Ondansetron Accord 2 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok - súhrnné informácie

Ondansetron Accord 2 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden mililiter injekčného alebo infúzneho roztoku obsahuje 2 mg ondansetrónu (ako dihydrát ondansetrónium­chloridu).

Jedna 2 ml ampulka obsahuje 4 mg ondansetrónu (ako dihydrát ondansetrónium­chloridu).

Jedna 4 ml ampulka obsahuje 8 mg ondansetrónu (ako dihydrát ondansetrónium­chloridu).

Pomocná látka so známym účinkom: Jeden ml injekčného alebo infúzneho roztoku obsahuje 3,62 mg sodíka vo forme citronanu sodného, chloridu sodného a hydroxidu sodného.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný alebo infúzny roztok

Číry bezfarebný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí:

Ondansetrón je indikovaný na liečbu nevoľnosti a vracania spôsobených cytotoxickou chemoterapiou a rádioterapiou a na prevenciu a liečbu pooperačnej nevoľnosti a vracania (post-operative nausea and vomiting, PONV).

Pediatrická populácia:

Na liečbu nevoľnosti a vracania spôsobených chemoterapiou u detí vo veku >6 mesiacov.

Na prevenciu a liečbu pooperačnej nevoľnosti a vracania u detí vo veku >1 mesiac.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na intravenóznu injekciu alebo intramuskulárnu injekciu alebo na intravenóznu infúziu po zriedení.

Pokyny na nariedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Lekári, ktorí plánujú predpísať ondansetrón v rámci prevencie proti oneskorenej nevoľnosti a vracaniu v súvislosti s chemoterapiou alebo rádioterapiou u dospelých, dospievajúcich alebo detí, majú vziať do úvahy aktuálne postupy a zodpovedajúce predpisy.

Nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou a rádioterapiou:

Dospelí: Intenzita nevoľnosti a vracania pri liečbe rakoviny sa mení v závislosti od použitých dávok a kombinácií režimov chemoterapie a rádioterapie. Spôsob podávania a dávkovania ondansetrónu sa má pohybovať v rozsahu 8–32 mg na deň a má byť zvolený, ako je uvedené nižšie.

Emetogénna chemoterapia a rádioterapia:

Pacientom liečeným emetogénnou chemoterapiou alebo rádioterapiou sa môže podávať ondansetrón buď intravenózne, alebo intramuskulárne, alebo inými spôsobmi podávania. Tento liek je však určený iba na podávanie formou injekcie alebo infúzie.

Väčšine pacientov liečených emetogénnou chemoterapiou alebo rádioterapiou sa má podávať 8 mg ondansetrónu ako pomalá intravenózna alebo intramuskulárne injekcia alebo ako krátkodobá intravenózna infúzia po dobu 15 minút bezprostredne pred liečbou a následne sa podáva 8 mg ondansetrónu každých 12 hodín perorálne.

Aby sa zabránilo oneskorenému alebo dlhotrvajúcemu vracaniu po prvých 24 hodinách, perorálna liečba ondansetrónom v spojení s dexametazónom má pokračovať až do 5 dní po ukončení liečby. Liečba ondansetrónom s inými než intravenóznymi formami dávkovania má pokračovať až do 5 dní po ukončení liečby.

Vysoko emetogénna chemoterapia: Pacientom, ktorí sú liečení vysoko emetogénnou chemoterapiou, napr. vysokými dávkami cisplatiny, sa môže ondansetrón podávať intravenózne alebo intramuskulárne. Ondansetrón preukazuje rovnakú účinnosť po prvých 24 hodinách chemoterapie pri nasledovnom dávkovaní:

• Jednorazová dávka 8 mg pomalou intravenóznou alebo intramuskulárnou injekciou bezprostredne pred chemoterapiou.
• Dávka 8 mg pomalou intravenóznou alebo intramuskulárnou injekciou alebo krátkodobou intravenóznou infúziou po dobu 15 minút bezprostredne pred chemoterapiou, po ktorej nasledujú ďalšie dve intravenózne alebo intramuskulárne dávky v množstve 8 mg v intervale 2–4 hodín alebo nepretržitá infúzia 1 mg/hodinu počas 24 hodín.
• Jednorazová intravenózna dávka 16 mg rozpustená v 50–100 ml fyziologického roztoku alebo inej kompatibilnej infúznej tekutiny (pozri Farmaceutické opatrenia) infundovaná v nie kratšom čase ako 15 minút bezprostredne pred chemoterapiou. Jednorazová dávka väčšia ako 16 mg sa nesmie podať vzhľadom na dávkou podmienené zvýšené riziko predĺženia QT-intervalu (pozri časti 4.4, 4.8a 5.1).

Dávkovací režim sa má zvoliť podľa závažnosti emetogénneho účinku chemoterapie.

Účinok ondansetrónu vo vysoko emetogénnej chemoterapii je možné zvýšiť jednorazovým intravenóznym podaním 20 mg sodnej soli dexametazónfosfátu pred chemoterapiou.

