Orfiril Injektionslösung - súhrnné informácie

▼Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Orfiril Injektionslosung

100 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml injekčného roztoku obsahuje 100 mg valproanu sodného (čo zodpovedá 86,77 mg kyseliny valproovej)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Orfiril Injektionslosung je indikovaný na liečbu

• - generalizovaných záchvatov vo forme absencií, myoklonických a tonicko-klonických záchvatov

• - fokálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov.

Upozornenie:

U malých detí sa valproan sodný (liečivo injekčného roztoku Orfiril Injektionslosung) používa ako liek prvej voľby len vo výnimočných prípadoch; má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po prísnom zvážení rizika a prínosu liečby a pokiaľ možno v monoterapii. Injekčný roztok Orfiril Injektionslosung má byť podaný až keď perorálne podávanie valproanu sodného nie je možné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá, ženy vo fertilnom veku a gravidné ženy Liečbu liekom Orfiril Injektionslosung môže začať a ďalej sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou epilepsie. Liečbu možno začať iba v prípade, ak nie sú účinné iné spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje (pozri časť 4.4 a 4.6) a pomer prínosu a rizika sa musí vždy pri pravidelných kontrolách počas liečby dôkladne prehodnotiť. Prednostne sa má Orfiril Injektionslosung predpisovať ako monoterapia a v najnižšej účinnej dávke, pokiaľ možno vo forme s predĺženým uvoľňovaním na zabránenie veľmi vysokých plazmatických koncentrácií. Denná dávka sa musí rozdeliť na najmenej dve jednotlivé dávky.

Dávkovanie:

Dávkovanie má byť určené podľa veku a hmotnosti a individuálne upravované lekárom na základe vyšetrenia koncentrácie v plazme. Počas prechodu z perorálnej terapie na parenterálnu, počas parenterálnej terapie, a počas prechodu z parenterálnej terapie späť na perorálnu, sa musia starostlivo sledovať plazmatické hladiny liečiva, a v prípade potreby sa musí okamžite upraviť dávka, najmä u pacientov dostávajúcich vyššie dávky valproanu sodného alebo u pacientov dostávajúcich lieky potenciálne ovplyvňujúce metabolizmus valproanu sodného.

U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou treba rátať so zvýšením voľného valproanu sodného v plazme a dávku úmerne tomu redukovať.

Terapeutická účinnosť sa zvyčajne dosahuje pri plazmatických hladinách medzi 50 a 100 mg/l (340700 ^mol/l). Priemerné denné dávky pri udržiavacej liečbe sú nasledovné:

Deti 30 mg valproanu sodného / kg telesnej hmotnosti

Dospievajúci 25 mg valproanu sodného / kg telesnej hmotnosti

Dospelí 20 mg valproanu sodného / kg telesnej hmotnosti

Vyššie udržiavacie dávky pre deti a mladistvých vyplývajú z vyšších hodnôt klírensu valproanu sodného u týchto pacientov.

Začiatok liečby a pokračovanie v udržiavacej liečbe u pacientov s valproanom sodným

Deti a dospelí

Novým pacientom sa odporúča spočiatku bolus dávka 5–10 mg/kg telesnej hmotnosti ako pomalá intravenózna (i.v.) injekcia valproanu sodného v priebehu 3–5 minút. Dávka sa má zvyšovať o 5 mg/kg každých 4 – 7 dní až do odporúčanej udržiavacej dávky pre každú vekovú skupinu, alebo až do dosiahnutia uspokojujúcej klinickej odozvy. Celková denná dávka má byť rozdelená do troch až štyroch jednotlivých podaní. Pacientom, ktorí boli liekom už predtým liečení, sa odporúča ekvivalent zvyčajnej perorálnej jednotlivej dávky (mg) ako pomalá intravenózna (i.v.) injekcia počas 3–5 minút alebo ako krátka infúzia; v prípade potreby podávanie pokračuje vo forme opakovaných injekcií každých 6 hodín, alebo ako pomalá intravenózna infúzia pri 0,6–1 mg/kg/h, až kým pacient nemôže užívať liek perorálne. U detí sa odporúča udržiavacia dávka 30 mg/kg/deň valproanu sodného, ale ak sa nepodarí primerane zvládnuť záchvaty, možno dávku zvýšiť na 40 mg/kg/deň. V takých prípadoch sa majú často sledovať plazmatické hladiny valproanu sodného. Treba upozorniť, že u detí mladších ako 2 mesiace môže byť polčas eliminácie valproanu sodného až do 60 h. Toto treba brať do úvahy pri zvyšovaní dávky na udržiavaciu liečbu. Maximálna odporúčaná dávka pre dospelých je 2400 mg/deň.

Spôsob podávania

Orfiril Injektionslosung je určený výlučne na intravenózne podávanie.

