Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml - súhrnné informácie

Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

• 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 5 mg oxaliplatiny.

• 10 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 50 mg oxaliplatiny.

20 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 100 mg oxaliplatiny.

• 40 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 200 mg oxaliplatiny.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry, bezfarebný roztok, bez viditeľných častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Oxaliplatina v kombinácii s 5-fluóruracilom (5FU) a kyselinou folínovou (FA) je indikovaná:

• – na adjuvantnú liečbu karcinómu hrubého čreva III. štádia (Dukeho štádium C) po kompletnej resekcii primárneho tumoru

• – na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Prípravu injekčných roztokov cytotoxických látok musí vykonávať vyškolený špecializovaný personál so znalosťou používaného lieku v podmienkach, ktoré zaručujú integritu (neporušenosť) lieku, ochranu životného prostredia a najmä ochranu pracovníkov, ktorí manipulujú s liekom, v súlade s predpismi nemocnice. Vyžaduje si to priestor vymedzený na tento účel. V tomto priestore je zakázané fajčiť, jesť a piť (pozri časť 6.6).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka oxaliplatiny na adjuvantnú liečbu je 85 mg/m2 intravenózne, opakovaná každé dva týždne počas 12 cyklov (6 mesiacov).

Odporúčaná dávka oxaliplatiny na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu je 85 mg/m2 intravenózne, opakovaná každé 2 týždne.

Dávkovanie sa má upravovať podľa znášanlivosti (pozri časť 4.4).

Oxaliplatina sa podáva formou 2– až 6-hodinovej intravenóznej infúzie v 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy, aby jej koncentrácia bola v rozmedzí 0,20 mg/ml a 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je najvyššia koncentrácia v klinickej praxi pre dávku oxaliplatiny 85 mg/m2.

Oxaliplatina sa používa predovšetkým v kombinácii s liečbami založenými na kontinuálnej infúzii 5-fluóruracilu (5FU). Pri dvojtýždňovej liečebnej schéme sa používali režimy 5-fluóruracilu (5FU), ktoré kombinujú bolusovú a kontinuálnu infúziu.

Špeciálne skupiny pacientov

• - Porucha funkcie obličiek:

Oxaliplatina nebola študovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3).

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa liečba môže začať pri normálne odporúčanej dávke po náležitom posúdení prínosu/rizika pre pacienta. V tomto prípade sa má dôkladne sledovať funkcia obličiek a dávku upraviť podľa toxicity (pozri časť 4.4).

U pacientov s miernou renálnou dysfunkciou nie je potrebné upravovať dávku.

• - Porucha funkcie pečene:

V štúdii fázy I, do ktorej boli zaradení pacienti s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene, sa zdalo, že frekvencia a závažnosť porúch pečene a žlčových ciest súvisí s progresívnym ochorením a s abnormálnymi výsledkami pečeňových testov na začiatku liečby. Počas klinického vývoja sa u pacientov s abnormálnou funkciou pečene nevykonala žiadna špecifická úprava dávky.

• - Pediatrická populácia:

Neexistuje žiadna relevantná indikácia pre používanie oxaliplatiny u detí. Účinnosť oxaliplatiny pri samostatnom podávaní u pediatrickej populácie s tuhými nádormi sa nestanovila (pozri časť 5.1).

• - Starší pacienti:

Keď sa u pacientov vo veku nad 65 rokov používala oxaliplatina samostatne alebo v kombinácii s 5-fluóruracilom, nebolo pozorované žiadne zvýšenie závažnej toxicity. U starších pacientov preto nie je potrebná žiadna špecifická úprava dávky.

Spôsob podávania

Oxaliplatina sa podáva intravenóznou infúziou.

Pri podávaní oxaliplatiny sa nevyžaduje hyperhydratácia.

Oxaliplatina zriedená v 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy tak, aby jej koncentrácia nebola nižšia ako 0,2 mg/ml, sa musí podávať infúziou cez centrálny žilový katéter alebo do periférnej žily po dobu 2 až 6 hodín. Infúzia oxaliplatiny sa musí podať vždy pred podaním 5-fluóruracilu.

V prípade extravazácie sa musí podávanie okamžite prerušiť.

Pokyny na použitie:

Oxaliplatina sa musí pred použitím zriediť. Na zriedenie infúzneho koncentrátu sa môže používať len 5 % roztok glukózy (pozri časť 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Oxaliplatina je kontraindikovaná u pacientov/pa­cientok

• – so známou anamnézou precitlivenosti na oxaliplatinu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – ktoré dojčia.

• – ktorí majú pred začiatkom prvého liečebného cyklu myelosupresiu, o čom svedčí východiskový počet neutrofilov < 2 × 109/l a/alebo počet krvných doštičiek < 100 × 109/l.

• – ktorí majú pred prvým liečebným cyklom periférnu senzorickú neuropatiu s poruchou funkcie.

• – ktorí majú závažnú poruchu funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) (pozri časť 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oxaliplatina sa má používať len na špecializovaných onkologických oddeleniach a má sa podávať pod dohľadom skúseného onkológa.

Porucha funkcie obličiek

Vzhľadom na obmedzené informácie o bezpečnosti u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, podávanie lieku sa má zvážiť po náležitom posúdení prínosu/rizika pre pacienta. V tejto situácii sa má dôkladne sledovať funkcia obličiek a dávku upraviť podľa toxicity.