Aby sa zabránilo oneskorenému alebo dlhotrvajúcemu vracaniu po prvých 24 hodinách, perorálna liečba ondansetrónom pokračuje až do 5 dní po ukončení liečby.

Pediatrická populácia:

Nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou u detí vo veku >6 mesiacov a dospievajúcich:

Dávku pri liečbe nevoľnosti a vracania vyvolaných chemoterapiou je možné vypočítať na základe hodnoty telesného povrchu (BSA) alebo telesnej hmotnosti – pozri nižšie. Dávkovanie na základe telesnej hmotnosti vedie k vyšším celkovým denným dávkam než v prípade dávkovania na základe telesného povrchu – pozri časti 4.4 a 5.1.

Ondansetrón sa má zriediť 5 % roztokom dextrózy alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného, prípadne inou kompatibilnou infúznou tekutinou (pozri časť 6.6) a podať ako intravenózna infúzia za nie menej ako 15 minút.

O používaní injekcie Ondansetron Accord na prevenciu chemoterapiou indukovanej oneskorenej alebo dlhotrvajúcej nevoľnosti a vracania nie sú k dispozícii žiadne údaje z kontrolovaných klinických štúdií. O používaní injekcie Ondansetron Accord pri nevoľnosti a vracaní vyvolanými rádioterapiou u detí nie sú k dispozícii žiadne údaje z kontrolovaných klinických štúdií.

Dávkovanie podľa telesného povrchu:

Ondansetrón sa má podávať bezprostredne pred chemoterapiou vo forme jednej intravenóznej dávky

• 5 mg/m2. Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.

Perorálna liečba môže začať o dvanásť hodín neskôr a môže pokračovať až do 5 dní.

Pozri Tabuľka č. 1 nižšie.

Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, ktorá predstavuje 32 mg.

Tabuľka č. 1: Dávkovanie na základe telesného povrchu v prípade chemoterapie – deti vo veku >6 mesiacov a dospievajúci

a Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.

b Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, ktorá predstavuje 32 mg.

Dávkovanie podľa telesnej hmotnosti:

Dávkovanie na základe telesnej hmotnosti vedie k vyšším celkovým denným dávkam než v prípade dávkovania na základe telesného povrchu – pozri časti 4.4 a 5.1. Ondansetrón sa má podať bezprostredne pred chemoterapiou ako jedna intravenózna dávka s koncentráciou 0,15 mg/kg.

Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.

Môžu sa podať dve ďalšie intravenózne dávky v štvorhodinových intervaloch. Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, ktorá predstavuje 32 mg.

Perorálna liečba môže začať o dvanásť hodín neskôr a môže pokračovať až 5 dní.

Pozri Tabuľka č. 2 nižšie.

Tabuľka č. 2: Dávkovanie na základe telesnej hmotnosti v prípade chemoterapie – deti vo veku >6 mesiacov a dospievajúci

a Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.

b Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, ktorá predstavuje 32 mg.

Starší pacienti: Ondansetrón je dobre tolerovaný pacientmi nad 65 rokov, a preto sa u nich nevyžaduje žiadna úprava dávkovania, intervalu dávkovania alebo spôsobu podávania.

Pozri tiež „Osobitné skupiny pacientov“.

Prevencia PONV

Dospelí: Na prevenciu PONV sa ondansetrón môže podávať perorálne alebo formou intravenóznej alebo intramuskulárnej injekcie.

Ondansetrón sa môže podávať intramuskulárnou alebo pomalou intravenóznou injekciou ako jednorazová 4 mg dávka pri indukcii anestézie.

Na liečbu preukázanej PONV sa odporúča podať jednu dávku v množstve 4 mg intramuskulárnou alebo pomalou intravenóznou injekciou.

Na prevenciu PONV u pediatrických pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok v celkovej anestézii je možné podávať jednu dávku ondansetrónu pomalou intravenóznou injekciou (nie menej ako 30 sekúnd) v koncentrácii 0,1 mg/kg až do maximálnej hodnoty 4 mg buď pred indukciou anestézie, počas nej alebo po nej.

Na liečbu PONV u pediatrických pacientov po chirurgickom zákroku, podstupujúcich chirurgický zákrok v celkovej anestézii je možné podávať jednu dávku ondansetrónu pomalou intravenóznou injekciou (nie menej ako 30 sekúnd) v koncentrácii 0,1 mg/kg až do maximálnej hodnoty 4 mg.

U detí mladších ako 2 roky neexistujú žiadne údaje o použití injekcie Ondansetron Accord pri liečbe pooperačnej nevoľnosti a vracania.

Starší pacienti: Skúsenosti s užívaním ondansetrónu v prevencii a liečbe pooperačnej nevoľnosti a vracania u starších pacientov sú obmedzené, avšak ondansetrón je dobre tolerovaný u pacientov starších ako 65 rokov, ktorí sa liečia chemoterapiou.

Pozri tiež „Osobitné skupiny pacientov“.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Nevyžaduje sa žiadna úprava denného dávkovania, intervalu dávkovania alebo spôsobu podávania.

