterónacetátu denne v druhej polovicu cyklu (t.j. od 14. do 28. dňa cyklu), pri cyklickom podávaní estrogénov sa obvykle podáva 2,5 – 5 mg noretisterónacetátu denne v druhej polovici cyklu (t.j. od 14. – 16. do 28. dňa cyklu). Pri nedostatočnej gestagénnej odpovedi (potvrdenej napr. ultrazvukovým vyšetrením) je možné dávku noretisterónacetátu zvýšiť na 10 mg denne.

Terapia inoperabilného karcinómu prsníka: Obvykle sa podáva 30 – 40 mg noretisterónacetátu denne (rozdelených do 2 až 4 čiastkových dávok). Pri nedostatočnej klinickej odpovedi do 6 týždňov (bez známok subjektívneho alebo objektívneho zlepšenia) možno dávku zvýšiť na 60 mg denne.

Spôsob podávania

Tablety sa užívajú pred jedlom, počas jedla alebo po jedle.

4.3    Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na noretisterónacetát alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• – gravidita (známa alebo predpokladaná),

• – laktácia,

• – karcinóm prsníka,

• – závažné ochorenie pečene akútne alebo v anamnéze (hepatitída, tumor pečene, ikterus alebo pruritus v tehotenstve), Dubin-Johnsonov syndróm, Rotorov syndróm,

• – aktívna tromboflebitída alebo tromboembolické ochorenie,

• – urogenitálne krvácanie neznámej etiológie,

• – hirsutizmus.

4.4    Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Noretisterón je indikovaný u pacientok adolescentných, fertilných a premenopauzálnych.

Pred začiatkom liečby je potrebné celkové lekárske vyšetrenie, vrátane gynekologického (je nevyhnutné vylúčiť tehotenstvo).

Perorálne progestíny a teda aj noretisterón zvyšujú výskyt tromboembolických ochorení, možnosť zvýšeného rizika je u pacientok, u ktorých sa tromboembolické ochorenie už vyskytlo, najmä u pacientok s ťažkou cukrovkou s cievnymi zmenami a u pacientok s kosáčikovou anémiou.

Noretisterón môže vyvolať cholestatickú žltačku a ďalšie závažné ochorenia pečene vrátane benigných alebo maligných nádorov.

Počas dlhodobej liečby noretisterónom sú potrebné kontroly každých 6 mesiacov.

Pre estrogénny účinok svojich metabolitov je noretisterón absolútne nevhodný na progesterónový tes­t!

Noretisterón môže vzhľadom na estrogénny účinok svojich metabolitov urýchliť vývoj karcinómu prsníka.

Noretisterón môže ovplyvniť testy na stanovenie hladín gonadotropínu, pregnandiolu, kortizolu (hladiny znižuje) a progesterónu, testosterónu a glukózy (hladiny zvyšuje).

Liečba diabetičky noretisterónom vyžaduje prísny lekársky dohľad. Predovšetkým vyššie dávky noretisterónu môžu viesť k zníženiu glukózovej tolerancie dosiaľ nie úplne známym mechanizmom.

Opatrnosť je potrebná u pacientok so závažným ochorením CNS (predovšetkým epilepsiou), ďalej u migrenóznych stavov v anamnéze, pokročilej srdcovej nedostatočnosti, astmy alebo nedostatočne kontrolovanej hypertenzie.

Norethisteron Zentiva obsahuje monohydrát laktózy.

Pacientky so zriedkavými dedičnými poruchami: intoleranciou galaktózy, deficienciou laktázy alebo s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy nesmú užívať tento liek.

4.5    Liekové a iné interakcie

Noretisterón štatisticky významne zvyšuje plazmatické hladiny a toxicitu cyklosporínu.

Noretisterón môže inhibovať biotransformáciu liečiv, ktoré sa biotransformujú N-demetyláciou (napr. aminofenazónu). Vplyv noretisterónu je zreteľný až pri veľmi vysokých dávkach, ale i nízke dávky (0,35 mg) môžu štatisticky významne ovplyvňovať biotransformáciu liečiv ako je aminofenazón. Účinnosť noretisterónu znižujú rifampicín a rifabutín indukciou jeho pečeňovej biotransformácie. Pri súčasnej terapii noretisterónom a rifampicínom alebo rifabutínom nastáva zníženie plazmatickej hladiny noretisterónu, zvýšenie jeho celkového klírensu (na približne dvojnásobok a viac) a skrátenie jeho biologického polčasu (na približne polovicu). Účinnosť noretisterónu znižujú karbamazepín, oxakarbamazepín, fenobarbitál, fenytoín a primidón indukciou jeho pečeňovej biotransformácie. Podobný vplyv má i extrakt z ľubovníka bodkovaného. Účinnosť noretisterónu môžu znižovať antibiotiká (penicilíny, cefalosporíny, makrolidy, tetracyklíny), ktoré môžu brániť enterohepatálnemu obehu niektorých metabolitov noretisterónu.