Alergické reakcie v anamnéze

Pacientom, ktorí majú v anamnéze alergickú reakciu na zlúčeniny platiny, sa majú sledovať alergické symptómy. V prípade anafylaktickej reakcie na oxaliplatinu sa má infúzia okamžite prerušiť a zahájiť príslušnú symptomatickú liečbu. Opakované podanie oxaliplatiny je kontraindikované.

Extravazácia

V prípade extravazácie sa musí infúzia okamžite zastaviť a začať zvyčajná lokálna symptomatická liečba.

Neurologická toxicita

Neurologická toxicita oxaliplatiny sa má dôkladne sledovať, hlavne ak sa podáva súbežne s inými liekmi so špecifickou neurologickou toxicitou. Neurologické vyšetrenie sa má previesť pred každým podaním a potom v pravidelných intervaloch.

Laryngofaryngeálna dyzestézia

Pacientom, u ktorých sa počas 2-hodinovej infúzie alebo niekoľko hodín po nej vyvinie akútna laryngofaryngeálna dyzestézia (pozri časť 4.8), sa má ďalšia dávka oxaliplatiny podávať viac ako 6 hodín.

Neurologické symptómy

Ak sa vyskytnú neurologické príznaky (parestézia, dyzestézia), nasledujúca odporúčaná úprava dávky oxaliplatiny má vychádzať z trvania a závažnosti týchto príznakov:

• – ak príznaky trvajú dlhšie ako sedem dní a spôsobujú ťažkosti, nasledujúca dávka oxaliplatiny sa má znížiť z 85 mg/m2 na 65 mg/m2 (pri liečbe metastatického ochorenia) alebo na 75 mg/m2 (pri adjuvantnej liečbe).

• – ak parestézia bez poškodenia funkcie pretrváva až do ďalšieho cyklu, nasledujúca dávka oxaliplatiny sa má znížiť z 85 mg/ m2 na 65 mg/m2 (pri liečbe metastatického ochorenia) alebo na 75 mg/m2 (pri adjuvantnej liečbe).

• – ak parestézia s poškodením funkcie pretrváva až do ďalšieho cyklu, liečba oxaliplatinou sa má prerušiť.

• – ak sa tieto príznaky zmiernia po prerušení liečby oxaliplatinou, je možné uvažovať o obnovení liečby.

Periférna senzorická neuropatia

Pacientov treba informovať o tom, že príznaky periférnej senzorickej neuropatie môžu po ukončení liečby pretrvávať. Lokalizované stredne závažné parestézie alebo parestézie, ktoré môžu zasahovať do funkčných aktivít, môžu pretrvávať až 3 roky po skončení adjuvantnej liečby.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalo­patie (RPLS)

Prípady Syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndróme – RPLS tiež známa ako PRES – Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) sa objavili u pacientov liečených oxaliplatinou v kombinácii s chemoterapiou. RPLS je zriedkavý, reverzibilný, rapídne sa rozvíjajúci neurologický stav, ktorý zahŕňa záchvaty, hypertenziu, bolesti hlavy, zmätenosť, slepotu, iné poruchy videnia a neurologické poruchy (pozri časť 4.8). Diagnostika RPLS sa vykonáva na základe snímania mozgu, najlepšie prostredníctvom MRI (magnetickej rezonancie).

Gastrointestinálna toxicita

Gastrointestinálna toxicita, ktorá sa prejavuje ako nauzea a vracanie, si vyžaduje profylaktickú a/alebo terapeutickú antiemetickú liečbu (pozri časť 4.8).

Závažná hnačka/eméza môže spôsobiť dehydratáciu, paralytický ileus, črevnú obštrukciu, hypokaliémiu, metabolickú acidózu a poruchu renálnej funkcie, hlavne keď sa oxaliplatina kombinuje s 5-fluóruracilom.

Hematologická toxicita

Ak sa vyskytne hematologická toxicita (počet neutrofilov < 1,5 × 109/l alebo počet krvných doštičiek < 50 × 109/l), podávanie ďalšieho cyklu liečby sa má odložiť až dovtedy, kým sa hematologické hodnoty nevrátia na prijateľnú úroveň. Pred začiatkom liečby a pred každým ďalším cyklom sa má vyšetriť kompletný krvný obraz s diferenciálnym počtom bielych krviniek.

Pacientov treba dostatočne informovať o riziku hnačky/emézy, mukozitídy/sto­matitídy a neutropénie po podaní oxaliplatiny/5-fluóruracilu, aby mohli bezodkladne kontaktovať svojho ošetrujúceho lekára kvôli náležitej liečbe.

Ak sa vyskytne mukozitída/sto­matitída s neutropéniou alebo bez nej, ďalšia liečba sa má odložiť až dovtedy, kým nedôjde k zmierneniu mukozitídy/sto­matitídy na 1. stupeň alebo nižší stupeň a/alebo kým počet neutrofilov nebude > 1,5 × 109/1.

Ak sa oxaliplatina kombinuje s 5-fluóruracilom (s kyselinou folínovou alebo bez nej), zvyčajná dávka 5-fluóruracilu sa má upraviť podľa jeho toxicity.

Ak sa vyskytne hnačka 4. stupňa, neutropénia 3.-4. stupňa (počet neutrofilov < 1,0 × 109/l), trombocytopénia 3.-4. stupňa (počet krvných doštičiek < 50 × 109/l), dávka oxaliplatiny sa má znížiť z 85 mg/m2 na 65 mg/m2 (pri liečbe metastatického ochorenia) alebo na 75 mg/m2 (pri adjuvantnej liečbe), a to navyše k akýmkoľvek potrebným zníženiam dávky 5-fluóruracilu.

Respiračné symptómy

V prípade neobjasnených respiračných príznakov, ako sú neproduktívny kašeľ, dyspnoe, chrapot alebo rádiologické pľúcne infiltráty, sa má liečba oxaliplatinou prerušiť až dovtedy, kým ďalšie pľúcne vyšetrenia nevylúčia intersticiálne pľúcne ochorenie alebo pľúcnu fibrózu (pozri časť 4.8).

Hepatálna toxicita

V prípade abnormálnych výsledkov pečeňových funkcií alebo portálnej hypertenzie, ktoré evidentne nie sú dôsledkom metastáz do pečene, sa majú vziať do úvahy veľmi zriedkavé prípady vaskulárnych ochorení pečene spôsobených liečivom.

4.5 Liekové a iné interakcie

U pacientov, ktorí bezprostredne pred podaním 5-fluóruracilu dostali jednorazovú dávku 85 mg/m2 oxaliplatiny, sa nepozorovala žiadna zmena hladiny expozície 5-fluóruracilu.

In vitro nebolo pozorované žiadne významné vytesnenie oxaliplatiny z väzby na plazmatické bielkoviny nasledujúcimi látkami: erytromycín, salicyláty, granisetron, paklitaxel a valproát sodný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Tehotenstvo

Dosiaľ nie sú k dispozícii žiadne informácie týkajúce sa bezpečnosti použitia u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách sa pozorovala reprodukčná toxicita. Preto sa oxaliplatina neodporúča počas gravidity a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Používanie oxaliplatiny sa má zvážiť len po dostatočnom zhodnotení rizika pre plod a so súhlasom pacienta.

Ženy nemajú otehotnieť počas liečby oxaliplatinou a majú používať účinnú metódu antikoncepcie.

V predklinických štúdiách boli u oxaliplatiny pozorované genotoxické účinky. Preto sa mužským pacientom liečeným oxaliplatinou odporúča, aby nepočali dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po liečbe a aby sa poradili o uchovaní spermii pred liečbou.

Ženy v plodnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Vhodná antikoncepcia sa musí používať počas liečby a ešte 4 mesiace po skončení liečby v prípade žien a ešte 6 mesiacov po skončení liečby v prípade mužov.

Dojčenie

Vylučovanie do mlieka sa neskúmalo. Dojčenie je počas liečby oxaliplatinou kontraindikované.

Fertilita

Oxaliplatina môže mať antikoncepčný účinok, ktorý môže byť nezvratný (pozri časť 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Liečba oxaliplatinou však môže zvýšiť riziko vzniku závratu, nauzey a vracania a iných neurologických príznakov, ktoré ovplyvňujú chôdzu a rovnováhu. To môže viesť k miernemu až stredne závažnému vplyvu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky oxaliplatiny v kombinácii s 5-fluóruracilom/ky­selinou folínovou (5-FU/FA) boli gastrointestinálne (hnačka, nauzea, vracanie a mukozitída), hematologické (neutropénia, trombocytopénia) a neurologické (akútna periférna senzorická neuropatia a periférna senzorická neuropatia po kumulovanej dávke). Celkovo boli tieto nežiaduce účinky častejšie a závažnejšie po podaní kombinácie oxaliplatiny a 5-FU/FA ako po podaní samotného 5-FU/FA.

Frekvencie uvedené v tabuľke nižšie sa získali z klinických štúdií zameraných na liečbu metastatického ochorenia a na adjuvantnú liečbu (v liečebnom režime s oxaliplatinou + 5-FU/FA bolo zaradených 416 pacientov v rámci liečby metastatického ochorenia a 1 108 pacientov v rámci adjuvantnej liečby) a z postmarketin­gových skúseností.

Frekvencie v tejto tabuľke sú definované nasledujúcou konvenciou: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Ďalšie podrobnosti sú uvedené za tabuľkou.

* Pozri podrobnú časť nižšie ** Pozri časť 4.4.

+ Veľmi časté alergie/alergické reakcie, vyskytujúce sa hlavne počas infúzie, niekedy fatálne. Časté alergické reakcie zahŕňajú kožné vyrážky a hlavne urtikária, konjuktivitída, rinitída. Časté anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie zahŕňajú bronchospazmus, angioedém, hypotenziu, pocit bolesti na hrudi a anafylaktický šok. Oneskorená hypersenzitivita bola hlásená v súvislosti s podávaním oxaliplatiny v priebehu hodín, či dokonca dní po infúzii.

++ Veľmi časté horúčka, zimnica (tremor), buď infekčné (s febrilnou neutropéniou alebo bez nej) alebo pravdepodobne imunologického mechanizmu.

+++ Boli hlásené reakcia v mieste vpichu vrátane bolesti v mieste vpichu, sčervenania, opuchu a trombózy. Extravazácia môže viesť k bolesti v mieste vpichu a zápalu, ktoré môžu byť závažné a môžu viesť ku komplikáciám vrátane nekrózy, predovšetkým keď sa oxaliplatina podáva do periférnej žily (pozri 4.4).

Hematologická toxicita

Výskyt u pacientov (%) podľa stupňa závažnosti

Skúsenosti po uvedení oxaliplatiny na trh s neznámym výskytom

Hemolyticko-uremický syndróm

Alergické reakcie:

Výskyt u pacientov (%) podľa stupňa závažnosti

Neurologická toxicita je toxicita limitujúca dávku. Zahŕňa periférnu senzorickú neuropatiu charakterizovanú dyzestéziou a/alebo parestéziou končatín s kŕčmi alebo bez nich, často vyvolaná chladom. Tieto príznaky sa vyskytujú až u 95% liečených pacientov. Trvanie týchto príznakov, ktoré zvyčajne ustupujú v období medzi cyklami liečby, sa predlžuje so zvyšujúcim sa počtom liečebných cyklov.

Nástup bolesti a/alebo funkčnej poruchy sú v závislosti od trvania príznakov dôvodmi pre úpravu dávky alebo dokonca aj pre prerušenie liečby (pozri časť 4.4).

Táto funkčná porucha zahŕňa problémy s jemnou motorikou a je možným dôsledkom poruchy senzorických funkcií. Riziko výskytu pretrvávajúcich príznakov pri kumulatívnej dávke 850 mg/m2 (10 cyklov) je približne 10% a pri kumulatívnej dávke 1 020 mg/m2 (12 cyklov) je 20 %.

Vo väčšine prípadov sa po prerušení liečby neurologické znaky a príznaky zmiernia alebo úplne ustúpia. 6 mesiacov po skončení adjuvantnej liečby karcinómu hrubého čreva 87 % pacientov nemalo žiadne príznaky alebo malo len mierne príznaky. Po sledovaní trvajúcom až 3 roky sa približne u 3 % pacientov vyskytli buď pretrvávajúce lokalizované parestézie stredne závažnej intenzity (2,3 %) alebo parestézie, ktoré môžu narúšať funkčné schopnosti (0,5 %).

Boli hlásené akútne neurosenzorické prejavy (pozri časť 5.3). Začínajú sa objavovať v priebehu niekoľkých hodín po podaní a často sa vyskytujú po vystavení chladu. Zvyčajne sa prejavujú ako prechodná parestézia, dyzestézia a hypoestézia. Akútny syndróm faryngolaryngeálnej dyzestézie sa vyskytuje u 1 % až 2 % pacientov a je charakterizovaný subjektívnymi pocitmi dysfágie alebo dyspnoe/pocitom dusenia sa, a to bez akéhokoľvek objektívneho dôkazu respiračnej tiesne (bez cyanózy alebo hypoxie) alebo laryngospazmu alebo bronchospazmu (bez stridoru alebo piskotu). Aj keď sa v takýchto prípadoch podávali antihistaminiká a bronchodilatanciá, tieto príznaky sú rýchlo reverzibilné dokonca aj bez liečby. Predĺženie infúzie pomáha znižovať výskyt tohto syndrómu (pozri časť 4.4).

Ďalšie ojedinele pozorované príznaky zahŕňajú spazmus čeľuste/svalový spazmus /mimovoľné svalové kontrakcie/zášklby svalov/myoklóniu, poruchy koordinácie/nez­vyčajnú chôdzu/ataxiu/po­ruchy rovnováhy, pocit zovretia/tlaku/ne­príjemného pocitu/bolesti v hrdle alebo na hrudníku. Okrem toho sa môžu pridružiť poruchy funkcie hlavových nervov, alebo sa môžu vyskytovať ako jednotlivá udalosť ako je ptóza, diplopia, afónia/dysfónia, zachrípnutie, niekedy popisované ako paralýza hlasivkových väzov, abnormálne pocity na jazyku alebo dyzartria, niekedy popisované ako afázia, neuralgia trojklaného nervu/bolesť na tvári/bolesť očí, zníženie zrakovej ostrosti, poruchy zorného poľa.

Počas liečby oxaliplatinou boli hlásené ďalšie neurologické príznaky ako sú dyzartria, strata hlbokých šľachových reflexov a Lhermittov príznak. Boli hlásené jednotlivé prípady optickej neuritídy.

Toxicita v tráviacom systéme:

Výskyt u pacientov (%) podľa stupňa závažnosti

Indikovaná je profylaxia a/alebo liečba silne účinnými antiemetikami.

Závažná hnačka/eméza môže spôsobiť dehydratáciu, paralytický ileus, črevnú obštrukciu, hypokaliémiu, metabolickú acidózu a poruchu funkcie obličiek, najmä keď sa oxaliplatina podáva v kombinácii s 5-fluóruracilom (5-FU) (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavé (<1/10 000):

Syndróm obštrukcie pečeňových sínusoidov, taktiež známy ako venookluzívna choroba pečene alebo patologické prejavy súvisiace s touto poruchou pečene, vrátane peliózy pečene, nodulárnej regeneratívnej hyperplázie, perisínusoidálnej fibrózy. Klinickými prejavmi môžu byť portálna hypertenzia a/alebo zvýšené hladiny transamináz.

Veľmi zriedkavé (<1/10 000):

Akútna tubulo-intersticiálna nefropatia vedúca k akútnemu zlyhaniu obličiek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Pre oxaliplatinu neexistuje žiadne známe antidotum.

Symptómy

• V prípadoch predávkovania je možné očakávať zhoršenie nežiaducich udalostí.

Liečba

Je potrebné začať sledovať hematologické parametre a poskytnúť symptomatickú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antineoplastické látky, zlúčeniny platiny

ATC kód: L01XA03

Oxaliplatina je antineoplastická látka, ktorá patrí do novej skupiny zlúčenín na báze platiny, u ktorých je atóm platiny viazaný v komplexe s 1,2-diaminocyklohexánom („DACH“) a oxalátovou skupinou.

Oxaliplatina je jeden enantiomér, Cis -[oxalato ( trans-l-1,2– DACH ) platina].

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum cytotoxických účinkov in vitro ako aj protinádorový účinok in vivo na rôznych nádorových modelových systémoch vrátane modelov kolorektálneho karcinómu u ľudí. U oxaliplatiny sa taktiež preukázala účinnosť in vitro a in vivo na rôznych modeloch rezistentných voči cisplatine.

• V kombinácii s 5-fluóruracilom sa pozorovalo synergické cytotoxické pôsobenie in vitro aj in vivo.

Mechanizmus účinku

Štúdie mechanizmu účinku oxaliplatiny, aj keď ešte nie je úplne objasnený, preukázali, že deriváty s obsahom vody vznikajúce biotransformáciou oxaliplatiny interagujú s DNA, a tým dochádza k tvorbe priečnych väzieb medzi vláknami DNA ako aj v rámci jedného vlákna DNA, čo vedie k ukončeniu syntézy DNA, a tým k cytotoxickým a protinádorovým účinkom.

U pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom sa účinnosť oxaliplatiny (v dávke 85 mg/m2 opakovanej každé dva týždne) v kombinácii s 5-fluóruracilom/ky­selinou folínovou (5-FU/FA) preukázala v troch klinických štúdiách:

• – V komparatívnej EFC2962 štúdii fázy III zameranej na liečbu prvej línie s 2 ramenami, v ktorej boli 420 pacientov randomizovaní buď k samotnému podávaniu (5-FU/FA)(LV5FU2, N = 210) alebo ku kombinácii oxaliplatiny s (5-FU/FA) (FOLFOX4, N = 210).

• – V komparatívnej EFC4584 štúdii fázy III s troma ramenami predliečených pacientov, v ktorej boli 821 pacientov refraktérni na kombináciu irinotekan (CPT-11) + (5-FU/FA) randomizovaní buď k samotnému (5-FU/FA) (LV5FU2, N = 275), k oxaliplatine ako jedinej látke (N = 275) alebo ku kombinácii oxaliplatiny s (5-FU/FA) (FOLFOX4, N = 271).

• – A napokon v nekontrolovanej EFC2964 štúdii fázy II zahŕňajúcej pacientov refraktérnych na liečbu samotným(5-FU/FA), ktorí boli liečení kombináciou oxaliplatiny a (5-FU/FA) (FOLFOX4, N = 57).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dve randomizované klinické štúdie, EFC2962 štúdia zameraná na liečbu prvej línie a EFC4584 štúdia u predliečených pacientov, preukázali významne vyššiu mieru odpovede a predĺženie prežívania bez progresie (PFS)/času do progresie (TTP) v porovnaní s liečbou samotným(5-FU/FA). V štúdii EFC4584 vykonanej u predliečených refraktérnych pacientov sa nezistil štatisticky významný rozdiel v mediáne celkového prežívania (OS) medzi kombináciou oxaliplatiny a 5-FU/FA.

Miera odpovede pri FOLFOX4 oproti LV5FU2

NA: Neaplikovateľné

Medián prežívania bez progresie (PFS) / medián času do progresie (TTP) pri oxaliplatine

FOLFOX4 oproti LV5FU2

NA: Neaplikovateľné

Medián celkového prežívania (OS) FOLFOX4 oproti LV5FU2

NA: Neaplikovateľné

U predliečených pacientov (EFC4584), ktorí boli na začiatku liečby symptomatickí, došlo k významnému zlepšeniu symptómov súvisiacich s ochorením u vyššieho podielu pacientov liečených oxaliplatinou a (5-FU/FA) v porovnaní s pacientmi liečenými samotným (5-FU/FA) (LV5FU2) (27,7% oproti 14,6%, p < 0,0033).

U predtým neliečených pacientov (EFC2962) nebol medzi dvoma liečebnými skupinami zistený žiadny štatisticky významný rozdiel v ktorýchkoľvek aspektoch kvality života. Skóre kvality života však bolo zvyčajne lepšie v kontrolnej skupine pri hodnotení celkového zdravotného stavu a bolesti a horšie v skupine s oxaliplatinou pri hodnotení nauzey a vracania.

V komparatívnej MOSAIC štúdii fázy III (EFC3313) zameranej na adjuvantnú liečbu bolo 2 246 pacientov (899 s karcinómom II. štádia/Dukeho štádia B2 a 1347 s karcinómom III. štádia/Dukeho štádia C) po kompletnej resekcii primárneho karcinómu hrubého čreva randomizovaných buď k samotnému 5-FU/FA (LV5FU2 N=1123, (B2/C) = 448/675) alebo ku kombinácii oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX4 N=1123, (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 3-ročné prežívanie bez príznakov ochorenia (analýza ITT)* v celkovej populácii

* medián sledovania 44,2 mesiacov (všetci pacienti boli sledovaní aspoň 3 roky)

Štúdia preukázala celkovú významnú výhodu kombinácie oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX4) pred samotným 5-FU/FA (LV5FU2) v 3-ročnom prežívaní bez príznakov ochorenia.

EFC 3313 3-ročné prežívanie bez príznakov ochorenia (analýza ITT)* podľa štádia ochorenia

* medián doby sledovania 44,2 mesiacov (všetci pacienti boli sledovaní aspoň 3 roky)

V čase analýzy 3-ročného prežívania bez príznakov ochorenia, ktoré bolo primárnym koncovým ukazovateľom štúdie MOSAIC, bolo stále nažive 85,1% pacientov v ramene FOLFOX4 oproti 83,8% pacientov v ramene LV5FU2. To znamená celkové zníženie rizika mortality o 10% v prospech FOLFOX4, ktoré však nedosiahlo štatistickú významnosť (pomer rizika = 0,90).

V subpopulácii v II. štádiu (Dukeho štádium B2) boli tieto hodnoty 92,2% pre FOLFOX4 oproti 92,4% pre LV5FU2 (pomer rizika = 1,01) a v subpopulácii v III. štádiu (Dukeho štádium C) boli tieto hodnoty 80,4% pre FOLFOX4 oproti 78,1% pre LV5FU2 (pomer rizika = 0,87).

Oxaliplatina v monoterapii bola hodnotená u pediatrickej populácie v dvoch štúdiách fázy I (69 pacientov) a dvoch štúdiách fázy II (166 pacientov). Celkovo bolo liečených 235 pediatrických pacientov (vo veku 7 mesiacov – 22 rokov) so solídnymi tumormi. Účinnosť oxaliplatiny

v monoterapii sa nestanovila v liečených pediatrických populáciách. Nárast v oboch štúdiách fázy II bol zastavený z dôvodu chýbajúcej odpovede tumoru.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika jednotlivých účinných látok sa nestanovila. Farmakokinetika ultrafiltrovateľnej

platiny, predstavujúcej zmes všetkých neviazaných, účinných a neúčinných platinových zlúčenín, je po dvojhodinovej infúzii oxaliplatiny v dávke 130 mg/m2 každé tri týždne počas 1 až 5 cyklov a oxaliplatiny v dávke 85 mg/m2 každé dva týždne počas 1 až 3 cyklov nasledujúca:

(130 mg/m2).

Priemerné hodnoty AUC, Vss, CL a CLRO-48 boli stanovené v 1. cykle.

Hodnoty Cend, Cmax, AUC, AUC0–48, Vss a CL boli stanovené pomocou nekompartmentovej analýzy.

Hodnoty ti/2a, ti/2P ati/2Y boli stanovené pomocou kompartmentovej analýzy (kombinované z 1.3. cyklu).

Distribúcia

Na konci 2-hodinovej infúzie sa i5% podanej platiny nachádza v systémovej cirkulácii, zvyšných 85% sa rýchlo distribuuje do tkanív alebo sa vylučuje močom. Ireverzibilná väzba na červené krvinky a plazmu vedie v tomto prostredí k polčasu, ktorý je blízky prirodzenému obratu červených krviniek a sérového albumínu. Žiadna kumulácia v ultrafiltráte plazmy po podaní 85 mg/m2 každé dva týždne alebo i30 mg/m2 každé tri týždne sa nepozorovala a rovnovážny stav sa dosiahol v tomto prostredí v priebehu prvého cyklu. Interindividuálna a intraindividuálna variabilita je zvyčajne nízka.

Biotransformácia

Biotransformácia in vitro sa považuje za dôsledok neenzymatického rozkladu a neexistuje dôkaz o metabolizme diaminocyklohe­xánového (DACH) kruhu sprostredkovanom cytochrómom P450. U pacientov oxaliplatina podlieha rozsiahlej biotransformácii a na konci 2-hodinovej infúzie sa v ultrafiltráte plazmy nezistilo žiadne liečivo v nezmenenej forme. Po dlhších časových úsekoch sa v systémovej cirkulácii zistilo niekoľko cytotoxických produktov biotransformácie, vrátane monochlóro-, dichlóro- a dihydro-DACH platinových zlúčenín, spolu s niekoľkými neúčinnými konjugátmi.

Eliminácia

Platina sa vylučuje hlavne močom, pričom najväčšie množstvo sa vylúči v priebehu 48 hodín po podaní.

Do 5. dňa sa približne 54 % celkovej dávky vylúči močom a < 3% stolicou.

Vplyv poruchy obličiek na vylučovanie oxaliplatiny sa študoval u pacientov s rôznymi stupňami renálnej funkcie. Oxaliplatina sa podávala v dávke 85 mg/m2 v kontrolnej skupine s normálnou funkciou (CLcr > 80 ml/min, n=12), u pacientou s miernou (CLcr = 50 až 80 ml/min, n=13) a strednou (CLcr = 30 až 49 ml/min, n=11) poruchou funkcie obličiek a s dávkou 65 mg/m2 u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr <30 ml/min, n=5). Priemerná expozícia bola 9, 4, 6 a 3 cykly a farmakokinetické údaje z 1. cyklu sa získali od 11, 13, 10 a 4 pacientov.

Došlo k zvýšeniu AUC plazmatického ultrafiltrátu (PUF) platiny a pomeru AUC/dávka a k poklesu celkovej a renálnej CL a Vss a k zhoršeniu poruchy funkcie obličiek, hlavne u (malej) skupiny pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek: bodový odhad (90 % CI) priemerných pomerov stavu funkcie obličiek oproti normálnej funkcii obličiek bol u pacientov s miernym, stredne závažným

a závažným zlyhávaním obličiek stanovený parameter AUC/dávka následovne: 1,36 (1,08 – 1,71); 2,34

(1,82 – 3,01) a 4,81 (3,49 – 6,64).

Vylučovanie oxaliplatiny významne koreluje s klírens kreatinínu. U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným zlyhávaním obličiek bola celková CL PUF platiny 0,74 (0,59; 0,92); 0,43 (0,33; 0,55) a 0,21 (0,15; 0,29) a pre Vss bol 0,52 (0,41; 0,65); 0,73 (0,59; 0,91) a 0,27 (0,20; 0,36). Celkový telesný klírens PUF platiny bol teda znížený nasledovne o 26 % pri miernom, 57 % pri stredne závažnom a 79 % pri závažnom zlyhávaní obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Renálny klírens PUF platiny bol znížený u pacientov s poruchou funkcie obličiek o 30% pri miernej, 65 % pri strednej a 84 % pri závažnej poruche funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou.

So zvyšujúcim sa stupňom poruchy funkcie obličiek, hlavne u skupiny s ťažkým poškodením, sa zvyšoval beta-polčas PUF platiny. Napriek malému počtu pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú tieto údaje u pacientov so závažným zlyhávaním obličiek znepokojujúce a treba ich zohľadniť pri predpisovaní oxaliplatiny pacientom s poruchou funkcie obličiek (viď 4,2; 4,3 a 4,4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Cieľové orgány identifikované u predklinických druhov (myši, potkany, psy a/alebo opice) v štúdiách toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní zahŕňali kostnú dreň, gastrointestinálny systém, obličky, semenníky, nervový systém a srdce. Toxicity cieľových orgánov pozorované u zvierat sa zhodujú s toxicitami spôsobenými inými liekmi s obsahom platiny a cytotoxickými liekmi poškodzujúcimi DNA, ktoré sa používajú na liečbu karcinómov u ľudí, s výnimkou účinkov na srdce. Účinky na srdce boli pozorované len u psov a zahŕňali elektrofyziologické poruchy s letálnou ventrikulárnou fibriláciou. Kardiotoxicita sa považuje za špecifickú pre psov nielen preto, že bola pozorovaná iba u psov, ale aj preto, že dávky podobné dávkam, ktoré u psov vyvolávali letálnu kardiotoxicitu (150 mg/m2), boli u ľudí dobre tolerované. Predklinické štúdie, ktoré využívali senzorické neuróny potkanov svedčia o tom, že akútne neurosenzorické príznaky súvisiace s oxaliplatinou môžu zahŕňať interakciu s napäťovo riadenými Na+ kanálmi.

Oxaliplatina vykazovala mutagénne a klastogénne účinky v testoch na cicavcoch a u potkanov spôsobovala embryo-fetálnu toxicitu. Oxaliplatina sa považuje za pravdepodobný karcinogén, aj keď štúdie karcinogenity sa neuskutočnili.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina jantárová

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Zriedený liek sa nesmie miešať s inými liekmi v rovnakom infúznom vaku alebo infúznej súprave. Podľa návodu na použitie popísanom v časti 6.6 sa môže oxaliplatina podávať súbežne s kyselinou folínovou (FA) pomocou Y spojky.

• – NEMIEŠAJTE so zásaditými liekmi alebo roztokmi, hlavne s 5-fluóruracilom, s prípravkami kyseliny folínovej obsahujúcimi trometamol ako pomocnú látku a s trometamolovými soľami iných liečiv. Zásadité lieky alebo roztoky budú mať nepriaznivý vplyv na stabilitu oxaliplatiny (pozri časť 6.6).

• – Oxaliplatinu NERIEĎTE soľnými alebo inými roztokmi obsahujúcimi chloridové ióny (vrátane chloridu vápenatého, chloridu draselného alebo chloridu sodného).

• – NEPOUŽÍVAJTE injekčné vybavenie obsahujúce hliník.

• – NEMIEŠAJTE s inými liekmi v rovnakom infúznom vaku alebo infúznej súprave (pozri časť 6.6, kde sú uvedené pokyny pre súbežné podávanie s kyselinou folínovou).

6.3 Čas použiteľnosti

• 2 roky

Po zriedení v 5% roztoku glukózy sa chemická a fyzikálna stabilita pri používaní stanovila na 24 hodín pri izbovej teplote (15 °C – 25 °C) a v chladničke (2 °C – 8 °C).

Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť okamžite.

Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (z číreho skla typu I) s chlórobutylovou elastomerovou zátkou a hliníkovým ochranným uzáverom (flip-off). Každá injekčná liekovka môže byť obalená fóliou a môže/nemusí byť zabalená v plastovom obale.

• 20 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (z číreho skla typu I) s chlórobutylovou elastomerovou zátkou a hliníkovým ochranným uzáverom (flip-off). Každá injekčná liekovka môže byť obalená fóliou a môže/nemusí byť zabalená v plastovom obale.

• 40 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (z číreho skla typu I) s chlórobutylovou elastomerovou zátkou a hliníkovým ochranným uzáverom (flip-off). Každá injekčná liekovka môže byť obalená fóliou a môže/nemusí byť zabalená v plastovom obale.

Veľkosti balenia: 1 injekčná liekovka v jednodávkovej škatuli.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tak ako pri iných potenciálne toxických zlúčeninách, pri zaobchádzaní s roztokmi oxaliplatiny a pri ich príprave je potrebná opatrnosť.

Zdravotnícky personál musí pri zaobchádzaní s touto cytotoxickou látkou dodržiavať všetky opatrenia, ktoré zaručujú ochranu osoby, ktorá s cytotoxickou látkou zaobchádza, a jej okolia.

Prípravu injekčných roztokov cytotoxických látok musí vykonávať vyškolený odborný personál so znalosťami o používaných liekoch, v podmienkach, ktoré zaručujú integritu lieku, ochranu životného prostredia a hlavne ochranu pracovníkov, ktorí zaobchádzajú s liekmi, v súlade s nariadením nemocnice. Pre tento účel je potrebné vyhradiť priestor na prípravu. V tomto priestore je zakázané fajčiť, jesť alebo piť.

Personál musí mať vhodné vybavenie na manipuláciu, predovšetkým plášť s dlhými rukávmi, ochranné masky, čiapky, ochranné okuliare, sterilné jednorazové rukavice, ochranné kryty pre pracovnú plochu, nádoby a zberné odpadové vrecia.

S exkrementmi a zvratkami sa musí zaobchádzať opatrne.

Gravidné ženy musia byť upozornené, aby sa vyhýbali manipulácii s cytotoxickými látkami.

S akoukoľvek poškodenou nádobou sa musí zaobchádzať rovnako opatrne ako s kontaminovaným odpadom. Kontaminovaný odpad sa má spaľovať vo vhodne označených pevných nádobách. Pozri nižšie uvedenú časť „Likvidácia“.

Ak sa koncentrát alebo infúzny roztok oxaliplatiny dostane do kontaktu s kožou, postihnuté miesto ihneď dôkladne umyte vodou.

Ak sa koncentrát alebo infúzny roztok oxaliplatiny dostane do kontaktu so sliznicami, postihnuté miesto ihneď dôkladne umyte vodou.

• – NEPOUŽÍVAJTE injekčný materiál obsahujúci hliník.

• – NEPODÁVAJTE v nezriedenej forme.

• – Na zriedenie sa má použiť len 5% infúzny roztok glukózy. Na prípravu infúzie NERIEĎTE roztokmi chloridu sodného alebo roztokmi obsahujúcimi chloridy.

• – NEMIEŠAJTE so žiadnym iným liekom v tom istom infúznom vaku ani nepodávajte súbežne tou istou infúznou sústavou.

• – NEMIEŠAJTE so zásaditými liekmi alebo roztokmi, hlavne s 5-fluóruracilom, s prípravkami kyseliny folínovej obsahujúcimi trometamol ako pomocnú látku ani s trometamolovými soľami iných liečiv. Zásadité lieky alebo roztoky majú nepriaznivý vplyv na stabilitu oxaliplatiny.

Intravenózna infúzia oxaliplatiny 85 mg/m2 v 250 ml až 500 ml 5 % roztoku glukózy sa podáva v rovnakom čase ako intravenózna infúzia kyseliny folínovej v 5 % roztoku glukózy, a to počas 2 až 6 hodín, cez Y spojku umiestnenú čo najbližšie k miestu vpichu infúzie.

Tieto dva lieky sa nemajú kombinovať v tom istom infúznom vaku. Kyselina folínová nesmie obsahovať trometamol ako pomocnú látku a musí sa zriediť len izotonickým 5 % roztokom glukózy, nikdy nie zásaditými roztokmi alebo roztokom chloridu sodného alebo roztokmi obsahujúcich chloridy.

Pokyny na použitie s 5-fluóruracilom

Oxaliplatina sa má vždy podávať pred fluoropyrimidínmi, t.j. 5-fluóruracilom.

Po podaní oxaliplatiny infúznu súpravu prepláchnite a až potom podávajte 5-fluóruracil.

Ďalšie informácie o liekoch, ktoré sa podávajú v kombinácii s oxaliplatinou, sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností pre konkrétny liek.

Infúzny koncentrát

Pred použitím opticky skontrolujte. Používať sa majú len číre roztoky bez častíc.

Liek je určený len na jednorazové použitie. Všetok nespotrebovaný koncentrát sa má zlikvidovať (pozri likvidáciu nižšie).

Zriedenie pred infúziou

Odoberte z injekčnej liekovky (liekoviek) potrebné množstvo koncentrátu a potom ho zrieďte s 250 ml až 500 ml 5% roztoku glukózy tak, aby koncentrácia oxaliplatiny bola v rozmedzí 0,20 mg/ml a 0,70 mg/ml. Rozmedzie koncentrácie, v rámci ktorého bola preukázaná fyzikálna a chemická stabilita oxaliplatiny, je 0,20 mg/ml až 2 mg/ml.

Podávajte intravenóznou infúziou.

Po zriedení v 5 % roztoku glukózy sa chemická a fyzikálna stabilita pri používaní stanovila na

24 hodín pri izbovej teplote (15 °C – 25 °C) a v chladničke (2 °C – 8 °C).

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravená infúzia použiť okamžite.

Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Pred použitím opticky skontrolujte. Používať sa majú len číre roztoky bez častíc.

Liek je určený len na jednorazové použitie. Všetok nespotrebovaný infúzny roztok sa má zlikvidovať.

Na zriedenie NIKDY nepoužívajte roztok chloridu sodného alebo roztoky obsahujúce chloridy.

Kompatibilita infúzneho roztoku oxaliplatiny bola skúšaná s reprezentatívnymi súpravami na podávanie na báze PVC.

Podanie oxaliplatiny si nevyžaduje predchádzajúcu hydratáciu.

Oxaliplatina zriedená v 250 ml až 500 ml 5 % roztoku glukózy tak, aby jej koncentrácia nebola nižšia ako 0,2 mg/ml, sa musí podávať infúziou cez centrálny žilový katéter alebo do periférnej žily počas 2 až 6 hodín. Keď sa oxaliplatina podáva s 5-fluóruracilom, infúzia oxaliplatiny sa musí podať pred podaním 5-fluóruracilu.

Zvyšky lieku rovnako ako aj všetky materiály, ktoré boli použité na zriedenie a podanie, musia byť zlikvidované v súlade so štandardnými postupmi nemocnice, ktoré sa vzťahujú na cytotoxické látky a v súlade s národnými požiadavkami na likvidáciu nebezpečného odpadu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncolgy Plc,

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0590/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12.10.2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 13.12.2013