Pacienti s poruchou funkcie pečene: Klírens ondansetrónu je významne znížený a sérový polčas významne predĺžený u jedincov so strednou alebo závažnou poruchou funkcie pečene. U týchto pacientov sa nemá prekročiť celková denná dávka 8 mg.

Pacienti s odchýlkou sparteínového/de­brisochínového metabolizmu: Eliminačný polčas ondansetrónu sa nemení u jedincov klasifikovaných ako osoby s poruchou sparteínového a debrisochínového metabolizmu. U týchto pacientov sa po opakovanom podávaní dávok zistili rovnaké koncentrácie liečiva ako v bežnej populácii. Nevyžadujú sa žiadne úpravy denného dávkovania alebo intervalu dávkovania.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na ondansetrón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na ostatné selektívne antagonisty 5HT3 receptorov (napr. granisetrón, dolasetrón).

Súbežné užívanie apomorfínu s ondansetrónom je kontraindikované vzhľadom na nahlásené prípady prehĺbenej hypotenzie a straty vedomia pri podávaní apomorfínu spolu s ondansetrónom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie precitlivenosti boli popísané u pacientov, u ktorých sa zistila precitlivenosť na ostatné selektívne antagonisty 5HT3 receptorov.

Respiračné udalosti majú byť liečené symptomaticky a lekári im majú venovať zvláštnu pozornosť ako prekurzorom reakcií z precitlivenosti.

U pacientov, ktorí dostali ondansetrón, boli zriedkavo zaznamenané prechodné zmeny EKG zahŕňajúce predĺženie intervalu QT. Okrem toho boli u pacientov, ktorí dostali ondansetrón, zaznamenané po uvedení lieku na trh prípady Torsade de Pointes. Ondansetrón nepodávajte pacientom s vrodeným syndrómom predĺženého QT intervalu. Ondansetrón sa má podávať opatrne pacientom, ktorí majú alebo sa u nich môže vyvinúť predĺženie QTc intervalu. Tieto stavy zahŕňajú pacientov s abnormalitami elektrolytov, s vrodeným syndrómom predĺženého QT alebo pacientov, ktorí užívajú iné lieky, ktoré vedú k predĺženiu QT. Preto je nutná zvýšená opatrnosť u pacientov s poruchami srdcového rytmu alebo poruchami vodivosti, u pacientov liečených antiarytmikami alebo beta-adrenergnými blokátormi a u pacientov s významnými poruchami elektrolytickej rovnováhy. Hypokaliémia a hypomagneziémia majú byť pred podaním ondansetrónu korigované.

Po uvedení lieku na trh bol u pacientov po podaní ondansetrónu súbežne s inými sérotonergikami (vrátane selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu – SSRI a inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu – SNRI) hlásený sérotonínový syndróm (vrátane pozmeneného duševného stavu, autonómnej instability a neuromuskulárnych abnormalít). Pokiaľ je súbežná liečba ondansetrónom a inými sérotonergikami z lekárskeho hľadiska nutná, musia byť pacienti náležite sledovaní.

V súvislosti s ondansetrónom je známe, že predlžuje čas prechodu hrubým črevom, a preto je pacientov s príznakmi subakútnej intestinálnej obštrukcie potrebné sledovať po jeho podaní.

U pacientov s adenotonzilárnym zákrokom môže ondansetrón podaný na prevenciu nevoľnosti a vracania maskovať okultné krvácanie. Preto je nutné takýchto pacienti po podaní ondansetrónu starostlivo sledovať.

Tento liek obsahuje 2,5 mmol (alebo 57,9 mg) sodíka na maximálnu dennú dávku 32 mg. Toto je potrebné vziať do úvahy u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

Pediatrická populácia:

U pediatrickej populácie, ktorej sa podáva ondansetrón s hepatotoxickými chemoterapeutikami, sa má pozorne sledovať narušenie funkcií pečene.

Nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou:

Pri výpočte dávky na základe mg/kg a podávaní troch dávok v štvorhodinových intervaloch bude celková denná dávka vyššia než v prípade jednorazovej dávky 5 mg/m2 nasledovanej perorálnou dávkou. Komparatívna účinnosť týchto dvoch rôznych režimov dávkovania nebola preskúmaná v klinických štúdiách. Krížové skúšobné porovnávanie indikuje podobnú účinnosť v oboch režimoch – pozri časť 5.1

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky ondansetrónu na iné lieky

Nedokázala sa indukcia alebo inhibícia metabolizmu liečiv podávaných spolu s ondansetrónom. Vykonané štúdie nepreukázali farmakokinetické interakcie ondansetrónu s alkoholom, temazepanom, furosemidom, tramadolom, morfínom, lidokaínom, propofolom, afentanilom a tiopentalom.

Tramadol

Údaje z malých štúdií naznačujú, že ondansetrón môže znižovať analgetický účinok tramadolu.