Orfiril Injektionslosung má byť podávaný pomaly, intravenózne, v injekcii alebo ako infúzia v 0,9 % fyziologickom roztoku alebo 5 %-nom roztoku glukózy.

Dĺžka liečby

Intravenózne podávanie lieku Orfiril Injektionslosung má byť zmenené tak rýchle ako je to len možné na perorálne podávanie. V klinických štúdiách neexistujú skúsenosti s liečbou liekom Orfiril Injektionslosung trvajúcou dlhšie ako niekoľko dní.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ďalej sa Orfiril Injektionslosung nesmie podávať pacientom s:

• ochorením pečene alebo s ochorením pečene v anamnéze, a/alebo prítomnou pečeňovou alebo pankreatickou insuficienciou,
• rodinnou anamnézou ochorenia pečene,
• výskytom funkčných porúch pečene so smrteľným ukončením v priebehu liečby valproanom sodným u súrodencov,
• porfýriou.Valproát je kontraindikovaný u pacientov so známymi mitochondriálnymi poruchamizaprí­činenými mutáciou jadrového génu kódujúceho mitochondriálny enzým polymerázu y (POLG), ako je napr. Alpersov-Huttenlocherov syndróm, a u detí mladších ako dva roky, u ktorých je podozrenie, že majú poruchu súvisiacu s POLG (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Mimoriadna opatrnosť je potrebná u:

• – dojčiat a detí, ktoré sú súbežne liečené viacerými antiepileptikami,

• – pacientov s predchádzajúcim poškodením kostnej drene,

• – detí a dospievajúcich s kombinovanými poškodeniami a ťažkými formami epilepsie,

• – pacientov s poruchami krvnej zrážavosti,

• – pacientov so zriedkavým vrodeným ochorením, charakterizovaným enzymatickým deficitom

v pečeni

• – pacientov s renálnou insuficienciou a hypoproteinémiou.

• V zriedkavých prípadoch boli pozorované ťažké poškodenia pečene so smrteľným priebehom. Najčastejšie išlo o dojčatá alebo malé deti do 3 rokov, ktoré trpeli ťažkou formou epilepsie, často spojenou s mozgovým poškodením, mentálnou retardáciou a/alebo s vrodenou metabolickou chorobou. U týchto detí možno odporúčať terapiu valproanom sodným len so zvláštnou opatrnosťou a v monoterapii. Skúsenosti dokazujú, že so zvyšovaním sa veku pacientov riziko poškodenia pečene významne klesá (najmä po 10 rokoch života). Vo väčšine prípadov k poškodeniu pečene dôjde v prvých 6 mesiacoch liečby, najviac medzi 2. a 12. týždňom a pri súbežnom užívaní iného antiepileptika.

Závažným alebo smrteľným poškodeniam pečene môžu predchádzať nešpecifické príznaky, ako zvýšenie počtu epileptických záchvatov, celková nevoľnosť, nechutenstvo, dávenie, bolesť v nadbruší, lokalizované alebo generalizované opuchy a letargia. Výskyt týchto príznakov má byť starostlivo sledovaný.

Liečba valproanom sodným musí byť okamžite prerušená pri podozrení na ťažké poškodenie funkcie pečene alebo poškodenie podžalúdkovej žľazy. Strojnásobenie hodnôt aspartátamino­transferázy (AST) a alanínaminotran­sferázy (ALT) v sére, abnormálne predĺženie protrombínového času, stúpanie hodnôt alkalickej fosfatázy a bilirubínu a zmeny v hodnotách bielkovín môžu byť považované za kritérium prerušenia.

Pediatrická populácia

U malých detí sa valproan sodný používa ako liek prvej voľby len vo výnimočných prípadoch: má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po prísnom zvážení rizika a jeho potreby a pokiaľ možno v monoterapii.

Nasledovný časový plán pre klinické a laboratórne vyšetrenia (pozri nižšie) platí pre deti:

Pred začatím terapie, potom jedenkrát mesačne počas 6 mesiacov, a po tomto dvakrát v 3-mesačných intervaloch. Okrem toho sa odporúča, aby rodičia/opatrovníci mali telefonický kontakt s ošetrujúcim lekárom pravidelne medzi laboratórnymi kontrolami, aby sa zabezpečilo skoré zistenie toxických alebo iných klinických príznakov.

Laboratórne testy, ktoré je potrebné vykonať pred začatím liečby:

Celkový krvný obraz vrátane trombocytov, hodnoty zrážavosti (tromboplastinový čas = APTT, fibrinogén), sérová amyláza, AST, ALT, alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, bielkoviny, glykémia.

Laboratórne testy počas liečby:

• V prípade, že sa nevyskytli žiadne klinické anomálie, postačuje stanovenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov) a pečeňových aminotransferáz. Každé druhé vyšetrenie však má zahŕňať test stanovujúci parametre zrážavosti (pozri vyššie).

