Palexia 4 mg/ml perorálny roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Palexia 4 mg/ml perorálny roztok

Palexia 20 mg/ml perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE 

1 ml perorálneho roztoku obsahuje 20 mg tapentadolu (vo forme hydrochloridu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok

Číry bezfarebný roztok

pH 3,5 až 4,5

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Palexia je indikovaná na zmiernenie stredne silnej až silnej akútnej bolesti u dospelých, ktorú možno primerane tlmiť iba opioidnými analgetikami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovací režim sa má určiť individuálne podľa závažnosti liečenej bolesti, predošlej skúsenosti s liečbou a možnosti sledovať pacienta.

Pacienti majú začať liečbu jednorazovou dávkou 50 mg tapentadolu vo forme perorálneho roztoku ktorá sa podáva každých 4 až 6 hodín. Vyššie začiatočné dávky sa môžu vyžadovať v závislosti od intenzity bolesti a predošlej anamnézy analgetických požiadaviek pacienta.

Prvý deň podávania sa môže užiť dodatočná dávka jednu hodinu po začiatočnej dávke, ak sa nedosiahla úľava od bolesti. Dávka sa má potom pod starostlivým dohľadom ošetrujúceho lekára individuálne titrovať na úroveň, ktorá poskytuje primeranú analgéziu pri minimálnych nežiaducich účinkoch.

Celkové denné dávky vyššie ako 700 mg tapentadolu prvý deň liečby a udržiavacie denné dávky vyššie ako 600 mg tapentadolu sa neskúmali, a preto sa neodporúčajú.

Dĺžka liečby

Perorálny roztok je určený na stavy akútnej bolesti. Ak je nevyhnutná alebo sa predpokladá dlhodobejšia liečba a ak sa podávaním Palexie dosiahne účinná analgézia bez výskytu netolerovateľných nežiaducich účinkov, má sa zvážiť možnosť prestavenia pacienta na liečbu Palexiou retard tabletami s predĺženým uvoľňovaním. Trvalé podávanie tapentadolu sa musí pravidelne vyhodnocovať, rovnako ako pri každej symptomatickej liečbe.

Tabuľka na výpočet dávky Palexie 4 mg/ml perorálny roztok:

Tabuľka na výpočet dávky Palexie 20 mg/ml perorálny roztok:

Vysadenie liečby

Po náhlom vysadení liečby tapentadolom sa môžu objaviť symptómy vysadenia (pozri časť 4.8). U pacienta, u ktorého sa nevyžaduje ďalšia liečba tapentadolom, sa odporúča postupné znižovanie dávky, aby sa predišlo vzniku symptómov vysadenia.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa účinnosť Palexie v kontrolovaných klinických skúšaniach neskúmala, preto sa použitie v tejto skupine pacientov neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má Palexia používať s opatrnosťou. Liečba týchto pacientov sa má začať 25 mg tapentadolu vo forme perorálneho roztoku a nemá sa podávať častejšie ako jedenkrát každých 8 hodín. Na začiatku liečby sa neodporúča denná dávka vyššia ako jedna 150 mg tapentadolu. Pri ďalšej liečbe sa udržanie analgetického účinku pri prijateľnej znášanlivosti dosahuje skrátením alebo predĺžením dávkovacieho intervalu (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa Palexia neskúmala, a preto sa v tejto skupine pacientov neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (osoby vo veku 65 rokov a staršie)

U starších pacientov sa vo všeobecnosti úprava dávkovania nevyžaduje. Keďže u starších pacientov je vyššia pravdepodobnosť zníženia renálnej a hepatálnej funkcie, odporúča sa venovať pozornosť výberu dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť Palexie u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nie je stanovená. Preto sa použitie Palexie v tejto skupine pacientov neodporúča.