4.6    Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Z experimentov na zvieratách a z epidemiologických štúdií u ľudí vyplýva, že noretisterón nepriaznivo ovplyvňuje vývoj plodu. Podávanie noretisterónu v gravidite je kontraindikované.

Laktácia

Noretisterón prechádza do materinského mlieka v množstve, ktoré odpovedá 10 – 20 % koncentrácii v plazme matky. Dojča môže denne prijať v materinskom mlieku približne 0,02 % dávky podanej matke. Použitie noretisterónu počas laktácie je kontraindikované.

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Norethisteron Zentiva nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8   Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky noretisterónacetátu sú väčšinou prechodné. Najmä v prvých mesiacoch liečby sa môže vyskytnúť nauzea, napätie v prsníkoch, bolesti hlavy, kožné reakcie, edémy, zmeny telesnej hmotnosti, kŕče, sklon k depresiám, poruchy spánku, pokles sexuálnej apetencie, reverzibilné poruchy pečeňových funkcií. Väčšina nežiaducich účinkov spontánne zanikne i bez prípadnej terapie.

V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté nežiaduce účinky noretisterónacetátu rozdelené do skupín podľa terminológie MedDRA s uvedením frekvencie výskytu: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nie je možné určiť):

Dôvody na okamžité prerušenie liečby: gravidita, karcinóm prsníka, ikterus, hepatitída, výrazný vzostup krvného tlaku, intenzívne migrenózne bolesti hlavy, náhle poruchy vnímania (videnia, počutia), prvé príznaky tromboflebitídy alebo tromboembólie, plánované operácie (6 týždňov vopred), imobilita (po úrazoch, pri ťažkej chorobe).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie Náhodné alebo úmyselné akútne predávkovanie je obvykle spojené s nauzeou, vracaním alebo poškodením pečeňového parenchýmu. Noretisterónacetát sa považuje za stredne toxickú látku a očakávaná letálna dávka v humánnej medicíne sa odhaduje na 0,5 - 5 g/kg.

K základným opatreniam pri predávkovaní alebo intoxikácii patrí prerušenie terapie a v prípade potreby dostatočná ventilácia a oxygenácia. Možné je podanie aktívneho uhlia v obvyklých dávkach (úvodná dávka 25 – 100 g, v prípade potreby ďalej 12,5 g každú hodinu, alebo 25 g každé 2 hodiny, či 50 g každé 4 hodiny).

Pri dlhodobom podávaní vysokých dávok (napr. pri terapii nádorových ochorení) boli opísané cholestatické zmeny pečene, bolesti hlavy, závraty, poruchy menštruačného cyklu, depresia a zníženie libida. Tieto prejavy chronickej toxicity sa obvykle upravili po ukončení podávania noretisterónu.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormóny (liečivá s hormonálnou aktivitou), gestagény

ATC kód: G03DC02

Mechanizmus účinku

Noretisterón je syntetický ženský hormón zo skupiny progestínov (gestagénov), ktorého biologické účinky sú podobné iným progestínom. Pasívnou difúziou preniká do cieľových buniek, kde sa viaže na „rozpustné“ cytosólové receptory. Komplex receptor-noretisterón iniciuje transkripciu a následne proteosyntézu, ktorá vedie k viacerým farmakodynamickým účinkom.

Transformuje endometrium z proliferačnej fázy do fázy sekrečnej (má teda na endometrium účinok antiprolifera­tívny), čo je cieľom terapie dysfunkčného maternicového krvácania. Noretisterón taktiež inhibuje sekréciu hypofyzárnych gonadotropínov, zabraňuje zretiu fulikolov a ovulácii.