Po 12 mesiacoch liečby bez anomálií sú 2 až 3 vyšetrenia (klinické a laboratórne, v tomto poradí) za rok vo všeobecnosti postačujúce.

U dospievajúcich a dospelých je riziko vážnych alebo dokonca smrteľných komplikácii veľmi malé. Preto, po vykonaní dôkladného klinického vyšetrenia a laboratórnych testov pred začatím liečby (ako u detí, pozri vyššie), sa odporúča, aby sa vyšetrenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov), testy funkcií pečene a podžalúdkovej žľazy vykonávali v pravidelných intervaloch, najmä počas prvých šiestich mesiacov.

Ošetrujúci lekár sa nemá spoliehať výlučne na biochemické a laboratórne parametre, lebo tie nemusia byť v každom prípade patologické. Anamnéza a vyšetrenie majú pre rozhodnutie zásadný význam. Okrem toho musí vziať do úvahy aj to, že hodnoty pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku liečby, môžu byť u niektorých jednotlivcov prechodne zvýšené nezávisle od poruchy pečeňových funkcií.

Valproan sodný nemá potenciál závislosti.

Liečba liekom Orfiril Injektionslosung môže viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny amoniaku (hyperamoniémia). Preto pri výskyte symptómov, ako apatia, spavosť, dávenie, arteriálna hypotenzia ako aj zvýšenie počtu epileptických záchvatov, sa musia sledovať plazmatické hladiny amoniaku a valproanu sodného a podľa potreby sa redukuje dávka lieku Orfiril Injektionslosung.

Pri podozrení na enzymatickú poruchu metabolizmu urey pred nasadením terapie valproanom sodným, je nutné stanoviť hladinu amoniaku už pred jej začatím.

Užívanie valproanu sodného vedie len zriedka k reakcii imunitného systému. Napriek tomu u pacientov s podozrením na lupus erythematodes sa liečba liekom odporúča až po starostlivom zvážení všetkých rizikových faktorov.

Občas, najmä pri vysokých dávkach, sa môže vyskytnúť predĺžené krvácanie a/alebo trombocytopénia. Preto pacienti s neočakávaným krvácaním slizníc alebo zvýšenou tendenciou tvorby hematómov sa majú podrobiť nasledovným vyšetreniam.

Osobitná pozornosť je potrebná, ak je tromboplastínový čas podstatne predĺžený pri súčasných iných zmenách laboratórnych parametrov, ako pokles fibrinogénu a faktorov zrážavosti krvi (najmä faktor VIII) alebo stúpanie bilirubínu alebo pečeňových enzýmov. Pred operačnými alebo dentálnymi zákrokmi sa odporúča stanovenie trombocytov, tromboplastínového času, dĺžky krvácania a fibrinogénu.

Pacienti s poškodením kostnej drene musia byť starostlivo sledovaní.

U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou sa musí zobrať do úvahy vzostup plazmatických koncentrácií valproanu sodného a primerane tomu treba znížiť dávku.

Súčasné užívanie karbapenémov a kyseliny valproovej alebo valproanu sodného sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika valproanu sodného.

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Orfiril Injektionslosung sa nemá podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa smie iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje, pretože má vysoký teratogénny potenciál a predstavuje riziko vývinových porúch u detí vystavených valproanu in utero. Pomer prínosu a rizika je nutné dôkladne zvažovať vždy pri pravidelných kontrolách počas liečby, v puberte a obzvlášť, ak žena vo fertilnom veku liečená liekom Orfiril Injektionslosung plánuje graviditu alebo zistí, že je gravidná.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu a musia byť informované o rizikách spojených s užívaním lieku Orfiril Injektionslosung počas gravidity (pozri časť 4.6).

Lekár musí zaistiť, aby boli pacientke poskytnuté úplné informácie o rizikách vrátane príslušných materiálov, ako napr. informačné brožúry pre pacienta, aby dobre porozumela rizikám liečby.

Lekár sa musí obzvlášť uistiť, že pacientka rozumie:

• Povahe a rozsahu rizík expozície počas gravidity, obzvlášť teratogénnych rizík a rizík vývinových porúch.
• Nutnosti používania účinnej antikoncepcie.
• Nutnosti pravidelného prehodnocovania liečby.
• Nutnosti okamžite oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslí, že je gravidná alebo ak existuje možnosť gravidity.

U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné (pozri časť 4.6).

Liečba valproanom môže pokračovať iba po prehodnotení pomeru prínosov a rizík liečby lekárom so skúsenosťami s liečbou epilepsie alebo bipolárnej poruchy.

Vysadenie valproanu sodného alebo prechod na inú antiepileptickú medikáciu musí byť vykonané opatrne a postupne. Náhle zmeny môžu spôsobiť náhle zvýšenie počtu epileptických záchvatov.