Spôsob podávania

Palexia sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Palexia perorálny roztok sa môže užívať neriedený alebo riedený vo vode alebo v akomkoľvek nealkoholickom nápoji. V balení je dostupná perorálna injekčná striekačka s priloženým adaptérom, ktorá sa odporúča používať na natiahnutie presného potrebného objemu z fľašky, ktorý bude zodpovedať predpísanej jednorazovej dávke tapentadolu.

Palexia sa môže užívať pomocou hadičiek na enterálnu výživu, napr. nazogastrických alebo perkutánnych endoskopických gastrostomických (PEG) hadičiek.

4.3 Kontraindikácie

Palexia je kontraindikovaná

• u pacientov s precitlivenosťou na tapentadol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• v situáciách, keď sú kontraindikované liečivá s agonistickou aktivitou na ^-opioidných receptoroch, t.j. u pacientov so signifikantnou respiračnou depresiou (pri nemonitorovaných lôžkach alebo pri absencii resuscitačného vybavenia) a u pacientov s akútnou alebo ťažkou bronchiálnou astmou alebo hyperkapniou
• u každého pacienta, ktorý má alebo je podozrenie, že má paralytický ileus
• u pacientov s akútnou intoxikáciou alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami alebo psychotropnými liekmi (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Možnosť zneužívania a syndróm závislosti/návyku

Pri Palexii existuje možnosť zneužitia a závislosti. Je potrebné to zohľadniť pri predpisovaní alebo vydávaní Palexie v situáciách, keď je obava zo zvýšeného rizika nesprávneho použitia, zneužitia, závislosti alebo nedodržania pokynov na používanie.

U všetkých pacientov liečených liečivami, ktoré majú agonistickú aktivitu na ^-opioidných receptoroch sa majú starostlivo sledovať známky zneužitia alebo závislosti.

Respiračná depresia

Pri vysokých dávkach alebo u pacientov citlivých na agonistov ^-opioidných receptorov môže Palexia vyvolať od dávky závislú respiračnú depresiu. Preto sa má Palexia podávať s obozretnosťou u pacientov s poškodenými respiračnými funkciami. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie alternatívnych analgetík nepôsobiacich agonisticky na ^-opioidné receptory a Palexia sa má použiť len pod starostlivým lekárskym dohľadom a v najnižšej účinnej dávke. Ak sa vyskytne respiračná depresia, má sa liečiť sa ako každá iná agonistami p.-opioidných receptorov indukovaná respiračná depresia (pozri časť 4.9).

Poranenie hlavy a zvýšený intrakraniálny tlak

Palexia sa nemá používať u pacientov, ktorí môžu byť osobitne citliví na intrakraniálne účinky zadržiavania oxidu uhličitého, ako sú pacienti s potvrdeným zvýšeným intrakraniálnym tlakom, poruchami vedomia alebo v kóme. Analgetiká s agonistickým pôsobením na ^-opioidné receptory môžu u pacientov maskovať klinický priebeh úrazu hlavy. Palexia sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poranením hlavy a nádormi mozgu.

Záchvaty

Palexia sa systematicky nehodnotila u pacientov s poruchami záchvatov, a takýto pacienti sa z klinických skúšaní vylúčili. Tak ako iné analgetiká s agonistickou aktivitou na ^-opioidné receptory aj Palexia sa má s opatrnosťou predpisovať pacientom s poruchami záchvatov v anamnéze alebo pri akomkoľvek stave, ktorý zvyšuje riziko vzniku záchvatov u pacienta.

Porucha funkcia obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa účinnosť Palexie v kontrolovaných klinických skúšaniach neskúmala, preto sa použitie v tejto skupine pacientov neodporúča (pozri časti (4.2 a 5.2).

Porucha funkcia pečene

Jedinci s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene vykazovali 2-násobne respektíve 4,5-násobne zvýšenú systémovú expozíciu v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. Palexia sa má obozretne používať u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2), najmä na začiatku liečby.