Dávka 5 mg noretisterónu denne podávaná od 5. dňa menštruačného cyklu spoľahlivo zablokuje ovuláciu. Rovnako ako progesterón zvyšuje noretisterón bazálnu telesnú teplotu približne o 0,5 – 1 °C. Nižšie dávky noretisterónu majú prostredníctvom inhibície sekrécie gonadotropínov kontraceptívný účinok.

Vo vysokých dávkach má antineoplastický účinok, ktorého presný mechanizmus nie je dosiaľ známy (pravdepodobne spočíva v kompletnej supresii osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky). Možno ho využiť na terapiu niektorých estrogén alebo testosterón dependentných nádorov.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa noretisterón rýchlo a prakticky kompletne absorbuje. Už počas absorpcie a v priebehu prvého prechodu pečeňou sa noretisterónacetát hydrolyzuje na účinnú látku noretisterón a kyselinu octovú. Absolutná biologická dostupnosť noretisterónu je približne 60 %. Maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje noretisterón za 1 – 3 hodiny po perorálnom podaní. Viac ako 95 % noretisterónu sa viaže na bielkoviny plazmy, z väčšej časti na albumín (asi 60 %) a ďalej na špecifické väzbové proteíny (SHBG, asi 35 %).

Zdanlivý distribučný objem noretisterónu v ustálenom stave je 4 l/kg, čo vzhľadom na vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny svedčí o vysokej tkaninovej distribúcii.

Noretisterón sa biotransformuje vo väčšine tkanív, najmä v pečeni, podstatne menej v obličkách a čreve. Hlavná cesta biotransformácie v pečeni spočíva v redukcii alfa-beta nenasýtenej väzby kruhu A sterolovej štruktúry, pri ktorej vznikajú tetrahydrogén­steroly, ktoré sa ďalej konjugujú, predovšetkým na sulfáty a čiastočne tiež na glukuronidy. Vylučuje sa vo forme metabolitov (sulfáty a glukuronidy) močom (33 –81 %) a stolicou (35 –4 3%).

Eliminačný polčas kolíše od 4 do 13 hodín (priemerne 7,6 hodiny). Niektoré vo vode rozpustné metabolity majú biologický polčas výrazne dlhší(42 – 67 hodín).

Noretisterón prechádza do materského mlieka, kde dosahuje 10 až 20 % plazmatickej koncentrácie, taktiež prechádza hematoencefalickou a placentárnou bariérou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie uskutočnené na potkanoch, myšiach, psoch alebo opiciach preukázali relatívne nízku akútnu toxicitu noretisterónu. Očakávaná LD50u ľudí sa pohybuje okolo 0,5 – 5 g/kg. Z hľadiska chronickej toxicity vedie dlhodobé podávanie noretisterónu (predovšetkým vo vyšších dávkach) u ľudí k zvýšeniu rizika vzniku tromboembolickej choroby, k miernemu zvýšeniu krvného tlaku a k možnosti hepatotoxicity (zvýšenie hodnôt pečeňových transamináz, cholestetická žltačka, hepatitída). Noretisterón, noretisterónacetát a noretisterónenantát nemajú mutagénne vlastnosti in vitro. V niektorých testoch genotoxicity sa preukázal vznik chromozomálnych aberácií.

Noretisterón nemá priame kancerogénne vlastnosti in vitro a in vivo na zvieracích modeloch. Noretisterón sa však biotransformuje na rad metabolitov, z ktorých niektoré majú pomerne výrazný estrogénny účinok a môžu stimulovať rast estrogén-dependentných nádorov.

Reprodukčné štúdie uskutočnené u zvierat nepreukázali teratogénne účinky noretisterónu.

Z experimentov na zvieratách a z epidemiologických štúdií u ľudí vyplýva, že noretisterón nepriaznivo ovplyvňuje vývoj plodu (vedie k virilizácii a vzniku hypoplastických ovárií alebo ku kryptorchizmu). Noretisterón prestupuje do materského mlieka.

Bezpečnosť noretisterónu bola naviac preverená jeho dlhodobým používaním v klinickej praxi.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy, predželatínovaný kukuričný škrob, formaldehydkazeín, magnéziumstearát.

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať v suchu pri teplote 15 až 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

Blister ( hliníková fólia / PVC fólia ), papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľku.

Veľkosť balenia: 30 a 45 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, a. s.,

Einsteinova 24

851 01 Bratislava

Slovenská republika

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0999/69-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30.12.1969

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30.07.2007