Poznámka:

V niektorých štúdiách in vitro sa ukázalo, že valproan sodný stimuluje replikáciu HIV vírusu. Klinický význam tohto javu nie je známy.

Pacienti so známym mitochondriálnym ochorením alebo s podozrením na mitochondriálne ochorenie

Valproan môže vyvolať alebo zhoršiť klinické prejavy základných mitochondriálnych ochorení zapríčinených mutáciami mitochondriálnej DNA, ako aj jadrového génu kódujúceho POLG. Konkrétne bolo hlásené akútne zlyhávanie pečene indukované valproanom a úmrtia súvisiace s pečeňou vo vyššej miere u pacientov s dedičnými neurometabolickými syndrómami zapríčinenými mutáciami génu pre mitochondriálny enzým polymerázu y (POLG), ako je napr. Alpersov-Huttenlocherov syndróm.

U pacientov s rodinnou anamnézou alebo symptómami naznačujúcimi poruchu súvisiacu s POLG vrátane nevysvetlenej encefalopatie, ale bez obmedzenia na ňu, refraktérnej epilepsie (fokálnej, myoklonickej), status epilepticus pri prezentácii, oneskoreného vývinu, psychomotorickej regresie, axónovej senzorimotorickej neuropatie, myopatie, cerebelárnej ataxie, oftalmoplégie alebo komplikovanej migrény s okcipitálnou aurou prichádza do úvahy podozrenie na poruchy súvisiace s POLG. V súlade so súčasnou klinickou praxou sa musí vykonať testovanie mutácie POLG na diagnostické vyhodnotenie takýchto porúch (pozri časť 4.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri kombinácii valproanu sodného s inými antiepileptikami je možné obojstranné ovplyvnenie plazmatických hladín: antiepileptiká, ktoré indukujú vznik enzýmov, ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu viesť k zvýšenému vylučovaniu valproanu sodného a tým znižovať jeho účinnosť. Súbežné užívanie s indukujúcimi liekmi môže zvýšiť riziko hepatotoxicity a hyperamoniémie.

Felbamát zvyšuje v závislosti na dávke plazmatickú koncentráciu valproanu sodného lineárne o 18 %.

Mefloquin zvyšuje odbúravanie valproanu sodného a tým obmedzuje jeho protizáchvatovú účinnosť. Ich súbežné podávanie môže preto viesť k vyvolaniu epileptických záchvatov.

Sérová koncentrácia valproanu sodného sa môže zvýšiť súbežným podávaním cimetidínu, fluoxetínu a erytromycínu.

Súbežné podávanie valproanu sodného a karbapenémov spôsobilo zníženie hladiny valproanu sodného v krvi ( 60 – 100 % zníženie v priebehu dvoch dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súbežné podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných na valproane sodnom nepovažuje za zvládnuteľné, preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4.).

• V kombinovanej liečbe s lítiom je potrebné pravidelné sledovanie koncentrácií oboch liečiv v plazme.

• V kombinácii s barbiturátmi, benzodiazepínmi (napr. diazepam, lorazepam, klonazepam), neuroleptikami alebo antidepresívami môže valproan sodný zvyšovať ich centrálny tlmivý efekt.

Pri súbežnom podávaní valproanu sodného s antikoagulanciami alebo kyselinou acetylsalicylovou sa môže zvýšiť náchylnosť ku krvácaniu. Takisto kyselina acetylsalicylová znižuje väzbu valproanu sodného na plazmatické bielkoviny. Preto sa pri súbežnom podávaní týchto liekov odporúčajú pravidelné kontroly krvných koagulačných parametrov. Súbežné podávanie valproanu sodného a kyseliny acetylsalicylovej pri horúčkach a bolestiach treba vylúčiť obzvlášť u dojčiat a malých detí.

Valproan sodný inhibuje metabolizmus lamotrigínu, preto sa pri súbežnom užívaní musí znížiť dávkovanie lamotrigínu.

Zdá sa, že pri kombinovanej liečbe liekmi obsahujúcimi valproan sodný a lamotrigín sa zvyšuje riziko kožných reakcií.

Valproan sodný zvyšuje koncentráciu etosuximidu v plazme, s rizikom nežiaducich účinkov. Pri kombinovanej liečbe týmito dvoma liekmi sa odporúča kontrola plazmatických hladín etosuximidu.

Valproan sodný môže zvýšiť plazmatickú hladinu zidovudínu, so zvýšeným rizikom toxických reakcií.

Valproan sodný môže zvýšiť plazmatickú hladinu felbamátu o približne 50 %.

Valproan sodný je čiastočne metabolizovaný na ketónové látky, a preto u diabetikov môže viesť k podozreniu na ketoacidózu s falošne pozitívnym testom na určenie vylučovania ketolátok.

U žien, užívajúcich hormonálnu antikoncepciu, nebola zistená žiadna tendencia zníženia plazmatických koncentrácií perorálnych antikoncepčných liekov, keďže valproan sodný neindukuje aktivitu žiadnych enzýmov.