Účinky iných liekov na ondansetrón

Ondansetrón sa metabolizuje prostredníctvom viacerých pečeňových enzýmov cytochrómu P450: CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2. Vzhľadom na existenciu niekoľkých enzýmov schopných metabolizovať ondansetrón je inhibícia alebo znížená aktivita jedného enzýmu (napr. pri genetickej deficiencii enzýmu CYP2D6) normálne kompenzovaná inými enzýmami a nespôsobuje žiadnu alebo iba malú zmenu celkového klírensu ondansetrónu alebo potreby dávkovania.

Fenytoín, karbamazepín a rifampicín: U pacientov liečených silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín a rifampicín) bol perorálny klírens ondansetrónu zvýšený a koncentrácie ondansetrónu v krvi znížené.

Apomorfín: Vzhľadom na nahlásené prípady prehĺbenej hypotenzie a straty vedomia pri podávaní apomorfínu s ondansetrónom je súbežné užívanie apomorfínu s ondansetrónom kontraindikované (pozri časť 4.3).

Užívanie lieku Ondansetron Accord s liekmi predlžujúcimi QT interval môže viesť k ďalšiemu predĺženiu QT intervalu. Súbežné užívanie lieku Ondansetron Accord s kardiotoxickými liekmi (napr. s antracyklínmi, ako napr. doxorubicín, daunorubicín alebo trastuzumab), antibiotikami (ako napr. erytromycín alebo ketokonazol), antiarytmikami (ako napr. amiodarón) a betablokátormi (ako napr. atenolol alebo timolol) môže zvýšiť riziko arytmií (pozri časť 4.4).

Po uvedení lieku na trh bol u pacientov po podaní ondansetrónu súbežne s inými sérotonergikami (vrátane SSRI a SNRI) hlásený sérotonínový syndróm (vrátane pozmeneného duševného stavu, autonómnej instability a neuromuskulárnych abnormalít). (Pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť užívania ondansetrónu počas gravidity u ľudí sa nezisťovala. Vyhodnotenie štúdií na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na vývoj embrya alebo plodu, priebeh gravidity, perinatálny a postnatálny vývin. Na druhej strane však údaje získané na zvieratách neumožňujú vždy predpovedať reakciu ľudského organizmu na ondansetrón, a preto sa jeho použitie v gravidite neodporúča. Ak je absolútne nevyhnutné podať ondansetrón, pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť, a to najmä v prvom trimestri. Je potrebné starostlivé zhodnotenie rizika a prínosu liečby.

Dojčenie

Testy ukázali, že ondansetrón prechádza do mlieka dojčiacich zvierat. Preto sa odporúča, aby matky užívajúce ondansetrón nedojčili svoje dojčatá.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ondansetron Accord 2 mg/ml nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Na základe indikácie a formulácie sa pri štandardných odporúčaných dávkach ondansetrónu odhadujú nasledujúce frekvencie.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: Okamžité reakcie z precitlivenosti, niekedy závažné, vrátane anafylaxie. Anafylaxia

môže byť fatálna.

Poruchy nervového systému

Veľmi zriedkavé: Prechodná slepota, prevažne počas intravenózneho podávania.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Poruchy pečene a žlčových ciest

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Pediatrická populácia

Profil nežiaducich účinkov u detí a dospievajúcich bol porovnateľný s profilom pozorovaným u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy

V súčasnosti je k dispozícii len málo údajov o predávkovaní ondansetrónom, hoci u obmedzeného počtu pacientov došlo k predávkovaniu. Vo väčšine prípadov boli symptómy podobné ako u pacientov, ktorým boli podávané odporúčané dávky (pozri časť 4.8). Hlásené prejavy zahŕňali poruchy videnia, závažnú zápchu, hypotenziu a vazovagálnu reakciu s prechodným AV blokom druhého stupňa.

Liečba

Vo všetkých prípadoch došlo k úplnému ústupu prejavov. Špecifické antidotum pre ondansetrón neexistuje, preto pri všetkých prípadoch podozrenia na predávkovanie sa má podať vhodná symptomatická a podporná liečba.

Používanie uragogy pravej (Uragoga ipecacuanha) na liečbu predávkovania ondansetrónom sa neodporúča, pretože vzhľadom na antiemetický účinok samotného ondansetrónu je odozva u pacientov nepravdepodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká, antagonisty sérotonínu (5HT3) ATC kód: A04AA01

Ondansetrón je silný a vysoko selektívny antagonista 5HT3 receptorov.

Presný mechanizmus jeho účinku na potlačenie nevoľnosti a vracania nie je známy. Chemoterapia a rádioterapia môžu spôsobovať uvoľňovanie 5HT v tenkom čreve, a tak spúšťať reflex vracania aktiváciou aferentných dráh blúdivého nervu prostredníctvom 5HT3 receptorov. Ondansetrón blokuje iniciáciu tohto reflexu. Aktivácia aferentných dráh blúdivého nervu môže tiež spôsobovať uvoľnenie 5HT v area postrema, ktorá sa nachádza na spodine štvrtej mozgovej komory, a týmto spôsobom môže tiež dochádzať k vyvolaniu vracania centrálnym mechanizmom. Tlmivý účinok ondansetrónu na nevoľnosť a vracanie indukované cytotoxickou chemoterapiou a rádioterapiou je preto pravdepodobne sprostredkovaný antagonistickým účinkom na receptory 5HT3 v neurónoch periférneho i centrálneho nervového systému. Mechanizmus účinku pri pooperačnej nevoľnosti a vracaní nie je známy, ale môže byť rovnaký ako u cytotoxicky vyvolanej nevoľnosti a vracaní.

Vo farmakopsycho­logickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov ondansetrón nevykazoval sedatívne účinky.

Ondansetrón nemení plazmatické koncentrácie prolaktínu.

Úloha ondansetrónu pri vracaní indukovanom opiátmi sa doposiaľ nezistila.

Účinok ondansetrónu na QTc interval bol vyhodnotený v dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom a pozitívne (moxifloxacínom) kontrolovanom prekríženom klinickom skúšaní na 58 zdravých dospelých mužoch a ženách. Dávky ondansetrónu zahrňovali 8 mg a 32 mg intravenózne infundovaných v priebehu 15 minút. Pri najvyššej testovanej dávke 32 mg maximálny priemerný (horná hranica 90 % CI) rozdiel v QTcF oproti placebu po korekcii východiskovými hodnotami bol 19,6 (21,5) msec. Pri najnižšej testovanej dávke 8 mg maximálny priemerný (horná hranica 90 % CI) rozdiel v QTcF oproti placebu po korekcii východiskovými hodnotami bol 5,8 (7,8) msec. V tejto štúdii neboli namerané hodnoty QTcF vyššie ako 480 msec a žiadne predĺženie QTcF nebolo väčšie ako 60 msec. V meraných elektrokardio­grafických intervaloch PR alebo QRS neboli žiadne významné zmeny.

Pediatrická populácia:

Nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou

Účinnosť ondansetrónu pri kontrole vracania a nevoľnosti indukovanej chemoterapiou rakoviny sa vyhodnocovala v dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii u 415 pacientov vo veku od 1 do 18 rokov (S3AB3006). V dňoch chemoterapie bol pacientom podaný ondansetrón v dávke 5 mg/m2 i.v. + po 8 až 12 hodinách ondansetrón 4 mg p.o. alebo ondansetrón v dávke 0,45 mg/kg i.v. + po 8 až 12 hodinách placebo p.o. Po chemoterapii bola obom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetrónu vo forme sirupu dvakrát denne počas 3 dní. Úplná kontrola vracania počas najhoršieho dňa chemoterapie bola 49 % (5 mg/m2 i.v. + ondansetrón 4 mg p.o.) a 41 % (0,45 mg/kg i.v. + placebo p.o.). Po chemoterapii bola obom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetrónu vo forme sirupu dvakrát denne počas 3 dní. Medzi dvomi liečebnými skupinami neboli pozorované žiadne rozdiely v celkovom výskyte a povahe nežiaducich účinkov.

Dvojito zaslepená randomizovaná a placebom kontrolovaná štúdia (S3AB4003) u 438 pacientov vo veku od 1 do 17 rokov preukázala úplnú kontrolu vracania počas najhoršieho dňa chemoterapie u 73 % pacientov, keď bol ondansetrón podávaný intravenózne v dávke 5 mg/m2 i.v. spolu s 2 až 4 mg dexametazónu p.o. a u 71 % pacientov, keď bol ondansetrón podávaný ako sirup v dávke 8 mg + 2 až 4 mg dexametazónu p.o. v dňoch chemoterapie. Po chemoterapii bola obom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetrónu vo forme sirupu dvakrát denne počas 2 dní. Neboli pozorované žiadne rozdiely v celkovom výskyte a povahe nežiaducich účinkov medzi obidvomi liečebnými skupinami.

Účinnosť ondansetrónu u 75 detí vo veku 6 až 48 mesiacov bola preskúmaná v rámci otvorenej, nekomparatívnej a jednoramennej štúdii (S3A40320). Všetkým deťom boli podané tri dávky 0,15 mg/kg intravenózneho ondansetrónu 30 minút pred začiatkom chemoterapie a potom štyri a osem hodín po prvej dávke. Úplná kontrola vracania sa dosiahla u 56 % pacientov.

Ďalšia otvorená, neoperatívna a jednoramenná štúdia skúmala účinnosť jednej intravenóznej dávky 0,15 mg/kg ondansetrónu, po ktorej nasledovali dve dávky ondansetrónu (4 mg u detí vo veku < 12 rokov a 8 mg u detí vo veku > 12 rokov) (celkový počet detí n = 28). Úplná kontrola vracania sa dosiahla u 42 % pacientov.

Prevencia pooperačnej nevoľnosti a vracania

Účinnosť jednej dávky ondansetrónu pri prevencii pooperačnej nevoľnosti a vracania sa skúmala v randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii u 670 detí vo veku od 1 do 24 mesiacov (postkonceptuálny vek > 44 týždňov, hmotnosť >3 kg). U zahrnutých subjektov bol naplánovaný chirurgický zákrok v celkovej anestézii a ich stav ASA bol < III. Jedna dávka ondansetrónu v koncentrácii 0,1 mg/kg bola podaná do piatich minút po indukcii anestézie. Pomer subjektov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna epizóda vracania počas 24-hodinového obdobia hodnotenia (ITT), bol vyšší u pacientov s placebom, než u pacientov prijímajúcich ondansetrón (28 %, resp. 11 % p < 0,0001).

Štyri dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie sa vykonali u 1 469 pedia­trických pacientov mužského a ženského pohlavia (vo veku 2 až 12 rokov), ktorí podstúpili celkovú anestéziu. Pacienti boli randomizovaní buď na jednotlivé intravenózne dávky ondansetrónu (0,1 mg/kg u pediatrických pacientov s hmotnosťou 40 kg alebo menej, 4 mg u pediatrických pacientov s hmotnosťou viac ako 40 kg; počet pacientov = 735) alebo na placebo (počet pacientov = 734). Študované liečivo sa podávalo po dobu aspoň 30 sekúnd ihneď pred alebo po indukcii anestézie. Ondansetrón bol signifikantne účinnejší v prevencii nauzey a vracania ako placebo. Výsledky týchto štúdií sú zhrnuté v Tabuľke č. 3.

Tabuľka č. 3: Prevencia a liečba PONV u pediatrických pacientov – Odpoveď na liečbu počas 24 hodín

CR = žiadne epizódy vracania, záchrany alebo ukončenia

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ondansetrónu zostávajú pri opakovanom podávaní nezmenené. Nepreukázala sa priama korelácia medzi plazmatickou koncentráciou a antiemetickým účinkom.

Absorpcia

Po perorálnom podaní je ondansetrón pasívne a úplne absorbovaný z gastrointes­tinálneho traktu a metabolizuje sa pri prvom prechode pečeňou (biodostupnosť je asi 60 %). Maximálne plazmatické koncentrácie približne 30 ng/ml sa dosiahnu asi 1,5 hodiny po podaní 8 mg dávky. Pri dávkach prevyšujúcich 8 mg nárast systémovej expozície ondansetrónu stúpa s dávkou viac než priamo úmerne; táto skutočnosť môže byť odrazom určitého poklesu metabolizmu v dôsledku prvého prechodu pečeňou po podaní vyšších perorálnych dávok. Po perorálnom podaní je biodostupnosť mierne zvýšená prítomnosťou potravy, avšak antacidá ju neovplyvňujú.

Štúdie u zdravých starších dobrovoľníkov ukázali mierne, ale klinicky nesignifikantné a s vekom súvisiace nárasty perorálnej biodostupnosti (65 %) a polčasu eliminácie (5 hodín) ondansetrónu. Boli zistené rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach ondansetrónu medzi pohlaviami, keďže u žien bola rýchlosť a miera absorpcie po perorálnom podaní dávky vyššia, systematický klírens a distribučný objem (s úpravou na telesnú hmotnosť) boli znížené.

Maximálna plazmatická koncentrácia približne 65 ng/ml sa dosiahne počas 5 minút po podaní 4 mg ondansetrónu intravenóznou infúziou. Po intramuskulárnom podaní ondansetrónu sa maximálna plazmatická koncentrácia (približne 25 ng/ml) dosiahne do 10 minút od podania injekcie.

Distribúcia

Prerozdelenie ondansetrónu po perorálnom, intramuskulárnom (i.m.) a intravenóznom (i.v.) podaní je podobné ako v prípade polčasu terminálnej eliminácie približne 3 hodiny a distribučným objemom v rovnovážnom stave približne 140 l. Po i.m. a i.v. podaní ondansetrónu sa dosiahne rovnaká systémová expozícia.

Väzbovosť ondansetrónu na bielkoviny nie je vysoká (70–76 %).

Biotransformácia

Ondansetrón sa zo systémového obehu odstraňuje predovšetkým pečeňovým metabolizmom niekoľkými enzýmovými cestami. Neprítomnosť enzýmu CYP2D6 (debrisochínový polymorfizmus) nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku ondansetrónu.

Eliminácia

Menej ako 5 % absorbovanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme do moču. Terminálny polčas je približne 3 hodiny.

Farmakokinetické vlastnosti ondansetrónu zostávajú pri opakovanom podávaní nezmenené.

Osobitné skupiny pacientov

Deti a dospievajúci (vo veku od 1 mesiaca do 17 rokov)

U pediatrických pacientov vo veku od 1 do 4 mesiacov (n=19) podstupujúcich chirurgický zákrok bol klírens normalizovaný na hmotnosť približne o 30 % pomalší, než u pacientov vo veku od 5 do 24 mesiacov (n=22), ale porovnateľný s pacientmi vo veku od 3 do 12 rokov. Priemerný nahlásený polčas u populácie pacientov vo veku od 1 do 4 mesiacov bol 6,7 hodiny v porovnaní s 2,9 hodiny u pacientov vo veku od 5 do 24 mesiacov a od 3 do 12 rokov. Rozdiely vo farmakokinetických parametroch populácie pacientov vo veku od 1 do 4 mesiacov je možné čiastočne vysvetliť vyššou percentuálnou hodnotou celkového obsahu vody v tele u novorodencov a dojčiat a vyšším distribučným objemom pre vo vode rozpustné lieky, medzi ktoré patrí aj ondansetrón.

U pediatrických pacientov vo veku 3 až 12 rokov, ktorí podstúpili elektívny operačný výkon v celkovej anestézii, boli absolútne hodnoty klírensu a distribučného objemu ondansetrónu redukované v porovnaní s hodnotami u dospelých pacientov. Hodnoty oboch parametrov lineárne rástli spolu s rastúcimi hodnotami hmotnosti a do 12 rokov veku sa hodnoty približovali hodnotám mladých dospelých jedincov. Keď boli hodnoty klírensu a distribučného objemu normalizované podľa telesnej hmotnosti, hodnoty týchto parametrov boli v jednotlivých populáciách rôznych vekových skupín podobné. Použitie dávkovania na základe telesnej hmotnosti vyrovnáva zmeny súvisiace s vekom a je efektívne v normalizovaní systémovej expozície u pediatrických pacientov.

Farmakokinetická analýza populácie sa vykonala u 428 jedincov (pacienti s rakovinou, pacienti s chirurgickým zákrokom a zdraví dobrovoľníci) vo veku 1 mesiac až 44 rokov po intravenóznom podaní ondansetrónu. Na základe tejto analýzy bola systémová expozícia (AUC) ondansetrónu po perorálnom alebo i.v. podaní u detí a dospievajúcich porovnateľná s dospelými s výnimkou dojčiat vo veku 1 až 4 mesiace. Objem súvisel s vekom a bol nižší u dospelých ako u dojčiat a detí. Klírens súvisel s hmotnosťou, ale nie s vekom, s výnimkou dojčiat vo veku 1 až 4 mesiace. Je ťažké dospieť k záveru, či došlo k ďalšiemu zníženiu klírensu v súvislosti s vekom u dojčiat vo veku 1 až 4 mesiace alebo jednoducho prirodzenou variabilitou vzhľadom na nízky počet jedincov sledovaných v tejto vekovej skupine. Vzhľadom na to, že pacienti vo veku menej ako 6 mesiacov dostanú len jednu dávku pri PONV, znížený klírens nebude pravdepodobne klinicky relevantný.

Starší pacienti

Štúdie u zdravých starších dobrovoľníkov ukázali mierne s vekom súvisiace nárasty perorálnej biodostupnosti (65 %) a polčasu eliminácie (5 hodín) ondansetrónu.

Špecifické štúdie u starších pacientov alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek boli obmedzené na intravenózne a perorálne podávanie.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15–60 ml/min) dochádza po intravenóznom podaní ondansetrónu k zníženiu celkového klírensu a distribučného objemu, čo vedie k miernemu, avšak klinicky nevýznamnému predĺženiu eliminačného polčasu (5,4 h). U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí si vyžadovali pravidelnú hemodialýzu (sledovanie v období medzi dialýzami), sa po intravenóznom podaní v podstate nezmenila farmakokinetika ondansetrónu.

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa po perorálnom, intravenóznom alebo intramuskulárnom podaní systémový klírens ondansetrónu významne znížil s predĺženými polčasmi eliminácie (15–32 h) a perorálna biodostupnosť sa blížila k 100 % vzhľadom na znížený presystémový metabolizmus. Farmakokinetika ondansetrónu po podaní čapíkov sa nehodnotila u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Rozdiely medzi pohlaviami

Boli zistené rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach ondansetrónu medzi pohlaviami, keďže u žien bola rýchlosť a miera absorpcie po perorálnom podaní dávky vyššia, systematický klírens a distribučný objem (s úpravou na telesnú hmotnosť) boli znížené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Ondansetrón a jeho metabolity sa akumulujú v mlieku potkanov, pričom pomer jeho koncentrácie v mlieku a plazme bol 5,2:1.

V štúdii s klonovanými iónovými kanálmi ľudského srdca sa ukázalo, že ondansetrón má potenciál ovplyvňovať repolarizáciu srdca blokovaním HERG draslíkových kanálov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát kyseliny citrónovej

citronan sodný

chlorid sodný

hydroxid sodný (na úpravu pH)

kyselina chlorovodíková, koncentrovaná (na úpravu pH) voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené

3 roky

Injekcia

Po prvom otvorení ihneď použite.

Infúzia

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná po dobu 7 dní pri teplote 25 °C a pri teplote 2 – 8 °C spolu s roztokmi uvedenými v časti 6.6.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania zodpovedá používateľ. Liek sa môže uchovávať pri teplote 2 až 8 °C nie dlhšie ako 24 hodín pred podaním, pokiaľ roztok nebol nariedený za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Ampulky uchovávajte v škatuli, na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Číre sklenené ampulky typu I/ sklenené ampulky jantáru. 2 ml:

Veľkosti balenia: Jeden kartón obsahujúci 10 ampuliek.

Jeden kartón obsahujúci 5 ampuliek.

4 ml:

Veľkosti balenia: Jeden kartón obsahujúci 10 ampuliek.

Jeden kartón obsahujúci 5 ampuliek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Roztok sa nesmie sterilizovať v autokláve.

Injekcia Ondansetron Accord má byť namiešaná iba s odporúčanými infúznymi roztokmi:

infúzny intravenózny roztok chloridu sodného 0,9 % w/v, infúzny intravenózny roztok glukózy 5 % w/v, infúzny intravenózny roztok manitolu 10 % w/v, Ringerov intravenózny roztok, infúzny intravenózny roztok chloridu draselného 0,3 % w/v a chloridu sodného 0,9 % w/v, infúzny intravenózny roztok chloridu draselného 0,3 % w/v a glukózy 5 % w/v.

Stabilita injekcie Ondansetron Accord po nariedení s odporúčanými infúznymi tekutinami bola preukázaná v koncentráciách 0,016 mg/ml a 0,64 mg/ml.

Štúdie o kompatibilite sa vykonávali s polyvinylchlo­ridovými infúznymi vakmi s polyvinylchlo­ridovými infúznymi súpravami, polyetylénovými infúznymi vakmi, sklenenými fľašami typu 1 a polypropylénovými striekačkami. Pri nariedení injekcie Ondansetron Accord s 10 % manitolovým infúznym roztokom, Ringerovym infúznym roztokom, 0,3 % roztokom chloridu draselného a 0,9 % roztokom chloridu sodného, 0,3 % roztoku chloridu draselného a 5 % roztoku dextrózy, 0,9 % roztoku chloridu sodného a 5 % glukózového roztoku sa preukázalo, že je stabilný v polyvinylchlo­ridových infúznych vakoch a polyvinylchlo­ridových infúznych súpravách, polyetylénových infúznych vakoch, sklenených fľašiach typu 1 a polypropylénových striekačkách.

Kompatibilita s ostatnými liekmi: Injekcia Ondansetron Accord by sa mala podávať intravenóznou infúziou s použitím 0,9 % roztoku chloridu sodného a 5 % injekčného roztoku dextrózy rýchlosťou 1 mg/h, napr. pomocou infúzneho vaku alebo striekačkovej pumpy. Nasledujúce lieky sa môžu podávať pomocou Y spojky injekcie Ondansetron Accord v koncentráciách ondansetrónu od 16 do 160 pg/ml (napr. 8 mg/500 ml, resp. 8 mg/50 ml).

Cisplatina: Koncentrácia až do 0,48 mg/ml (napr. 240 mg v 500 ml) sa môže podávať počas jednej až ôsmich hodín.

Karboplatina: Koncentrácie v rozsahu 0,18 mg/ml do 9,9 mg/ml (napr. 90 mg v 500 ml až 990 mg v 100 ml) podávané počas 10 minút až jednej hodiny.

Etopozid: Koncentrácie v rozsahu 0,14 mg/ml do 0,25 mg/ml (napr. 72 mg v 500 ml až 250 mg v 1 litri) podávané počas 30 minút až jednej hodiny.

Ceftazidim: Dávky v rozsahu od 250 mg do 2 000 mg rozpustené vo vode na injekciu podľa odporúčania výrobcu (napr. 2,5 ml na 250 mg a 10 ml na 2 g ceftazidimu), podávané ako intravenózny bolus injekcie počas približne piatich minút.

Cyklofosfamid: Dávky v rozsahu od 100 mg do 1 g rozpustené vo vode na injekciu, 5 ml na 100 mg cyklofosfamidu, podľa odporúčania výrobcu, podávané ako intravenózny bolus injekcie počas približne piatich minút.

Doxorubicín: Dávky v rozsahu od 10 mg do 100 mg rozpustené vo vode na injekciu, 5 ml na 100 mg doxorubicínu, podľa odporúčania výrobcu, podávané ako intravenózny bolus injekcie počas približne piatich minút.

Dexametazón: Sodná soľ dexametazónfosfátu v dávke 20 mg sa môže podávať pomalou intravenóznou injekciou počas 2 – 5 minút cez Y spojku spolu s 8 alebo 16 mg ondansetrónu rozriedeného s 50 – 100 ml kompatibilného infúzneho roztoku počas asi 15 minút. Kompatibilita medzi sodnou soľou dexametazónfosfátu a ondansetrónom preukázala podporu podávania týchto liekov rovnakou sadou v koncentráciách od 32 pg až po 2,5 mg/ml sodnej soli dexametazónfosfátu a 8 pg po 0,75 mg/ml ondansetrónu.

Roztok je pred použitím (a po nariedení) nutné vizuálne skontrolovať. Môžu sa používať iba číre roztoky, ktoré neobsahujú žiadne čiastočky.

Zriedené roztoky sa majú skladovať na mieste chránenom pred svetlom.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

20/0435/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. júna 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: