Paclitaxel Mylan 6 mg/ml - súhrnné informácie

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

• 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

Injekčná liekovka s obsahom 5 ml obsahuje 30 mg paklitaxelu.

Injekčná liekovka s obsahom 16,7 ml obsahuje 100 mg paklitaxelu.

Injekčná liekovka s obsahom 50 ml obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Pomocné látky so známym účinkom:

ricínoleoylmakrogol-glycerol (polyoxyetylovaný ricínový olej) (527 mg/ml ) a etanol (395 mg/ml). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Paclitaxel Mylan je číry, bezfarebný až slabožltý viskózny roztok.

pH: 3,0–4,9

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikáciepri chemoterapii 1. línie karcinómu ovária je paklitaxel indikovaný na liečbu pacientok s pokročilým karcinómom ovária alebo v kombinácii s cisplatinou u pacientok s rezíduom nádorového tkaniva (> 1 cm) po predchádzajúcej laparotómii.

paklitaxel je v rámci adjuvantnej terapie indikovaný na liečbu pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnym nálezom v uzlinách po liečbe antracyklínom a cyklofosfamidom (AC). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má považovať za alternatívu k predĺženej liečbe AC.

Paklitaxel je indikovaný na iniciálnu liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka buď v kombinácii s antracyklínom u pacientok, pre ktoré je liečba antracyklínmi vhodná, alebo v kombinácii s trastuzumabom u pacientok s nadmernou expresiou receptora HER-2 na úrovni 3+ stanoveného imunohistochemickým vyšetrením a pre ktoré nie je liečba antracyklínom vhodná (pozri časti 4.4 a 5.1).

V monoterapii je paklitaxel indikovaný na liečbu metastatického karcinómu prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala štandardná liečba antracyklínom alebo u pacientok, pre ktoré táto štandardná liečba antracyklínom nie je vhodná.

paklitaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u pacientov, u ktorých nie je vhodné vykonať potenciálne liečebný chirurgický zákrok a/alebo rádioterapiu.

K dispozícii sú limitované údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto indikácii, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

paklitaxel je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým Kaposiho sarkómom súvisiacim s AIDS, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba lipozomálnymi antracyklínmi.

K dispozícii sú limitované údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto indikácii, súhrn relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Paklitaxel sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológia na oddeleniach špecializovaných na podávanie cytostatík (pozri časť 6.6).

Dávkovanie

Pred začatím liečby paklitaxelom musia byť všetci pacienti premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a antagonistami H2-receptorov, napr.:

* 8 – 20 mg u pacientov s KS

alebo ekvivalentné antihistaminikum, napr. chlórfeniramín

Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov < 0,22 ^m (pozri časť 6.6).

hoci sa skúšajú aj iné dávkovacie schémy, odporúča sa podávať paklitaxel v kombinácii s cisplatinou. V závislosti od dĺžky podávania infúzie sa odporúčajú dve dávky paklitaxelu: paklitaxel v dávke 175 mg/m2 podávaný intravenózne počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m2 každé tri týždne alebo paklitaxel v dávke 135 mg/m2 podávaný 24-hodinovou infúziou s následným podaním cisplatiny v dávke 75 mg/m2 a trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami (pozri časť 5.1).

odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2 podávaná počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami.

odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2 podávaná počas 3 hodín každé tri týždne počas 4 cyklov po predchádzajúcej terapii AC.

pri kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2) sa má paklitaxel podať 24 hodín po podaní doxorubicínu. Odporúčaná dávka paklitaxelu je 220 mg/m2 podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami (pozri časti 4.5 a 5.1).

Pri kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka paklitaxelu 175 mg/m2 podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami (pozri časť 5.1). Infúziu paklitaxelu je možné začať deň po podaní prvej dávky trastuzumabu alebo hneď po podaní ďalších dávok trastuzumabu, pokiaľ bola predchádzajúca dávku trastuzumabu dobre tolerovaná (podrobné informácie o dávkovaní trastuzumabu, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Herceptin®).

odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2 podávaná intravenózne počas 3 hodín s trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami.

odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2 podávaná počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m2 a trojtýždňovým intervalom medzi jednotlivými liečebnými cyklami.

odporúčaná dávka paklitaxelu je 100 mg/m2 podávaná 3-hodinovou intravenóznou infúziou každé dva týždne.

Ďalšie dávky paklitaxelu sa majú podať na základe individuálnej znášanlivosti pacienta.

Paklitaxel sa nemá opätovne podať, pokiaľ počet neutrofilov nie je > 1 500/mm3 (> 1 000/mm3 u pacientov s KS) a počet trombocytov > 100 000/mm3 (> 75 000/mm3 u pacientov s KS). Pacientom, u ktorých došlo k závažnej neutropénii (počet neutrofilov < 500/mm3 počas > 7 dní) alebo k závažnej periférnej neuropatii, je pri nasledujúcich liečebných cykloch potrebné znížiť dávku o 20 % (25 % u pacientov s KS) (pozri časť 4.4).

k dispozícii nie sú dostatočné údaje na odporučenie úpravy dávkovania u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene sa nemajú liečiť paklitaxelom.

paklitaxel sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov z dôvodu chýbajúcich údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, najmä ricínoleoylmakrogol-glycerol (pozri časť 4.4).

Paklitaxel sa nemá podávať pacientom s východiskovou hodnotou neutrofilov < 1 500/mm3 (< 1 000/mm3 u pacientov s KS).

Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.6).

Paklitaxel je tiež kontraindikovaný u pacientov s KS, ktorí súbežne trpia závažnými nekontrolovanými infekciami.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Paklitaxel sa má podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním cytostatík. Vzhľadom na možný výskyt závažných reakcií z precitlivenosti má byť k dispozícii primerané vybavenie na podpornú liečbu.

Vzhľadom na možnosť extravazácie sa odporúča dôkladne sledovať miesto infúzie, kvôli možnej infiltrácii počas podávania lieku.

Pacienti musia byť premedikovaní kortikosteroidmi, antihistaminikami a H2-antagonistami (pozri časť 4.2).

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii s cisplatinou, má sa podať pred cisplatinou (pozri časť 4.5).

Závažné reakcie z precitlivenosti charakterizované dyspnoe a hypotenziou, ktoré si vyžadujú liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou sa vyskytli u < 1 % pacientov, ktorým sa podával paklitaxel po primeranej premedikácii. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom. Ak sa vyskytnú závažné reakcie z precitlivenosti, okamžite sa má prerušiť infúzia paklitaxelu a začať symptomatická liečba, a v budúcnosti sa liek takémuto pacientovi nemá znovu podať.

Útlm kostnej drene (predovšetkým neutropénia) je toxickým prejavom, ktorý limituje dávku. Je potrebné časté monitorovanie krvného obrazu. Pacientom sa nemá podať ďalšia dávka, pokiaľ počet neutrofilov nedosiahne hodnotu > 1 500/mm3 (> 1 000/mm3 u pacientov s KS) a počet trombocytov nedosiahne hodnotu > 100 000/mm3 (> 75 000/mm3 u pacientov s KS). V klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s KS sa väčšine pacientov podával faktor stimulujúci kolónie granulocytov (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF).

Pacienti s poruchou funkcie pečene môžu mať zvýšené riziko toxicity, obzvlášť myelosupresie 3. –4. stupňa. Nie je dôkaz o tom, že by sa toxicita paklitaxelu zvýšila pri podaní 3-hodinovej infúzie pacientom s mierne abnormálnou funkciou pečene. Ak sa infúzia paklitaxelu podáva dlhšie, zvýšenú myelosupresiu možno pozorovať u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene. Pacientov je potrebné starostlivo monitorovať z dôvodu vývoja závažnej myelosupresie (pozri časť 4.2). K dispozícii nie sú dostatočné údaje na odporučenie úpravy dávkovania u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

K dispozícii nie sú žiadne údaje pre pacientov zo závažnou východiskovou cholestázou. Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene nesmú byť liečení paklitaxelom.

Závažné abnormality konduktivity srdca sa pri podávaní samotného paklitaxelu pozorovali zriedkavo. Ak sa počas podávania paklitaxelu u pacientov objavia závažné abnormality konduktivity srdca, je potrebné podať primeranú liečbu a počas ďalšieho podávania paklitaxelu sa má srdce nepretržite monitorovať. Počas podávania paklitaxelu sa zaznamenala hypotenzia, hypertenzia a bradykardia; pacienti sú zvyčajne asymptomatickí a zvyčajne si nevyžadujú liečbu. Odporúča sa časté monitorovanie životných funkcií, obzvlášť počas prvej hodiny infúzie paklitaxelu. Závažné kardiovaskulárne príhody sa častejšie pozorovali u pacientov s NSCLC ako u pacientok s karcinómom prsníka alebo ovária. V klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s AIDS – KS sa zaznamenal jeden prípad srdcového zlyhávania v súvislosti s paklitaxelom.

Ak sa pri iniciálnej liečbe metastatického karcinómu prsníka podáva paklitaxel v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom, treba venovať pozornosť monitorovaniu funkcie srdca.

U pacientok, pre ktoré je vhodná liečba paklitaxelom v týchto kombináciách, je potrebné vykonať základné vyšetrenie srdca, vrátane anamnézy, lekárskej prehliadky, EKG, echokardiogramu a/alebo MUGA skenu. Funkcia srdca sa má monitorovať aj v priebehu liečby (napr. každé 3 mesiace). Monitorovanie môže pomôcť identifikovať pacientov, u ktorých sa rozvíja dysfunkcia srdca a ošetrujúci lekári majú pri rozhodovaní o frekvencii vyšetrenia ventrikulárnej funkcie starostlivo posúdiť kumulatívnu dávku (mg/m2) podávaného antracyklínu. Ak vyšetrenie naznačuje zhoršenie funkcie srdca, hoci i asymptomatické, ošetrujúci lekári majú starostlivo zvážiť klinický prínos ďalšej liečby oproti možnému rozvinutiu poškodenia srdca, vrátane potenciálne ireverzibilného poškodenia. Ak sa v liečbe pokračuje, je potrebné častejšie monitorovanie funkcie srdca (napr. každé 1 – 2 cykly). Podrobnejšie informácie, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Herceptin alebo doxorubicínu.

Hoci je výskyt periférnej neuropatie častý, závažné symptómy sa rozvinú len zriedkavo.

V závažných prípadoch sa odporúča zníženie dávky paklitaxelu o 20 % (25 % u pacientov s KS) vo všetkých nasledujúcich liečebných cykloch. U pacientov s NSCLC a pacientok s karcinómom ovária liečených chemoterapiou 1. línie viedlo podanie paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v kombinácii s cisplatinou k zvýšenej incidencii závažnej neurotoxicity v porovnaní s podaním samotného paklitaxelu a cyklofosfamidu s následným podaním cisplatiny.

Keďže Paclitaxel Mylan obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, môže spôsobiť závažné alergické reakcie.

Je potrebné venovať osobitnú pozornosť tomu, aby sa zabránilo intraarteriálnemu podaniu paklitaxelu, pretože v štúdiách lokálnej tolerancie u zvierat sa po intraarteriálnom podaní pozorovali závažné tkanivové reakcie.

Paklitaxel v kombinácii s ožarovaním pľúc môže prispieť k rozvoju intersticiálnej pneumonitídy bez ohľadu na časovú postupnosť obidvoch liečebných zákrokov.

Keďže Paclitaxel Mylan obsahuje etanol (395 mg/ml), je potrebné zvážiť možný vplyv na CNS a ďalšie možné účinky.

Tento liek obsahuje 50 % (objem) etanolu (alkoholu), t.j. do 20 g na priemernú dávku je rovných 520 ml piva alebo 210 ml vína na dávku.

Je škodlivý pre osoby trpiace alkoholizmom.

Je potrebné ho zvážiť u tehotných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín, akými sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže mať negatívny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Zriedkavo sa zaznamenala pseudomembranózna kolitída, vrátane prípadov pacientov, ktorí neboli súbežne liečení antibiotikami. Túto reakciu je potrebné zvážiť v diferenciálnej diagnostike prípadov závažnej alebo pretrvávajúcej hnačky vyskytujúcej sa v priebehu alebo krátko po ukončení liečby paklitaxelom.

U pacientov s KS sa ťažká mukozitída vyskytuje zriedkavo. V prípade výskytu závažných reakcií je potrebné znížiť dávku paklitaxelu o 25 %.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri chemoterapii 1. línie karcinómu ovária sa odporúča podávať paklitaxel pred cisplatinou. Keď sa paklitaxel podáva pred cisplatinou, jeho bezpečnostný profil je rovnaký ako pri podaní samotného paklitaxelu. Ak sa však paklitaxel podával po cisplatine, u pacientov sa objavila výraznejšia myelosupresia a približne 20 % pokles klírensu paklitaxelu. U pacientok s gynekologickými karcinómami liečených paklitaxelom a cisplatinou sa môže vyskytnúť zvýšené riziko zlyhávania obličiek v porovnaní s terapiou samotnou cisplatinou.

Keďže eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov môže byť znížená, ak sa paklitaxel a doxorubicín podajú v krátkom časovom slede, pri iniciálnej liečbe metastatického karcinómu prsníka je preto potrebné podávať paklitaxel 24 hodín po doxorubicíne (pozri časť 5.2).

Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami cytochrómu P450 – CYP 2C8 a CYP3A4. Z dôvodu absencie špecifickej liek- liek interakčnej štúdie je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní paklitaxelu s liekmi, o ktorých je známe, že inhibujú buď CYP2C8 alebo CYP3A4 (napr. ketokonazol a iné imidazolové antimykotiká, erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidín, ritonavir, sachinavir, indinavir a nelfinavir), pretože toxicita paklitaxelu môže byť zvýšená v dôsledku vyššej expozície paklitaxelu. Podávanie paklitaxelu s liekmi o ktorých je známe, že indukujú buď CYP2C8 alebo CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, efavirenz, nevirapín) sa neodporúča, pretože účinnosť môže byť ohrozená v dôsledku nižších expozícií paklitaxelu.

Premedikácia cimetidínom neovplyvňuje klírens paklitaxelu.

Štúdia s pacientmi s KS, ktorí užívali súbežne viacero liekov, naznačujú, že systémový klírens paklitaxelu bol významne nižší pri nelfinavire a ritonavire, ale nie pri indinavire. Údaje o interakciách s inými inhibítormi proteáz sú nedostatočné. Z tohto dôvodu sa má paklitaxel podávať s opatrnosťou pacientom užívajúcim inhibítory proteáz ako súbežnú liečbu.

Existuje zvýšené riziko výskytu fatálnej systémovej choroby súvisiacej s vakcínou pri súbežnom použití živých vakcín. Použitie živých vakcín u imunosupresívnych pacientov sa neodporúča.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití paklitaxelu u gravidných žien. Bolo dokázané, že paklitaxel pôsobí embryotoxicky a fetotoxicky u králikov a znižuje fertilitu u potkanov. Tak, ako iné cytostatiká, aj paklitaxel môže spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva gravidným ženám. Preto sa paklitaxel nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je výslovne nevyhnutné. Ženám vo fertilnom veku užívajúcim paklitaxel sa má odporučiť vyhnúť sa otehotneniu a v prípade gravidity okamžite informovať ošetrujúceho lekára. Pacienti ženského a mužského pohlavia vo fertilnom veku majú používať antikoncepciu až do 6 mesiacov po liečbe paklitaxelom. Pacienti mužského pohlavia majú pred liečbou paklitaxelom vyhľadať poradenstvo ohľadom kryokonzervácie spermií z dôvodu možnej neplodnosti.

Dojčenie

Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3). Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do ľudského mlieka. Dojčenie sa má počas liečby prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paklitaxel nepreukázal vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak je potrebné vziať na vedomie, že Paclitaxel Mylan obsahuje alkohol (pozri časti 4.4 a 6.1).

4.8 Nežiaduce účinky

Ak nie je uvedené inak, nasledujúce údaje sa odvolávajú na databázu celkovej bezpečnosti, zahŕňajúcu 812 pacientov so solídnymi nádormi liečených samotným paklitaxelom v rámci klinických štúdií. Pretože populácia pacientov s KS je veľmi špecifická, na konci tejto časti je uvedená špeciálna kapitola s údajmi získanými z klinickej štúdie so 107 pacientmi.

Ak nie je uvedené inak, frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov je vo všeobecnosti podobná u pacientov, ktorým sa paklitaxel podáva na liečbu karcinómu ovária, karcinómu prsníka alebo NSCLC. Žiadny z pozorovaných toxických prejavov nebol jednoznačne podmienený vekom.

Závažná reakcia z precitlivenosti s možným smrteľným následkom (definovaná ako hypotenzia vyžadujúca liečbu, angioedém, ťažkosti s dýchaním vyžadujúce bronchodilatačnú liečbu alebo generalizovaná urtikária) sa vyskytla u dvoch (< 1 %) pacientov. U 34 % pacientov (17 % zo všetkých liečebných cyklov) sa pozorovali menej závažné reakcie z precitlivenosti. Tieto menej závažné reakcie, najmä začervenanie a vyrážka, si nevyžadovali terapeutický zásah a ani nebránili pokračovaniu liečby paklitaxelom.

Najčastejším závažným nežiaducim účinkom bol útlm kostnej drene. Závažná neutropénia (< 500 buniek/mm3) sa vyskytla u 28 % pacientov, ale nebola spojená s febrilnými stavmi. Len u 1 % pacientov pretrvávala závažná neutropénia > 7 dní. Trombocytopénia sa zaznamenala u 11 % pacientov. U 3 % pacientov sa zaznamenala najnižšia hodnota počtu trombocytov < 50 000/mm3 aspoň raz v priebehu štúdie. Anémia sa pozorovala u 64 % pacientov, avšak len u 6 % pacientov bola závažná (Hb < 5 mmol/l). Výskyt a závažnosť anémie súvisí s východiskovými hodnotami hemoglobínu.

Neurotoxicita, predovšetkým periférna neuropatia, sa pri kombinovanej liečbe paklitaxelu s cisplatinou ukázala byť častejšia a závažnejšia pri podaní dávky 175 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie (neurotoxicita u 85 %, u 15 % závažná) ako pri podaní dávky 135 mg/m2 vo forme 24-hodinovej infúzie (periférna neuropatia u 25 %, u 3% závažná). U pacientov s NSCLC a pacientok s karcinómom ovária liečených paklitaxelom počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny je výskyt závažnej neurotoxicity zreteľne vyšší. Periférna neuropatia sa môže vyskytnúť už po prvom cykle liečby a môže sa zhoršovať so zvyšujúcou sa expozíciou paklitaxelu. V niekoľkých prípadoch bola periférna neuropatia príčinou prerušenia liečby paklitaxelom. Senzorické príznaky sa zvyčajne zmiernili alebo úplne vymizli po niekoľkých mesiacoch od prerušenia liečby paklitaxelom.

Preexistujúca neuropatia v dôsledku predchádzajúcej liečby nie je kontraindikáciou pre liečbu paklitaxelom.

Artralgia alebo myalgia sa vyskytli u 60 % pacientov, pričom u 13 % pacientov boli závažného charakteru.

Reakcie v mieste podania počas intravenózneho podania sa môžu prejaviť ako miestny edém, bolesť, erytém a indurácia; extravazácia môže občas viesť k celulitíde. Zaznamenalo sa olupovanie kože a/alebo tvorba chrást, v niektorých prípadoch v súvislosti s extravazáciou. Taktiež sa môže vyskytnúť zmena sfarbenia kože. Zriedkavo sa zaznamenala recidíva kožných reakcií v mieste predchádzajúcej extravazácie po podaní paklitaxelu na inom mieste, t. j. tzv. „recall”. V súčasnosti nie je známa špecifická liečba reakcií v dôsledku extravazácie.

V niektorých prípadoch prišlo k nástupu reakcie v mieste podania buď počas predĺženej infúzie alebo s oneskorením týždňa až 10 dní.

Alopécia s náhlym nástupom bola zaznamenaná u 87 % pacientov, ktorí boli liečení paklitaxelom. U pacientov, u ktorých sa vyskytla alopecia, sa očakáva výrazná strata vlasov o > 50 %.

Bol hlásený výskyt diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC), často spojenej so sepsou alebo so zlyhaním viacerých orgánov.

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce účinky, súvisiace s podaním samotného paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie pacientom s metastatickými nádormi (812 pacientov liečených v rámci klinických štúdií) a nežiaduce účinky z hlásení po uvedení paklitaxelu* na trh.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie sa definuje s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvenciu nie je možné stanoviť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

: ako sa uvádza v postmarketingovom sledovaní.

U pacientok s karcinómom prsníka, ktorým sa podával paklitaxel v rámci adjuvantnej liečby po podaní AC, sa zaznamenala neurosenzorická toxicita, reakcie z precitlivenosti, artralgia/myalgia, anémia, infekcie, horúčka, nauzea/vracanie a hnačka vo väčšej miere ako u pacientok, ktorým sa podávali iba AC. Avšak frekvencia výskytu týchto udalostí bola v zhode s podaním samotného paklitaxelu, ako je uvedené vyššie.

Nasledujúce údaje sa odvolávajú na dve rozsiahle skúšania chemoterapie 1. línie karcinómu ovária (paklitaxel + cisplatina: viac ako 1 050 pacientok); na dve štúdie fázy III liečby 1. línie metastatického karcinómu prsníka: v jednej štúdii sa skúmala kombinácia s doxorubicínom (paklitaxel + doxorubicín: 267 pacientok) a v druhej štúdii sa skúmala kombinácia s trastuzumabom (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientok); a na dve štúdie fázy III liečby pokročilého NSCLC (paklitaxel + cisplatina: viac ako 360 pacientov) (pozri časť 5.1).

Pri podaní paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v rámci chemoterapie 1. línie karcinómu ovária sa výskyt neurotoxicity, artralgie/myalgie a precitlivenosti zaznamenal častejšie a bol závažnejšieho charakteru u pacientov liečených paklitaxelom s následným podaním cisplatiny ako u pacientov liečených cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny. Výskyt myelosupresie sa ukázal byť menej častý a menej závažný pri podaní paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie s následným podaním cisplatiny v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny.

V rámci chemoterapie 1. línie metastatického karcinómu prsníka sa zaznamenala neutropénia, anémia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia, asténia, horúčka a hnačka častejšie a s väčšou závažnosťou, keď sa paklitaxel (220 mg/m2) podával formou 3-hodinovej infúzie 24 hodín po podaní doxorubicínu (50 mg/m2) v porovnaní so štandardnou liečbou FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Nauzea a vracanie sa v porovnaní so štandardnou liečbou FAC ukázali byť menej časté a menej závažné pri liečebnom režime paklitaxel (220 mg/m2)/d­oxorubicín (50 mg/m2). Použitie kortikosteroidov mohlo prispieť k nižšej frekvencii výskytu a menšej závažnosti nauzey a vracania v skupine pacientov s režimom paklitaxel/do­xorubicín.

Pri podávaní paklitaxelu formou 3-hodinovej infúzie v kombinácii s trastuzumabom v rámci liečby 1. línie pacientok s metastatickým karcinómom prsníka sa zaznamenali nasledovné reakcie (bez ohľadu na ich súvislosť s paklitaxelom alebo trastuzumabom) častejšie v porovnaní s liečbou samotným paklitaxelom: zlyhávanie srdca (8 % v porovnaní s 1 %), infekcie (46 % v porovnaní s 27 %), zimnica (42 % v porovnaní so 4 %), horúčka (47 % v porovnaní s 23 %), kašeľ (42 % v porovnaní s 22 %), vyrážka (39 % v porovnaní s 18 %), artralgia (37 % v porovnaní s 21 %), tachykardia (12 % v porovnaní so 4 %), hnačka (45 % v porovnaní s 30 %), hypertenzia (11 % v porovnaní s 3%), epistaxa (18 % v porovnaní so 4 %), akné (11 % v porovnaní s 3 %), herpes simplex (12 % v porovnaní s 3 %), náhodné poranenia (13 % v porovnaní s 3 %), nespavosť (25 % v porovnaní s 13 %), rinitída (22 % v porovnaní s 5 %), sinusitída (21 % v porovnaní so 7 %) a reakcie v mieste podania injekcie (7 % v porovnaní s 1 %). Niektoré z týchto rozdielov vo frekvencii výskytu môžu byť spôsobené vyšším počtom a dlhším trvaním liečby kombináciou paklitaxel/tras­tuzumab v porovnaní s liečbou samotným paklitaxelom. Závažné reakcie sa zaznamenali v podobnej miere pri kombinácii paklitaxel/tras­tuzumab ako pri terapii samotným paklitaxelom.

Pri podávaní doxorubicínu v kombinácii s paklitaxelom pacientkam s metastatickým karcinómom prsníka sa pozorovali abnormality srdcovej kontrakcie (> 20 % zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) u 15 % pacientok v porovnaní s 10 % pacientok pri štandardnej liečbe FAC. Kongestívne zlyhávanie srdca sa pozorovalo u < 1 % pacientok v oboch skupinách – paklitaxel/do­xorubicín a štandardná liečba FAC. Podanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom u pacientov už liečených antracyklínmi viedlo k zvýšenej frekvencii výskytu a závažnosti srdcových dysfunkcií v porovnaní s pacientmi liečenými samotným paklitaxelom (NYHA I/II: 10 % v porovnaní s 0 %; NYHA III/IV: 2 % v porovnaní s 1 %), avšak len zriedkavo súviseli s úmrtím pacienta (pozri súhrn charakteristických vlastností trastuzumabu). Vo všetkých týchto zriedkavých prípadoch pacienti reagovali na príslušnú medikamentóznu liečbu.

Radiačná pneumonitída sa zaznamenala u pacientov súbežne liečených rádioterapiou.

Na základe klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov je frekvencia výskytu a závažnosť nežiaducich účinkov s výnimkou hematologických a pečeňových nežiaducich účinkov (pozri nižšie) vo všeobecnosti podobná u pacientov s KS a pacientov liečených samotným paklitaxelom pri iných solídnych nádoroch.

Poruchy krvi a lymfatického systému: útlm kostnej drene bol hlavným toxickým prejavom limitujúcim dávku. Neutropénia je najvýznamnejším prejavom hematologickej toxicity lieku. Počas prvého liečebného cyklu sa u 20 % pacientov vyskytla závažná neutropénia (< 500 buniek/mm3). Počas celej liečby sa závažná neutropénia pozorovala u 39 % pacientov. Neutropénia bola prítomná > 7 dní u 41 % pacientov a 30 – 35 dní u 8 % pacientov. U všetkých sledovaných pacientov ustúpila do 35 dní. Incidencia neutropénie 4. stupňa trvajúcej > 7 dní bola 22 %.

Neutropenická horúčka v súvislosti s paklitaxelom sa zaznamenala u 14 % pacientov a v 1,3 % liečebných cyklov. Počas podávania paklitaxelu sa zaznamenali 3 septické epizódy (2,8 %) v súvislosti s podávaním tohto lieku, ktoré mali smrteľný následok.

Trombocytopénia sa pozorovala u 50 % pacientov a u 9 % pacientov bola závažná (< 50 000 buniek/mm3). Len u 14 % pacientov sa vyskytol pokles počtu trombocytov < 75 000 buniek/mm3 aspoň raz počas liečby. Krvácavé stavy v súvislosti s paklitaxelom sa zaznamenali u < 3 % pacientov, avšak tieto hemoragické stavy boli lokalizované.

Anémia (Hb < 11 g/dl) sa pozorovala u 61 % pacientov a bola závažná (Hb < 8 g/dl) u 10 % pacientov. Transfúzie červených krviniek boli potrebné u 21 % pacientov.

Poruchy pečene a žlčových ciest: u pacientov (> 50 % liečených inhibítormi proteáz) s normálnou východiskovou funkciou pečene sa zaznamenalo zvýšenie hladín bilirubínu u 28 %, ALP u 43 % a AST u 44 % pacientov. U každého z týchto parametrov bolo zvýšenie závažné v 1 % prípadov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní paklitaxelom nie je k dispozícii žiadne známe antidotum. V prípade predávkovania sa má pacient starostlivo sledovať. Liečba má byť smerovaná na primárne predpokladané toxicity, medzi ktoré patrí útlm kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Predávkovanie u detí a dospievajúcich môže byť spojené s akútnou toxicitou etanolu.

Pediatrická populácia

Predávkovanie u pediatrických pacientov môže byť spojené s akútnou toxicitou etanolom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká (taxany), ATC kód: L01CD01.

Paklitaxel je antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje tvorbu mikrotubulov z tubulínových dimérov a stabilizuje mikrotubuly tým, že zabraňuje ich depolymerizácii. Táto stabilita vedie k inhibícii normálnej dynamickej reorganizácie mikrotubulárneho systému, ktorá je nevyhnutná pre životné funkcie bunky v priebehu interfázy a mitózy. Paklitaxel okrem toho indukuje abnormálne zoskupenie alebo vznik zväzkov mikrotubulov počas bunkového cyklu a vznik mnohonásobných hviezdicovitých zoskupení mikrotubulov v priebehu mitózy.

Pri chemoterapii 1. línie karcinómu ovária sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch veľkých randomizovaných kontrolovaných štúdiách (v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom v dávke 750 mg/m2/cis­platinou v dávke 75 mg/m2). V štúdii Intergroup (BMS CA139–209) viac ako 650 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu IIc, III alebo IV podstúpilo maximálne 9 cyklov liečby paklitaxelom (175 mg/m2 počas 3 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m2) alebo kontrolnej liečby. V druhej veľkej štúdii (GOG-111/BMS CA139–022) sa u viac ako

400 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu III/IV s rezíduom nádorového tkaniva > 1 cm zisteným pomocou diagnostickej laparotómie alebo so vzdialenými metastázami hodnotilo maximálne 6 cyklov buď liečby paklitaxelom (135 mg/m2 počas 24 hodín) s následným podaním cisplatiny (75 mg/m2) alebo kontrolnej liečby. Hoci sa tieto dva rozdielne dávkovacie režimy paklitaxelu navzájom priamo neporovnávali, v oboch štúdiách sa u pacientok liečených paklitaxelom

v kombinácii s cisplatinou v porovnaní so štandardnou liečbou pozorovala významne vyššia miera odpovede na liečbu, dlhší čas do progresie ochorenia a dlhší čas prežívania. U pacientok s pokročilým karcinómom ovária, ktorým sa podával paklitaxel/cis­platina formou 3-hodinovej infúzie, sa v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával cyklofosfamid/cis­platina pozorovala zvýšená neurotoxicita a artralgia/myalgia, ale znížená myelosupresia

V rámci adjuvantnej liečby karcinómu prsníka sa 3 121 pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečilo adjuvantnou liečbou paklitaxelom alebo po 4 cykloch liečby doxorubicínom a cyklofosfamidom boli bez chemoterapie (CALBG 9344, BMS CA 139–223). Medián sledovania bol 69 mesiacov. Celkovo sa u pacientok, ktorým sa podával paklitaxel, pozorovalo v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával samotný AC, signifikantné zníženie rizika recidívy ochorenia o 18 % (p = 0,0014) a signifikantné zníženie rizika úmrtia o 19 % (p = 0,0044). Retrospektívne analýzy ukazujú prínos pre všetky podskupiny pacientok. U pacientok s nádormi negatívnymi na hormonálne receptory, respektíve s neznámym stavom hormonálnych receptorov, sa pozorovalo 28 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95 % interval spoľahlivosti, IS: 0,59 – 0,86).

V podskupine pacientok s nádormi pozitívnymi na hormonálne receptory sa pozorovalo 9 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95% IS: 0,78 – 1,07). Avšak dizajn štúdie neskúmal vplyv predĺženej liečby AC trvajúcej viac ako 4 cykly. Na základe tejto samotnej štúdie teda nie je možné vylúčiť, že pozorované účinky môžu byť čiastočne dôsledkom rozdielu dĺžky chemoterapie medzi obidvoma liečebnými skupinami (4 cykly liečby AC; 8 cyklov liečby AC + paklitaxel). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má preto považovať za alternatívu k predĺženej liečbe AC.

V druhej veľkej klinickej štúdii s podobným dizajnom sa pri adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami randomizovalo 3 060 pacientok, ktorým sa po 4 cykloch liečby AC (NSABP B-28, BMS CA139–270) podával alebo nepodával paklitaxel v 4 cykloch vo vyššej dávke (225 mg/m2). Sledovaním s mediánom 64 mesiacov sa u pacientok, ktorým sa podával paklitaxel, zistilo signifikantné zníženie rizika recidívy ochorenia o 17 % v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával samotný AC (p = 0,006); liečba paklitaxelom bola spojená so znížením rizika úmrtia o 7 % (95 % IS: 0,78 – 1,12). Všetky analýzy podskupín boli v prospech skupiny paklitaxelom. V tejto štúdii sa u pacientok s nádorom pozitívnym na hormonálne receptory pozorovalo 23 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95 % IS: 0,6 – 0,92), kým v podskupine pacientok s nádorom negatívnym na hormonálne receptory sa pozorovalo zníženie rizika recidívy ochorenia o 10 % (95 % IS: 0,7 – 1,11).

Pri liečbe 1. línie metastatického karcinómu prsníka sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch pivotných randomizovaných a kontrolovaných otvorených skúšaniach fázy III.

V prvej štúdii (BMS CA139–278) sa porovnávala kombinácia bolusového podania doxorubicínu (50 mg/m2) a paklitaxelu (220 mg/m2 formou 3-hodinovej infúzie) podaného o 24 hodín neskôr (AT) so štandardným režimom FAC (5-FU v dávke 500 mg/m2, doxorubicín v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2), pričom obidva režimy sa podávali každé 3 týždne v 8 cykloch. Do tejto randomizovanej štúdie bolo zaradených 267 pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré predtým buď nepodstúpili chemoterapiu alebo podstúpili iba inú ako antracyklínovú chemoterapiu v rámci adjuvantnej liečby. Výsledky štúdie preukázali signifikantný rozdiel v čase do progresie ochorenia u pacientok liečených AT v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (8,2 mesiaca v porovnaní s 6,2 mesiaca; p = 0,029). Medián prežívania bol v prospech režimu paklitaxel/do­xorubicín v porovnaní s FAC (23,0 mesiaca v porovnaní s 18,3 mesiaca; p = 0,004).

44 % pacientok v skupine s AT a 48 % pacientok v skupine s FAC následne podstúpilo chemoterapiu, ktorá v 7 % resp. 50 % obsahovala taxány. Celková miera odpovede na liečbu bola tiež signifikantne vyššia v skupine s AT ako v skupine s FAC (68 % v porovnaní s 55 %). Úplná odpoveď na liečbu sa pozorovala u 19 % pacientok v skupine paklitaxel/do­xorubicín v porovnaní s 8 % pacientok v skupine s FAC. Všetky výsledky účinnosti sa následne potvrdili zaslepeným nezávislým hodnotením.

V druhej pivotnej štúdii sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinácie paklitaxelu s liekom Herceptin® v plánovanej analýze podskupiny (pacientky s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré predtým podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi) štúdie HO648g. Účinnosť lieku Herceptin® v kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré predtým nepodstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi, sa nepreukázala. U 188 pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2 (2+ alebo 3+ podľa imunohistoche­mického vyšetrenia), ktoré sa už predtým liečili antracyklínmi, sa porovnávala kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg a potom 2 mg/kg raz týždenne) a paklitaxelu (175 mg/m2) podávaná vo forme 3-hodinovej infúzie každé 3 týždne s liečbou samotným paklitaxelom (175 mg/m2) podávanou vo forme 3-hodinovej infúzii každé 3 týždne. Paklitaxel sa podával každé 3 týždne minimálne v 6 cykloch, kým trastuzumab sa podával raz za týždeň až do progresie ochorenia. Štúdia preukázala signifikantný prínos kombinácie paklitaxel/tras­tuzumab v porovnaní so samotnou liečbou paklitaxelom, a to z hľadiska času do progresie ochorenia (6,9 mesiaca v porovnaní s 3 mesiacmi), miery odpovede na liečbu (41 % v porovnaní so 17 %) a dĺžky odpovede na liečbu (10,5 mesiaca v porovnaní so 4,5 mesiaca).

Najzávažnejším prejavom toxicity pozorovaným pri kombinácii paklitaxel/tras­tuzumab bola srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.8).

V rámci liečby pokročilého NSCLC sa hodnotil paklitaxel v dávke 175 mg/m2 s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m2 v dvoch klinických štúdiách fázy III (367 pacientov s liečbou zahŕňajúcou paklitaxel). Obidve štúdie boli randomizované, pričom v jednej sa uvedená liečba porovnávala s liečbou cisplatinou v dávke 100 mg/m2 a v druhej sa ako komparátor použil tenipozid v dávke 100 mg/m2 s následným podaním cisplatiny v dávke 80 mg/m2 (367 pacientov s liečbou komparátorom). Výsledky v obidvoch štúdiách boli podobné. Z hľadiska primárneho výsledku, mortality, sa nepozoroval signifikantný rozdiel medzi režimom zahŕňajúcim paklitaxel a komparátorom (medián prežívania bol 8,1 a 9,5 mesiaca pri režime zahŕňajúcich paklitaxel a 8,6 a 9,9 mesiaca v skupinách s komparátorom). Podobne sa signifikantné rozdiely medzi rôznymi liečbami nepozorovali ani z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia. Z hľadiska miery klinickej odpovede na liečbu sa zaznamenal signifikantný prínos. Výsledky ukazovateľov kvality života naznačujú prínos režimu zahŕňajúceho paklitaxel z hľadiska straty chuti do jedla a poskytujú jasný dôkaz o zhoršovaní kvality života pri režime zahŕňajúcom paklitaxel z hľadiska výskytu periférnej neuropatie (p < 0,008).

V rámci liečby pacientov s KS súvisiacim s AIDS sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v nekomparatívna štúdii u pacientov s pokročilým KS, ktorí sa predtým liečili systémovou chemoterapiou. Primárnym koncovým ukazovateľom bola najlepšia odpoveď nádoru. Zo 107 pacientov bolo 63 rezistentných na lipozomálne antracyklíny. Táto podskupina pacientov sa považuje za základnú populáciu, v ktorej sa hodnotila účinnosť. Celková miera úspešnosti (úplná/čiastočná odpoveď na liečbu) po 15 cykloch liečby u pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola 57 % (IS: 44 – 70 %). Viac ako 50 % odpovedí na liečbu sa pozorovalo po prvých 3 cykloch. U pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola miera odpovede na liečbu porovnateľná s pacientmi, ktorí sa nikdy neliečili inhibítorom proteáz (55,6 %) a tými, ktorí sa liečili inhibítorom proteáz aspoň 2 mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9 %). Medián času do progresie ochorenia v základnej skupine pacientov bol 468 dní (95 % IS: 257 – NE). Medián prežívania nebolo možné vypočítať, ale nižšia 95 % hranica predstavovala 617 dní v základnej skupine pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní paklitaxelu dochádza k dvojfázovému poklesu jeho plazmatickej koncentrácie.

Absorpcia

Farmakokinetické vlastnosti paklitaxelu sa stanovovali po podaní 3-hodinovej a 24-hodinovej infúzie v dávkach 135 mg/m2 a 175 mg/m2. Priemerný terminálny polčas eliminácie sa odhadoval v rozmedzí 3,0 – 52,7 h a priemerný celkový klírens (stanovený nekompartmentovou metódou) sa pohyboval v rozmedzí 11,6 – 24,0 l/h/m2. Celkový klírens sa javil tak, že sa pri vyšších plazmatických koncentráciách paklitaxelu znižuje. Priemerná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave sa pohybovala v rozmedzí 198 – 668 l/m2, čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii a/alebo o väzbe v tkanivách. Zvyšovanie dávky pri 3-hodinovej infúzii vedie k nelineárnej farmakokinetike. Pri 30 % zvýšení dávky zo 135 mg/m2 na 175 mg/m2 sa Cmax zvýšila o 75 % a AUC’n„ o 81 %.

Distribúcia

Po intravenóznom podaní paklitaxelu v dávke 100 mg/m2 formou 3-hodinovej infúzie 19 pacientom s KS bola priemerná cmax 1 530 ng/ml (rozmedzie: 761 – 2 860 ng/ml) a priemerná hodnota AUC 5 619 ng.h/ml (rozmedzie: 2 609 – 9 428 ng.h/ml). Klírens bol 20,6 l/h/m2 (rozmedzie: 11 –38 l/h/m2) a distribučný objem 291 l/m2 (rozmedzie: 121 – 638 l/m2). Priemerný terminálny polčas eliminácie bol 23,7 h (rozmedzie: 12 – 33 h).

Intraindividuálna variabilita systémovej expozície paklitaxelu bola minimálna. K dispozícii nie sú údaje o kumulácii paklitaxelu pri viacerých liečebných cykloch.

Štúdie in vitro skúmajúce väzbu paklitaxelu na proteíny ľudského séra naznačujú, že 89 – 98 % lieku sa viaže na sérové proteíny. Cimetidín, ranitidín, dexametazón, ani difenhydramín neovplyvňujú väzbu paklitaxelu na proteíny.

Eliminácia

Eliminácia paklitaxelu u ľudí nie je úplne objasnená. Močom sa priemerne vylúči 1,3 – 12,6 % podanej dávky paklitaxelu v nezmenenej forme, čo naznačuje rozsiahly extrarenálny klírens liečiva. Hlavnými eliminačnými cestami paklitaxelu sú pravdepodobne metabolizmus pečeňou a vylučovanie žlčou. Zdá sa, že paklitaxel sa metabolizuje predovšetkým enzymatickým systémom cytochrómu P450. Po podaní rádioaktívne označeného paklitaxelu sa stolicou vylúčilo v priemere 26 % rádioaktivity vo forme 6a-hydroxypaklitaxelu, 2 % vo forme 3'-p-dihydroxypakli­taxelu a 6 % vo forme 6a-3'-p-dihydroxypakli­taxelu. Vznik týchto hydroxylovaných metabolitov katalyzujú izoenzýmy CYP2C8, CYP3A4, alebo obidva izoenzýmy CYP2C8 a CYP3A4 naraz. Vplyv renálnej alebo hepatálnej dysfunkcie na elimináciu paklitaxelu po 3-hodinovej infúzii sa oficiálne nepreskúmal. Farmakokinetické parametre získané od jedného pacienta na hemodialýze, ktorému sa podávala 3-hodinová infúziu paklitaxelu v dávke 135 mg/m2, boli v rozmedzí hodnôt stanovených u nedialyzovaných pacientov.

V klinických štúdiách, v ktorých sa súbežne podával paklitaxel a doxorubicín, bola distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov predĺžená. Celková plazmatická expozícia doxorubicínu bola o 30 % vyššia, keď sa paklitaxel podával okamžite po doxorubicíne, ako keď medzi podaním oboch liekov bol 24-hodinový interval.

Pri použití paklitaxelu v kombinácii s inými liekmi si, prosím, prečítajte súhrn charakteristických vlastností cisplatiny, doxorubicíu alebo trastuzumabu, kde sú uvedené informácie o použití týchto liekov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál paklitaxelu sa neskúmal. Avšak vzhľadom na farmakodynamický mechanizmus účinku sa paklitaxel považuje za potenciálne karcinogénnu a genotoxickú látku.

V testoch na cicavcoch in vitro a in vivo sa preukázala mutagenita paklitaxelu.

Paklitaxel preukázal embryotoxické a fetotoxické účinky u potkanov a zajacov, u potkanov taktiež zníženie plodnosti.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

ricínoleoylmakrogol-glycerol (polyoxyetylovaný ricínový olej)

bezvodá kyselina citrónová

bezvodý etanol (395 mg/ml)

6.2 Inkompatibility

Ricínoleoylmakrogol-glycerol môže viesť k uvoľňovaniu DEPH [di-(2-etylhexyl) ftalát] z plastového polyvinylchlo­ridového (PVC) obalu v množstvách, ktoré sa zvyšujú s časom a koncentráciou.

V dôsledku toho sa má príprava, uchovávanie a podanie zriedeného paklitaxelu vykonať použitím príslušenstva, ktoré neobsahuje PVC.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka pred otvorením:

3 roky

Po otvorení:

Z mikrobiologického hľadiska sa liek po otvorení môže uchovávať maximálne počas 28 dní pri teplote 25 °C. Za iný čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Po zriedení:

Zriedené infúzne roztoky sú chemicky a fyzikálne stabilné počas 72 hodín pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť okamžite.

Zriedené roztoky sa nemajú uchovávať v chladničke.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa ihneď nepoužije, doba uchovávania počas používania a podmienky pred použitím sú na zodpovednosti používateľa a obyčajne nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak sa riedenie neuskutočnilo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I (uzavretá s brómbutylovou zátkou) s objemom 8 ml, 20 ml alebo 50 ml a obsahom 30 mg paklitaxelu v 5 ml roztoku, 100 mg paklitaxelu v 16,7 ml roztoku alebo 300 mg paklitaxelu v 50 ml roztoku.

Injekčné liekovky sú balené jednotlivo v škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

tak, ako pri všetkých cytostatikách, aj pri zaobchádzaní s paklitaxelom je potrebná opatrnosť.

Riedenie má vykonať vyškolený personál v aseptických podmienkach v priestore vyhradenom na tento účel. Je potrebné používať primerané ochranné rukavice. Je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo kontaktu s kožou a sliznicami. V prípade kontaktu lieku s kožou sa má postihnuté miesto umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii lieku sa pozorovalo štípanie, pálenie a začervenanie.

V prípade kontaktu so sliznicou sa má postihnuté miesto dôkladne vypláchnuť vodou. Po vdýchnutí paklitaxelu sa zaznamenala dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.

Pri uchovávaní neotvorených injekčných liekoviek v chladničke sa môže vytvoriť zrazenina, ktorá sa po miernom pretrepaní injekčnej liekovky, príp. aj bez pretrepania, a po ohriatí na izbovú teplotu rozpustí. Kvalitu lieku to neovplyvňuje. Ak roztok zostáva i naďalej zakalený alebo ak sa v ňom spozoruje nerozpustná zrazenina, injekčnú liekovku je potrebné zlikvidovať.

Po opakovanom prepichnutí krytu ihlou a odbere roztoku si injekčná liekovka zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní pri teplote 25 °C. Za iný čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Pomôcka „Chemo-Dispensing Pin” alebo podobné pomôcky s hrotom sa nemajú používať, pretože môžu spôsobiť prepadnutie uzáveru injekčnej liekovky, čím by sa narušila sterilita roztoku.

pred podaním infúzie sa paklitaxel musí zriediť použitím aseptických techník na konečnú koncentráciu 0,3 – 1,2 mg/ml v jednom z nasledujúcich roztokov: 0,9 % infúzny roztok chloridu sodného, 5 % infúzny roztok glukózy, infúzny roztok 5 % glukózy a 0,9 % chloridu sodného alebo infúzny roztok 5 % glukózy v Ringerovom roztoku.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku pripraveného na infúziu sa dokázala pri teplote 5 °C a 25 °C počas 72 hodín. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania lieku pred použitím zodpovedá používateľ.

Po príprave sa roztok môže zakaliť, čoje spôsobené vehikulom a nedá sa odstrániť filtráciou. Paklitaxel sa má podávať cez in-line filter s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov < 0,22 |am. Po simulovanom podaní roztoku cez intravenóznu infúznu súpravu s in-line filtrom sa nepozoroval signifikantný pokles účinnosti paklitaxelu.

Počas podávania infúzií paklitaxelu sa zriedkavo zaznamenal vznik zrazeniny, zvyčajne ku koncu 24-hodinovej infúzie. Hoci príčina vzniku zrazeniny nie je známa, pravdepodobne súvisí s nadmernou saturáciou zriedeného roztoku. Aby sa znížilo riziko vzniku zrazeniny, paklitaxel sa má použiť čo najskôr po zriedení, pričom je potrebné predísť nadmernému pretrepávaniu, chveniu alebo miešaniu roztoku. Infúznu súpravu je potrebné pred použitím dôkladne prepláchnuť. Počas infúzie sa má vzhľad roztoku pravidelne kontrolovať a pri vzniku zrazeniny sa má infúzia ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacienta DEHP, ktorý sa môže uvoľňovať z plastových PVC infúznych vakov, súprav alebo iných zdravotníckych pomôcok, zriedený roztok paklitaxelu sa má uchovávať vo fľašiach, ktoré neobsahujú PVC (sklo, polypropylén), alebo v plastových vakoch, ktoré neobsahujú PVC (polypropylén, polyolefín), a má sa podávať infúznymi súpravami s polyetylénovou vložkou. Použitie filtrov (napr. IVEX-2®), ktoré obsahujú krátku prívodnú a/alebo odvodnú plastovú hadičku z PVC, neviedlo k výraznému uvoľňovaniu DEHP.

všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní alebo ktoré iným spôsobom prichádzajú do kontaktu s paklitaxelom, majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytostatikami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0071/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. februára 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. júla 2011