Palexia sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, preto sa použitie v tejto skupine pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie pri ochoreniach pankreasu/bili­árneho traktu

Liečivá s agonistickou aktivitou na ^-opioidné receptory môžu vyvolať spazmus Oddiho sfinktera. U pacientov s ochorením biliárneho traktu vrátane akútnej pankreatitídy sa má Palexia používať s opatrnosťou.

Zmiešané agonisty/anta­gonisty opioidných receptorov

Pri kombinovanom podávaní Palexie so zmiešanými agonistami/an­tagonistami opioidných receptorov (ako je pentazocín, nalbufín) alebo parciálnymi agonistami opioidných -receptorov (ako je buprenorfín) je potrebné postupovať opatrne. Pacienti, ktorým sa dlhodobo podáva buprenorfín na liečbu závislosti od opioidov, majú byť v prípade, ak je u nich nutné z dôvodu liečby akútnej bolesti začať podávanie úplných agonistov – receptorov (ako je tapentadol), prestavení na alternatívnu liečbu (napr. s dočasným vysadením buprenorfínu). Hlásilo sa, že pri súčasnom podávaní s buprenorfínom je potrebné podávať vyššie dávky úplných agonistov -receptorov, a za týchto okolností je potrebné starostlivé sledovanie výskytu nežiaducich príhod, ako je útlm dýchania.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky, ako sú benzodiazepíny, barbituráty a opioidy (analgetiká, antitusiká a lieky na substitučnú liečbu) môžu zvýšiť riziko vzniku respiračnej depresie, ak sa užívajú v kombinácii s Palexiou. Lieky s tlmivým účinkom na CNS (napr. benzodiazepíny, antipsychotiká, H1-antihistaminiká, opioidy, alkohol) môžu zvýšiť sedatívny účinok tapentadolu a znížiť bdelosť. Pri plánovanej kombinovanej liečbe Palexiou s liekom spôsobujúcim respiračnú depresiu alebo útlm CNS sa má preto zvážiť zníženie dávky jedného alebo oboch liekov.

Zmiešané agonisty/anta­gonisty opioidných receptorov

Pri kombinovanom podávaní Palexie so zmiešanými agonistami/an­tagonistami opioidných -receptorov (ako je pentazocín, nalbufín) alebo parciálnymi agonistami opioidných -receptorov (ako je buprenorfín) je potrebné postupovať opatrne (pozri tiež časť 4.4).

V ojedinelých prípadoch sa hlásil výskyt sérotonínového syndrómu v dočasnej súvislosti s terapeutickým použitím tapentadolu v kombinácii so sérotonínergnými liekmi, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI). Znakmi sérotonínového syndrómu môžu byť napríklad: zmätenosť, agitácia, horúčka, potenie, ataxia, hyperreflexia, myoklónia a hnačka. Vysadenie sérotonínergného lieku zvyčajne prináša rýchle zlepšenie. Liečba závisí od charakteru a závažnosti symptómov.

Najvýznamnejšou cestou eliminácie tapentadolu je konjugácia s kyselinou glukurónovou sprostredkovaná pomocou uridíndifosfát­transferázy (UGT), najmä jej izoforiem UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Súbežné podávanie so silným inhibítormi týchto izoenzýmov (napr. ketokonazol, flukonazol, kyselina meklofenamová) môže preto viesť k zvýšenej systémovej expozícii tapentadolu (pozri časť 5.2).

U pacientov liečených tapentadolom je potrebná zvýšená opatrnosť pri začatí alebo vysadení súbežne podávaných liekov so silným indukčným enzymatickým účinkom (napr. rifampicín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)), pretože to môže viesť k zníženiu účinnosti alebo k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov.

Liečba Palexiou sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú alebo počas posledných 14 dní užívali inhibítory monoaminooxidázy (IMAO) kvôli potenciálnym aditívnym účinkom na koncentrácie synaptického noradrenalínu, čo môže viesť k nežiaducim kardiovaskulárnym príhodám, ako je hypertenzná kríza.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

O použití u gravidných žien je dostupné len veľmi obmedzené množstvo údajov.