Je možné, že potenciálne hepatotoxické látky, vrátane alkoholu, môžu zvyšovať hepatotoxické účinky valproanu sodného.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Orfiril Injektionslosung sa nemá podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa smie iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

Gravidita a riziko spojené s užívaním valproanu

Užívanie valproanu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi je spojené s poruchami u detí po narodení. Dostupné údaje naznačujú, že pri antiepileptickej polyterapii s valproanom je vyššie riziko výskytu kongenitálnych malformácií ako pri užívaní valproanu samotného.

Kongenitálne malformácie

Údaje získané z metaanalýzy (vrátane registrov a kohortových štúdií) ukázali, že 10,73 % detí matiek s epilepsiou, ktoré užívali v priebehu gravidity valproan samotný, majú vrodené poruchy (95 % CI: 8,16 – 13,29). Jedná sa o vyššie riziko závažných malformácií ako u bežnej populácie, u ktorej sa toto riziko pohybuje okolo 2–3 %. Riziko je závislé od dávky, avšak nie je možné stanoviť prahovú dávku, pod ktorou by žiadne riziko neexistovalo.

Dostupné údaje ukazujú zvýšený výskyt menej závažných aj ťažkých malformácií. Medzi najčastejšie typy malformácií patria poruchy neurálnej trubice, dysmorfizmus tváre, rázštep pery a podnebia, kraniostenóza, poruchy srdca, obličiek a urogenitálneho traktu, poruchy končatín (vrátane bilaterálnej aplázie rádia) a viacpočetné anomálie zahŕňajúce rôzne telesné systémy.

Vývinové poruchy

Údaje naznačujú, že expozícia valproanu in utero môže mať nežiaduce účinky na duševný a fyzický vývin exponovaných detí. Zdá sa, že riziko je závislé od dávky, avšak na základe dostupných údajov nemožno stanoviť prahovú dávku, pod ktorou riziko nehrozí. Presné gestačné obdobie tohto rizika je nejasné a možnosť rizika v priebehu celej gravidity nemožno vylúčiť.

Štúdie u detí predškolského veku vystavených valproanu in utero ukazujú, že až 30–40 % vykazuje oneskorenie v ranom vývine, ako napr. rozprávanie a neskôr chôdza, znížené intelektuálne schopnosti, slabé jazykové zručnosti (rozprávanie a porozumenie) a problémy s pamäťou.

Inteligenčný kvocient (IQ) meraný u detí v školskom veku (6 rokov), ktoré boli vystavené valproanu in utero, bol v priemere o 7–10 bodov nižší ako u detí, ktoré boli vystavené iným antiepileptikám. Hoci pôsobenie ďalších faktorov nemožno vylúčiť, existujú dôkazy, že riziko mentálnej poruchy u detí vystavených valproanu môže byť nezávislé od materského IQ.

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o dlhodobých výsledkoch.

Dostupné údaje naznačujú, že deti vystavené valproanu in utero majú zvýšené riziko porúch autistického spektra (približne trojnásobne) a detského autizmu (približne päťnásobne) v porovnaní s bežnou populáciou zahrnutou v štúdii.

Obmedzené údaje naznačujú, že u detí vystavených valproanu in utero sa môžu s väčšou pravdepodobnosťou vyvinúť príznaky poruchy pozornosti/hy­peraktivity (ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá a ženy vo fertilnom veku (pozri vyššie a časť 4.4)

Ak žena plánuje graviditu

• Tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxiou matky počas gravidity môžu
• U žien, ktoré plánujú graviditu alebo sú gravidné, sa musí liečba valproátom prehodnotiť.
• U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.
• Použiť najnižšiu účinnú dávku a rozdeliť dennú dávku valproanu na niekoľko menších dávok užitých v priebehu celého dňa. Použitie formy s predĺženým uvoľňovaním môže byť vhodnejšie ako iné liekové formy, aby sa zabránilo vysokým hodnotám plazmatickej koncentrácie.
• Dopĺňanie folátov pred graviditou môže znížiť riziko porúch neurálnej trubice, ktoré sa môžu vyskytnúť u všetkých gravidít. Avšak dostupné údaje nepotvrdzujú, že foláty bránia výskytu vrodených porúch alebo malformácií spôsobených podávaním valproanu v priebehu gravidity.
• Zaviesť špecializované prenatálne sledovanie za účelom zistenia možného výskytu porúch neurálnej trubice alebo iných malformácií.

Riziko u novorodencov

• U novorodencov, ktorých matky užívali valproan počas gravidity, boli hlásené s frekvenciou výskytu veľmi zriedkavo prípady hemoragického syndrómu. Tento hemoragický syndróm súvisí s trombocytopéniou, hypofibrinogenémiou a/alebo znížením ďalších koagulačných faktorov. Taktiež bola hlásená afibrinogenémia, ktorá môže byť fatálna. Avšak tento syndróm je potrebné odlíšiť od poklesu faktorov vitamínu K vyvolaných fenobarbitalom a enzymatickými induktormi. Preto sa musí u novorodencov vyšetriť počet krvných doštičiek, hladina fibronogénu v plazme, koagulačné faktory a urobiť koagulačné testy.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas tretieho trimestra gravidity, boli hlásené prípady hypoglykémie.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené prípady hypotyreózy.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproan počas tretieho trimestra gravidity, sa môže vyskytnúť syndróm z vysadenia (ako je najmä nepokoj, podráždenosť, nadmerná vzrušivosť, nervozita, hyperkinéza, tonické poruchy, tras, kŕče a poruchy kŕmenia).

Dojčenie

Valproan sa vylučuje do materského mlieka s koncentráciou v rozmedzí od 1 % do 10 % hladiny v sére matky. U kojených novorodencov/doj­čiat liečených žien boli hlásené hematologické poruchy (pozri časť 4.8).

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu liekom Orfiril Injektionslosung sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa oproti prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

U žien užívajúcich valproan boli hlásené amenorea, polycystické vaječníky a zvýšené hladiny testosterónu (pozri časť 4.8). Podávanie valproanu môže taktiež narušiť fertilitu mužov (pozri časť 4.8). Kazuistiky ukazujú, že poruchy fertility sú po ukončení liečby reverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na začiatku terapie valproanom sodným, pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými liekmi, ktoré majú vplyv na centrálny nervový systém, ako aj s alkoholom, sa môžu natoľko zmeniť reakčné schopnosti – nezávisle od základného ochorenia – že schopnosť riadiť vozidlo alebo obsluhovať stroje je znížená. Pre alkohol to platí ešte vo zvýšenej miere.

4.8 Nežiaduce účinky

Medzi nežiaduce účinky, ktoré môžu byť spôsobené užívaním lieku Orfiril Injektionslosung, patria všetky tie, ktoré sú spojené s perorálnymi formami valproanu sodného.

Pri parenterálnom podaní môže dôjsť tiež k pocitu pálenia na mieste injekcie.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pre valproan sodný sú gastrointestinálne poruchy, ktoré sa vyskytujú približne u 20 % pacientov. Častým nežiaducim účinkom (>1 % – <10 %) je nárast hmotnosti. Prípady ťažkého (dokonca aj smrteľného) poškodenia pečene boli pozorované najmä u detí liečených vysokými dávkami alebo v kombinácii s inými antiepileptikami.

Nežiaduce účinky boli klasifikované v poradí podľa frekvencie spomenutou konvenciou: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1000 až <1/100); zriedkavé

(>1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Trombocytopénia, leukopénia.

Menej časté: Krvácanie

Veľmi zriedkavé: Potlačenie funkcie kostnej drene, zníženie koncentrácie fibrinogénu a/alebo koagulačného faktoru VIII, spomalenie sekundárnej fázy agregácie krvných doštičiek, predĺženie času krvácania, lymfocytopénia, neutropénia, pancytopénia, anémia.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: Lupus erythematodes a vaskulitída

Hlásené boli alergické reakcie (pozri tiež Poruchy kože a podkožného tkaniva).

Poruchy endokrinného systému

Zriedkavé: Hyperandrogenizmus.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: Hyperamoniémia, vzostup alebo pokles telesnej hmotnosti, zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla.

Zriedkavé: Hyperinzulinémia, nízke hladiny inzulínu podobného rastového faktoru viažuceho proteín I, opuchy, hypotermia.

Veľmi zriedkavé: Hlásené boli abnormálne nálezy v testoch funkcie štítnej žľazy. Ich klinická relevancia nie je jasná.

Psychické poruchy

Zriedkavé: Dráždivosť, halucinácie, konfúzia.

Poruchy nervového systému

Časté: Ospalosť, tremor, parestézia.

Menej časté: Prechodná kóma, v niektorých prípadoch spojená so zvýšenou frekvenciou epileptických záchvatov.

Zriedkavé: Bolesti hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxia, stupor, zvýšené slinenie.

Veľmi zriedkavé: Encefalopatia, demencia spojená s cerebrálnou atrofiou, parkinsonovský syndróm (reverzibilný), zhoršenie sluchu, tinnitus.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: Bolesť, nauzea, vracanie.

Zriedkavé: Hnačky, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: Zmeny pečeňových testov.

Zriedkavé: Závažné poškodenie pečene².

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Prechodná strata vlasov, blednutie vlasov a kučeravenie vlasov.

Zriedkavé: Exantém, multiformný erytém.

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm.

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi zriedkavé: Fanconiho syndróm, enuréza u detí.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: Amenorea.

Vrodené, familiárne a genetické poruchy

Vrodené malformácie a vývinové poruchy (pozri časť 4.4 a časť 4.6).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavé: Zápal na mieste injekcie.

Po nesprávnej intraarteriálnej alebo perivenóznej injekcii sa môžu vyskytnúť tkanivové reakcie.

Pri intravenóznom podaní sa môžu vyskytnúť závraty.

V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom u niektorých žien boli pozorované prípady polycystických ovárií. Príčinná súvislosť medzi valproanom sodným a polycystickými ováriami nie je dokázaná.

*¹Zriedka, krátko po užití lieku obsahujúceho valproan sodný boli pozorované prípady encefalopatie, ktorej patogenéza je nejasná a po vysadení lieku je reverzibilná. V niekoľkých takých prípadoch pritom bola opisovaná zvýšená hladina amoniaku a v prípadoch kombinovanej liečby s fenobarbitalom aj zvýšená hladina fenobarbitalu. V ojedinelých prípadoch, predovšetkým pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými antiepileptikami sa môže vyskytnúť chronická encefalopatia s neurologickou symptomatológiou a poruchami vyšších kortikálnych funkcií, ktorých vznik taktiež doteraz nebol uspokojivo objasnený.

4.9 Predávkovanie

Pri hodnotení každej intoxikácie je potrebné zvážiť aj možnosť viacnásobnej intoxikácie, napr. požitie viacerých liekov so samovražedným úmyslom.

Valproan sodný v rozmedzí terapeutickej hladiny (50–100 ^g/ml) má pomerne nízku toxicitu.

Veľmi zriedka sa stretávame pri akútnych intoxikáciách valproanom sodným u detí a dospelých s vyššou plazmatickou hladinou ako 100 ^g/ml. V literatúre bolo popísaných niekoľko prípadov akútneho a chronického predávkovania so smrteľným koncom.

Klinický obraz otravy charakterizujú stavy zmätenosti, útlm až komatózny stav, svalová slabosť, hypo až areflexia. V jednotlivých prípadoch bola pozorovaná hypotenzia, mióza, poruchy dýchania a srdcovej činnosti, mozgový edém, metabolická acidóza, hypokalciémia a hypernatriémia.

Vysoká plazmatická hladina môže u detí a dospelých vyvolať abnormálne neurologické prejavy a zmeny správania.

Špecifické antidotum nie je známe. Liečba musí pozostávať zo snahy odstrániť liečivo z organizmu a zo zabezpečenia vitálnych funkcií. Ak je to možné, v priebehu 30 min. po užití vyvoláme vracanie alebo vykonáme výplach žalúdka a podáme dávku aktívneho uhlia. Súčasne je nutné neustále sledovanie pacienta.

Podľa potreby môže byť účinná hemodialýza a forsírovaná diuréza. Peritoneálna dialýza je málo účinná.

S účinnosťou hematogénnej perfúzie cez aktívne uhlie, ako aj s kompletnou substitúciou plazmy a transfúziou nie sú dostatočné skúsenosti. Z týchto dôvodov, obzvlášť u detí sa odporúča intenzívna internistická terapia, bez špecifických detoxikačných postupov ale s monitorovaním plazmatickej koncentrácie.

V jednom prípade bolo opísané ako úspešné, intravenózne podanie naloxónu na zlepšenie vedomia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: antiepileptiká, deriváty vyšších alifatických kyselín

ATC kód: N03AG01

Valproan sodný je antiepileptikum, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu podobnosť s aktívnymi látkami iných antikonvulzív. V experimentálnych a klinických štúdiách preukázal valproan sodný antikonvulzívnu účinnosť. Akceptovaným vysvetlením pre antikonvulzívnu účinnosť je zvýšenie GABA-mediátorovej inhibície cestou presynaptického efektu na GABA metabolizmus a/alebo a priamy postsynaptický efekt na iónové kanály neuronálnych membrán.

Viacliekové transportné proteíny odstraňujú lieky z mozgu a môžu znížiť koncentráciu antiepileptických liekov na mieste pôsobenia. Expresia príliš veľkého počtu týchto viacliekových transportérov môže mať za následok rezistenciu voči lieku, a preto vyvinutie epileptického stavu alebo epilepsie rezistentnej na liečbu. Predklinické a in vitro štúdie preukázali, že valproan sodný sa neodstraňuje z mozgu cestou viacliekových transportérov. Preto vytvorenie rezistencie voči liečbe viacliekovými transportérmi je pri valproane sodnom nepravdepodobné.

Kyselina valproová je vo vode veľmi ťažko rozpustná (1:800), valproan sodný je vo vode veľmi ľahko rozpustný (1:0,4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pri intravenóznom podaní sa maximálne plazmatické hladiny dosahujú takmer okamžite.

Medzi dávkou a plazmatickou koncentráciou existuje lineárna súvislosť. Stredná terapeutická šírka plazmatickej koncentrácie je udávaná v rozmedzí 50 – 100 pg /ml. Presiahnutie hornej hranice 100 pg/ml zvyšuje nežiaduce účinky až k intoxikácii. Rovnovážny stav plazmatickej hladiny sa dosahuje v priebehu 3–4 dní.

• V cerebrospinálnom likvore predstavuje koncentrácia valproanu sodného 10 % aktuálnej plazmatickej koncentrácie.

Distribúcia

Distribučný objem je závislý od veku pacienta, spravidla od 0,13 – 0,23 l/kg, u mladistvých 0,13 –0,19 l/kg.

Valproan sodný je v 90 – 95 % viazaný na bielkoviny plazmy, predovšetkým na albumín. Pri vyššom dávkovaní väzba na bielkoviny klesá. Tiež u starších pacientov ako aj u pacientov s poruchou renálnych a hepatálnych funkcií je väzba na bielkoviny plazmy nižšia. V jednej štúdii bola pozorovaná zvýšená hladina voľnej účinnej látky (8,5 až nad 20 %) u pacientov so signifikantne zníženou funkciou obličiek.

Biotransformácia

Biotransformácia prebieha cez glukuronizáciu ako aj beta-, omega- a omega-1-oxidáciu. Asi 20 % aplikovanej dávky sa vylučuje ako ester-glukuronid močom. Existuje viac ako 20 metabolitov, ktoré sa omega-oxidáciou stávajú hepatotoxickými. Menej ako 5 % aplikovanej dávky valproanu sodného odchádza v nezmenenej forme močom. Hlavným metabolitom je 3-keto-valproová kyselina, ktorá sa v 3–60 % nachádza v moči. Tento metabolit má u myší antikonvulzívny účinok, u ľudí ešte účinok nebol objasnený.

Eliminácia

Plazmatický klírens bol v jednej štúdii u pacientov s epilepsiou 12,7 ml/min; u zdravých sa pohybuje od 5 – 10 ml/min; pri užívaní antiepileptika s pozitívnou enzymatickou indukciou stúpa. Plazmatický polčas je pri monoterapii priemerne medzi 12 – 16 hodinami a ostáva aj pri dlhodobej terapii konštantný.

• V kombinácii s inými liekmi (primidón, fenytoín, fenobarbital alebo karbamazepín) klesá polčas na hodnoty medzi 4 a 9 hodinami, v závislosti od enzymatickej indukcie. Novorodenci a deti do 18 mesiacov majú hodnoty plazmatických polčasov medzi 10 a 67 hodinami. Najdlhšie polčasy boli pozorované bezprostredne po narodení; vo veku nad 2 mesiace sa hodnoty už približujú k dospelým.

• V tehotenstve stúpajú v treťom trimestri hodnoty hepatálneho a renálneho klírensu so zvýšením distribučného objemu, s možným znížením plazmatickej koncentrácie pri tej istej dávke.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity u rôznych druhov zvierat nepreukázali zvláštnu citlivosť. V závislosti od druhu zvierat je hodnota LD50 medzi 0,5 – 1,5 g/kg telesnej hmotnosti.

• V štúdiách chronickej toxicity pri dávkovaní od 250 mg/kg potkanom a od 90 mg/kg psom sa zistila atrofia testes, degenerácia ductus deferens, insuficiencia spermatogenézy ako aj zmeny na prostate a pľúcach.

Karcinogénny a mutagénny potenciál

Valproan sodný pôsobí teratogénne u myší, potkanov a králikov. Štúdie mutagénneho potenciálu nepreukázali mutagénny účinok. V štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach bol pri vysokých dávkach pozorovaný zvýšený výskyt subkutánneho fibrosarkómu u potkaních samcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Edetan disodný, voda na injekcie.

6.2 Inkompatibility

Orfiril Injektionslosung sa nesmie podávať intravenózne s inými liekmi a nesmie sa miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita počas použitia bola preukázaná počas 3 dní pri teplote 20 – 22 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas použitia a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a čas uchovávania nemá byť dlhší ako 24 hodín pri teplote od 2 do 8 °C, pokiaľ sa nariedenie nevykonalo v kontrolovaných a validovaných antiseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 bezfarebných, priesvitných sklenených ampuliek, obsahujúcich 3 ml alebo 10 ml injekčného roztoku. Papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Orfiril Injektionslosung je pripravený na použitie. Môže sa pomaly injikovať do žily (i.v.) alebo podať v infúzii po zriedení v 0,9 % chloride sodnom alebo v 5 % roztoku glukózy intravenózne.

Zriedenia sa musia vykonať s použitím aseptických techník.

Orfiril Injektionslosung je len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pred použitím sa musí zriedený roztok vizuálne skontrolovať. Použitý môže byť len číry roztok bez čiastočiek.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

D-22335 Hamburg

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0153/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:: 04. mája 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. januára 2007