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky. Pri dávkach vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita (účinky na opioidné p. -receptory v CNS v dôsledku podania vyšších než terapeutických dávok). Pri dávkach, pri ktorých sa nepozoroval žiaden nežiaduci účinok (NOAEL) u matky sa však už pozorovali účinky na postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Palexia sa má používať počas gravidity len ak potenciálny prínos zdôvodňuje možné riziko pre plod.

Prvá doba pôrodná a pôrod

Účinok tapentadolu na prvú dobu pôrodu a priebeh pôrodu u ľudí nie je známy. Použitie Palexie u žien v čase pôrodu alebo tesne pred prvou dobou pôrodnou a pôrodom sa neodporúča. U novorodencov, ktorých matky užívali tapentadol, sa má sledovať útlm dýchania spôsobený agonistickou aktivitou tapentadolu na p-opioidných receptoroch.

Dojčenie

Nie sú dostupné žiadne informácie o tom, či sa tapentadol vylučuje do materského mlieka u ľudí. Závery štúdie s potkaními mláďatami kŕmenými samicami po podaní tapentadolu poukazujú na vylučovanie tapentadolu do mlieka (pozri časť 5.3). Nie je preto možné vylúčiť riziko pre dojčatá. Palexia sa nemá používať počas dojčenia.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Palexia môže nepriaznivo ovplyvniť funkcie centrálneho nervového systému (pozri časť 4.8), a preto môže mať významný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Toto sa má očakávať najmä na začiatku liečby, pri akejkoľvek zmene dávkovania, a aj v kombinácii s alkoholom alebo trankvilizérmi (pozri časť 4.4). Pacienti majú byť upozornení, či majú povolené viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

• V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach vykonaných s Palexiou sa u pacientov vyskytovali nežiaduce účinky prevažne miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie nežiaduce účinky postihovali gastrointestinálny a centrálny nervový systém (nauzea, vracanie, somnolencia, závrat a bolesť hlavy).

• V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa zistili v klinických skúšaniach vykonaných s inými liekovými formami s okamžitým uvoľňovaním tapentadolu (Palexia filmom obalené tablety)

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Skúsenosti s predávkovaním tapentadolom u ľudí sú veľmi obmedzené. Predklinické údaje naznačujú, že pri intoxikácii tapentadolom sa očakávajú príznaky podobné tým, ktoré vyvolávajú ostatné centrálne pôsobiace analgetiká s agonistickým pôsobením na p-opioidných receptoroch. V podstate tieto symptómy podľa klinického stavu zahŕňajú najmä miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kómu, kŕče a útlm až po zastavenie dýchania.

Manažment

Manažment predávkovania sa má koncentrovať na liečbu symptómov p-opioidného agonizmu. Pri podozrení na predávkovanie tapentadolom sa má primárna pozornosť venovať udržaniu priechodnosti dýchacích ciest a zavedeniu asistovanej alebo kontrolovanej ventilácie.

Čisté antagonisty opioidných receptorov, ako je naloxón, sú špecifickými antidotami pri útlme dýchania vyvolaného predávkovaním opioidmi. Respiračný útlm po predávkovaní môže trvať dlhšie ako účinok antagonistov opioidných receptorov. Podávanie antagonistov opioidných receptorov po predávkovaní opioidmi nenahrádza súvislé sledovanie priechodnosti dýchacích ciest, dýchania a obehu. Ak je odpoveď na antagonistu opioidných receptorov nedostatočná alebo je krátka, má sa podľa nariadení výrobcu lieku podať ďalšia dávka antagonistu (napr. naloxón).

Na elimináciu neabsorbovaného liečiva možno zvážiť gastrointestinálnu dekontamináciu. Gastrointestinálnu dekontamináciu aktívnym uhlím alebo výplachom žalúdka možno zvážiť do 2 hodín od požitia. Pred pokusom gastrointestinálnej dekontaminácie je potrebné venovať pozornosť zabezpečeniu priechodnosti dýchacích ciest.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká; opioidy; iné opioidy

ATC kód: N02AX06

Tapentadol je silné analgetikum s agonistickým pôsobením na p-opioidné receptory a s inhibičnými účinkami na spätné vychytávanie noradrenalínu. Tapentadol pôsobí analgeticky priamo bez farmakologicky aktívneho metabolitu.

Tapentadol preukázal účinnosť v predklinických modeloch nociceptívnej, neuropatickej, viscerálnej a zápalovej bolesti. Účinnosť bola overená v klinických skúšaniach s inými liekovými formami s okamžitým uvoľňovaním tapentadolu (filmom obalené tablety) pokrytím pacientov so stavmi nociceptívnej bolesti vrátane pooperačnej ortopedickej a abdominálnej bolesti ako aj chronickej bolesti z dôvodu osteoartrózy bedrového kĺbu alebo kolena. Analgetický účinok tapentadolu v klinických skúšaniach s pacientmi s nociceptívnou bolesťou bol vo všeobecnosti podobný ako účinok, ktorý sa pozoroval pri silnom opioidnom lieku použitom ako komparátor.

Účinky na kardiovaskulárny systém: Pri podrobnom klinickom skúšaní QT intervalu u ľudí sa nepreukázal žiadny účinok opakovaných terapeutických a supraterapeutických dávok tapentadolu na QT interval. Podobne tapentadol nemal významný účinok na ďalšie parametre EKG (srdcová frekvencia, PR interval, trvanie QRS, tvar T-vlny alebo U-vlny).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Palexiou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri stredne silnej až silnej akútnej bolesti (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biologická dostupnosť hodnotená pomocou Cmax a AUC a všetky ďalšie farmakokinetické parametre stanovené pre tapentadol po podaní 100 mg tapentadolu vo forme perorálneho roztoku boli podobné v porovnaní so 100 mg filmom obalenými tabletami (iná perorálna lieková forma s okamžitým uvoľňovaním). Preto sa informácie uvedené nižšie vychádzajúce z klinických skúšaní s filmom obalenými tabletami vzťahujú aj pre perorálny roztok.

Absorpcia

Tapentadol sa po perorálnom podaní Palexie rýchlo a úplne absorbuje. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je po podaní jednorazovej dávky (nalačno) kvôli rozsiahlemu metabolizmu prvého priechodu pečeňou približne 32 %. Maximálne koncentrácie tapentadolu v sére sú pozorované typicky približne po 1,25 hodine po podaní filmom obalených tabliet. Od dávky závislé nárasty hodnôt Cmax a AUC tapentadolu sa pozorovali po podaní filmom obalených tabliet v dávkach presahujúcich rozmedzie perorálnych terapeutických dá­vok.

Klinické skúšania s opakovaným podávaním (každých 6 hodín) s dávkovacím rozmedzím od 75 do 175 mg tapentadolu podaného vo forme filmom obalených tabliet ukázali mieru akumulácie medzi 1,4 až 1,7 pôvodného liečiva a medzi 1,7 až 2,0 hlavného metabolitu tapentadol-O-glukuronidu, ktorá je daná predovšetkým dávkovacím intervalom a zisteným zdanlivým polčasom rozpadu tapentadolu a jeho metabolitu. Rovnovážne koncentrácie tapentadolu v sére sa dosiahnu na druhý deň liečby.

Vplyv jedla

Po podaní filmom obalených tabliet po vysokokalorických raňajkách s vysokým obsahom tukov sa hodnoty AUC zvýšili o 25 % a Cmax o 16 %. Za týchto podmienok došlo k oneskoreniu dosiahnutia času maximálnej plazmatickej koncentrácie o 1,5 hodiny. Na základe údajov účinnosti získaných pri včasných hodnoteniach počas klinických skúšaní fázy II/III sa zdá, že vplyv stravy nie je klinicky významný. Palexia sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Tapentadol sa v organizme rozsiahle distribuuje. Po intravenóznom podaní je distribučný objem (Vz) tapentadolu 540 +/- 98 l. Väzba na sérové proteíny je nízka, a to približne 20 % množstva.

Metabolizmus

Tapentadol sa u ľudí rozsiahle metabolizuje. Metabolizuje sa asi 97 % pôvodného liečiva. Hlavnou metabolickou cestou tapentadolu je konjugácia s kyselinou glukurónovou za vzniku glukuronidov. Po perorálnom podaní sa približne 70 % dávky vylučuje močom vo forme konjugátov (55 % glukuronidov a 15 % sulfátu tapentadolu). Najdôležitejší enzým, ktorý sa zúčastňuje glukuronidácie, je uridíndifosfát-glukuronyltran­sferáza (UGT) (najmä jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7). Celkovo sa 3 % liečiva vylučujú močom v nezmenenej podobe. Okrem toho sa tapentadol metabolizuje na N-desmetyltapentadol (13 %) prostredníctvom CYP2C9 a CYP2C19 a na hydroxytapentadol (2 %) prostredníctvom CYP2D6 a tie sa potom ďalej metabolizujú konjugáciou. Metabolizmus liečiva prostredníctvom cytochrómu P450 má preto menšiu dôležitosť ako glukuronidácia.

Žiadny z metabolitov neprispieva k analgetickému účinku lieku.

Eliminácia

Tapentadol a jeho metabolity sa vylučujú takmer výhradne obličkami (99 %). Terminálny polčas je po perorálnom podaní v priemere 4 hodiny. Celkový klírens je 1530 +/- 177 ml/min.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

Priemerná expozícia (AUC) tapentadolu je u starších pacientov (vo veku 65 – 78 rokov) v porovnaní s mladými dospelými (vo veku 19 – 43 rokov) podobná, v skupine starších pacientov sa v porovnaní s mladými dospelými jedincami pozorovala o 16 % nižšia priemerná Cmax.

Poškodená funkcia obličiek

U jedincov s rôznym stupňom poškodenia funkcie obličiek (od normálnej funkcie až po ťažké poškodenie) bola AUC a Cmax tapentadolu porovnateľná. So zvyšujúcim sa stupňom poškodenia funkcie obličiek sa naopak pozorovala narastajúca expozícia (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U jedincov s miernym, stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek je AUC tapentadol-O-glukuronidu 1,5– respektíve 2,5– a 5,5-násobne vyššia v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek.

Poškodená funkcia pečene

U jedincov s poškodenou funkciou pečene viedlo podanie tapentadolu k vyšším expozíciám a sérovým hladinám tapentadolu v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. Pomer farmakokinetických parametrov tapentadolu v skupinách s miernym a stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bol AUC 1,7; Cmax 1,4 a t1/2 1,2 v porovnaní s parametrami AUC 4,2, Cmax 2,5 a t1/2 1,4 v skupine s normálnou funkciou pečene. Rýchlosť tvorby tapentadol-O-glukuronidu bol nižší u jedincov s vyšším stupňom poškodenia funkcie pečene.

Farmakokinetické interakcie

Tapentadol sa metabolizuje najmä glukuronidáciou a len malé množstvo sa metabolizuje oxidáciou. Keďže glukuronidácia je systém s vysokou kapacitou a nízkou afinitou, ktorý sa ľahko nepresýti ani v počas ochorenia a keďže terapeutické koncentrácie liečiv sú všeobecne nižšie ako koncentrácie potrebné pre prípadnú inhibíciu glukuronidácie, akékoľvek klinicky významné interakcie vyvolané glukuronidáciou nie sú pravdepodobné. V klinických skúšaniach farmakokinetických interakcií liečiv sa skúmal prípadný vplyv paracetamolu, naproxénu, kyseliny acetylsalicylovej a probenecidu na glukuronidáciu tapentadolu. V klinických skúšaniach s naproxénom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) a s probenecidom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) sa preukázalo zvýšenie AUC tapentadolu o 17 % respektíve o 57 %. Celkovo sa v týchto skúšaniach nepozorovali žiadne klinický významné účinky na sérové koncentrácie tapentadolu.

Okrem toho sa vykonali skúšania interakcií tapentadolu s metoklopramidom a omeprazolom na zistenie prípadného vplyvu týchto liečiv na absorpciu tapentadolu. Tieto skúšania rovnako nepreukázali žiadne klinicky významné účinky na sérové koncentrácie tapentadolu.

Štúdie in vitro neodhalili žiadny potenciál tapentadolu inhibovať ani indukovať enzýmy cytochrómu P450. Klinicky významné interakcie sprostredkované systémom cytochrómu P450 sú preto nepravdepodobné.

Väzba tapentadolu na plazmatické bielkoviny je nízka (približne 20 %). Preto je pravdepodobnosť výskytu farmakokinetických liekových interakcií v dôsledku substitúcie na väzbových miestach proteínov nízka.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Amesov test nepreukázal genotoxicitu tapentadolu na baktériách. Pri teste chromozómových aberácií in vitro sa pozorovali nejednoznačné výsledky, no pri opakovaní testu boli výsledky jednoznačne negatívne. Pri testovaní tapentadolu až do maximálne tolerovanej dávky a pomocou použitia dvoch koncových ukazovateľov chromozómových aberácií a neplánovanej syntézy DNA, tapentadol nebol genotoxický in vivo. Dlhodobé štúdie na zvieratách nepreukázali možné kancerogénne riziko významné pre ľudí.

Tapentadol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc potkanov, no pri vysokej dávke sa znížilo prežívanie in utero. Nie je známe, či k tomu došlo prostredníctvom samca alebo samice. Tapentadol nepreukázal žiadne teratogénne účinky u potkanov a králikov po intravenóznej a subkutánnej expozícii, po podaní dávok vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita. Po intravenóznej dávke sa u potkanov pozorovalo znížené prežívanie in utero. Tapentadol vyvolal zvýšenie mortality mláďat F1 u potkanov po priamej expozícii prostredníctvom mlieka medzi 1. až 4. dňom po pôrode už v dávkach, ktoré nevyvolali toxicitu u matky. Nepozorovali sa žiadne účinky na neurologicko-behaviorálne parametre. Vylučovanie do materské mlieka sa sledovalo u mláďat potkanov kŕmených samicami užívajúcimi tapentadol. Tapentadol a tapentadol-O-glukuronid pôsobil na mláďatá v závislosti od dávky. Z toho vyplýva, že sa tapentadol do mlieka vylučuje.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

[4 mg/ml]

benzoan sodný (E211)

kyselina citrónová, monohydrát

sukralóza (E955)

malinová aróma (obsahuje propylénglykol) čistená voda

[20 mg/ml]

čistená voda

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

5 rokov

Po prvom otvorení fľašky sa roztok nemá používať dlhšie ako šesť týždňov.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uzatvorený: Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Po prvom otvorení: Uchovávajte vo zvislej(vzpri­amenej) polohe.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Fľašky z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) zatavené vrstvou hliníkovej fólie a uzavreté uzáverom bezpečným pred deťmi z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) / polypropylénu (PP). Každá fľaška perorálneho roztoku sa dodáva s perorálnou injekčnou striekačkou a adaptérom.

Injekčná striekačka je ciachovaná s prírastkami o 0,25 mililitrov s minimálnym objemom 0,25 ml a maximálnym objemom 5 ml.

[4 mg]

100 ml fľaška

[20 mg]

100 ml fľaška a 200 ml fľaška

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Grunenthal GmbH Zieglerstr. 6 52078 Aachen

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Palexia 4 mg/ml perorálny roztok : 65/0411/12-S

Palexia 20 mg/ml perorálny roztok: 65/0412/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12.09.2012

Dátum predĺženia registrácie: