Paoletta 0,03 mg/2 mg - súhrnné informácie

1.

2.

3.

Filmom obalená tableta

Biele, okrúhle filmom obalené tablety s priemerom 5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Perorálna antikoncepcia.

Liečba stredne závažného akné po zlyhaní primeranej lokálnej liečby alebo liečby perorálne podávanými antibiotikami u žien, ktoré si zvolia perorálnu antikoncepciu.

Pri rozhodovaní o predpísaní Paoletty sa majú u danej ženy zvážiť aktuálne rizikové faktory, najmä tie, ktoré sú spojené s venóznou tromboembóliou (VTE) a ako je riziko vzniku VTE pri užívaní Paoletty porovnateľné s inou kombinovanou hormonálnou antikoncepciou (Combined Hormonal Contraceptives, CHC) (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

4.2.1 Dávkovanie a spôsob podávania

Jedna tableta Paoletty sa užíva denne počas 21 po sebe nasledujúcich dní.

Tablety sa musia užívať každý deň približne v rovnakom čase, v prípade potreby s malým množstvom tekutiny.

Prvá tableta sa berie z blistra označeného dňom v týždni, v ktorom sa užívanie začalo (napr. Po pre pondelok).

Ďalšie tablety sa užívajú za sebou v smere šípky, až kým blister nie je prázdny.

Počas 7-dňovej pauzy, ktorá nasleduje po 21 dňoch užívania tabliet, sa dostaví krvácanie z vysadenia, zvyčajne je to na 2. – 4. deň po užití poslednej tablety.

Po 7-dňovej pauze bez užívania tabliet, liečba pokračuje užívaním tabliet z ďalšieho blistra, a to nezávisle od toho, či sa menštruačné krvácanie vyskytlo alebo nie.

Antikoncepčné účinky sú zachované aj počas tejto 7-dňovej pauzy.

• 4.2.2 Ako začať užívať Paolettu

• Bez predchádzajúceho užívania hormonálnej antikoncepcie (počas posledného mesiaca):
• Prechod z inej kombinovanej antikoncepcie (kombinovaná perorálna antikoncepcia (combined oral contraceptive (COC)), vaginálny krúžok, transdermálna náplasť) na hormonálnu antikoncepciu:

• V závislosti od typu skôr používanej kombinovanej perorálnej antikoncepcie sa má prvá tableta Paoletty začať užívať v deň, ktorý nasleduje po zvyčajnom intervale bez užívania tabliet, nasledujúcom po užití poslednej tablety obsahujúcej liečivo, alebo v deň po užití poslednej neaktívnej tablety (tableta bez liečiva) predchádzajúcej kombinovanej perorálnej antikoncepcii. V prípade používania vaginálneho krúžku alebo transdermálnej náplasti ako predošlej antikoncepcie, má žena začať užívať Paolettu v deň po zvyčajnom intervale bez vaginálneho krúžku alebo transdermálnej náplasti.

• Prechod z metódy obsahujúcej iba progestogén (minitableta, implantát, injekcia) alebo z vnútromater­nicového telieska:

• V prípade predošlého používania minitablety môže žena prejsť na Paolettu v ktorýkoľvek deň. Z implantátu alebo vnútromaternicového telieska v deň jeho odstránenia, z injekcie v deň, kedy sa má podať ďalšia injekcia. V každom z týchto prípadov sa odporúča aj používanie ďalšej nehormonálnej (bariérovej) metódy antikoncepcie počas prvých 7 dní užívania tabliet Paoletty.

• Po potrate v prvom trimestri:
• Po pôrode alebo potrate v druhom trimestri (pre užívanie v období laktácie, pozri časť 4.6)

• 4.2.3 Dĺžka užívania

• 4.2.4 Postup pri vynechaní tabliet Ak sa tablety neužívajú pravidelne, môže byť antikoncepčná ochrana Paoletty znížená.

• 1. užívanie tabliet sa nikdy nesmie prerušiť na dobu dlhšiu ako 7 dní.

• 2. na dosiahnutie dostatočnej supresie osi hypotalamus – hypofýza – ovaria sa vyžaduje neprerušené najmenej 7-dňové užívanie tabliet.

• V prípade vynechaných tabliet sa postupuje podľa týchto odporúčaní:

• 1. Ak je medzi vynechanou tabletou a poslednou tabletou súčasného blistrového balenia menej ako 7 dní, nasledujúce blistrové balenie sa má začať užívať ihneď (bez prestávky v užívaní) na ďalší deň po užití poslednej tablety zo súčasného blistrového balenia. Žena pravdepodobne nebude mať krvácanie z vysadenia až do doužívania druhého balenia, ale počas užívania tabliet môže nastať špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie.

• 2. Žene možno tiež poradiť, aby prerušila užívanie tabliet zo súčasného blistrového balenia. Potom má nasledovať interval bez užívania tabliet trvajúci najviac 7 dní, vrátane dní, kedy vynechala tablety, a následne má pokračovať v užívaní ďalšieho blistrového balenia.

• 4.2.5 Odporúčanie v prípade vracania alebo silnej hnačky

• V prípade vracania alebo silnej hnačky počas prvých 4 hodín po užití Paoletty, vstrebávanie liečiva nemusí byť úplné. V tomto prípade sa musia použiť ďalšie antikoncepčné opatrenia. Použiteľné sú rovnaké odporúčania ako pri vynechaní tablety (pozri postupy popísané v prípade vynechaných tabliet uvedené v časti 4.2.4). Ak žena nechce zmeniť zvyčajnú schému užívania tabliet, musí užiť dodatočnú náhradnú tabletu z ďalšieho blistrového balenia. Pokiaľ gastrointestinálne poruchy pretrvávajú alebo sa znovu objavia, mali by byť použité ďalšie nehormonálne metódy antikoncepcie a lekár by mal byť o tom informovaný.

• 4.2.6 Posunutie krvácania z vysadenia

Posunúť menštruačné krvácanie po dokončení jedného blistrového balenia Paoletty možno tak, že sa okamžite pokračuje v užívaní ďalšieho blistra, s vynechaním intervalu bez užívania tabliet. Oddialiť menštruáciu je možné na taký dlhý čas, ako si žena želá, avšak len do doužívania tabliet z druhého balenia. Počas tohto obdobia oddialenia menštruácie sa u ženy môže objaviť medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie. Po následnom pravidelnom 7-dňovom intervale bez užívania tabliet sa môže pokračovať v užívaní lieku Paoletta ako zvyčajne.

4.3 Kontraindikácie

Kombinovaná hormonálna antikoncepcia (CHC) sa nemá používať v nasledujúcich podmienkach:

• – Prítomnosť alebo riziko venóznej trombembólie (VTE)

• venózna trombembólia – prítomná VTE (liečená antikoagulanciami) alebo v anamnéze (napr. trombóza hĺbkových žíl [DVT], pulmonálna embólia [PE])
• známa dedičná alebo získaná predispozícia na vznik venóznej tromboembólie, ako je napríklad rezistencia voči APC (vrátane faktora V Leiden), deficit antitrombínu III, deficit proteínu C, deficit proteínu S
• závažný chirurgický zákrok s dlhodobou imobilizáciou (pozri časť 4.4),
• vysoké riziko vzniku venóznej tromboembólie z dôvodu prítomnosti viacerých rizikových faktorov (pozri časť 4.4),

• – Prítomnosť alebo riziko arteriálnej tromboembólie (ATE)

• arteriálna tromboembólia – prítomná arteriálna tromboembólia, arteriálna tromboembólia v anamnéze (napr. infarkt myokardu) alebo stav, ktorý je jej skorým príznakom (napr. angina pectoris),
• cerebrovaskulárnne ochorenie – prítomná cievna mozgová príhoda cievna mozgová príhoda v anamnéze alebo stav, ktorý je jej skorým príznakom (napr. prechodný ischemický záchvat, TIA)
• známa vrodená alebo získaná predispozícia na vznik arteriálnej tromboembólie, ako napríklad hyperhomocyste­inémia a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipínové protilátky, lupusové antikoagulancium)
• migréna s fokálnymi neurologickými symptómami v anamnéze
• vysoké riziko arteriálnej tromboembólie z dôvodu prítomnosti viacerých rizikových faktorov (pozri časť 4.4) alebo prítomnosti jedného závažného rizikového faktora, ako napríklad:
• diabetes mellitus s cievnymi symptómami,
• závažná hypertenzia,
• závažná dyslipoproteinémia.

• – Fajčenie (pozri časť 4.4).

• – Pankreatitída, prítomná alebo v anamnéze, ak je spojená so závažnou hypertriglyce­ridémiou.

• – Ochorenie pečene, prítomné alebo v anamnéze, až do návratu pečeňových funkcií na normálne hodnoty (vrátane Dubin-Johnsonovho a Rotorovho syndrómu).

• – Nádory pečene, prítomné alebo v anamnéze.

• – Diagnostikované malignity pohlavných orgánov alebo podozrenie na ne (napr. endometria alebo prsníka).

• – Vaginálne krvácanie s nediagnosti­kovanou príčinou.

• – Amenorea s nediagnosti­kovanou príčinou.

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Paoletta je kontraindikovaná pri súbežnom užívaní s liekmi s obsahom

ombitasviru/pa­ritapreviru/ri­tonaviru a dasabuviru (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

Ak je prítomný ktorýkoľvek zo stavov alebo rizikových faktorov uvedených nižšie, vhodnosť užívania Paoletty sa má s danou ženou prediskutovať.

Ženu treba upozorniť, že ak dôjde k zhoršeniu alebo prvému prejavu ktoréhokoľvek z týchto stavov alebo rizikových faktorov, má sa obrátiť na svojho lekára, ktorý určí, či má ukončiť používanie Paoletty .

Riziko vzniku venóznej tromboembólie (VTE)

Požívanie ktorejkoľvek kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (CHC) zvyšuje riziko vzniku venóznej tromboembólie (VTE) v porovnaní s jej nepoužívaním. Lieky, ktoré obsahujú levonorgestrel, norgestimát alebo noretisterón sú spojené s najnižším rizikom vzniku VTE. Dosiaľ nie je známe, aké je riziko s Paolettou v porovnaní s liekmi s nižším rizikom. Rozhodnutie používať ktorýkoľvek iný liek, ako liek s najnižším rizikom vzniku VTE, sa má urobiť len po konzultácii s danou ženou, aby sa zaručilo, že rozumie riziku vzniku VTE pri používaní CHC, a chápe ako jej aktuálne rizikové faktory ovplyvňujú toto riziko, a že jej riziko vzniku VTE je najvyššie v prvom roku používania CHC. Sú aj určité dôkazy o tom, že sa toto riziko zvyšuje pri opätovnom začatí používania CHC po prerušení používania trvajúcom 4 týždne alebo dlhšie.

U približne 2 z 10 000 žien, ktoré nepoužívajú CHC a nie sú gravidné, vznikne VTE v priebehu jedného roka. Avšak u každej jednej ženy môže byť toto riziko oveľa vyššie v závislosti od prítomných rizikových faktorov (pozri nižšie).

Epidemiologické štúdie u žien, ktoré používajú kombinovanú hormonálnu antikoncepciu (<50 ^g etinylestradiolu) ukázali, že VTE sa vyskytuje približne u 6 až 12 žien z 10 000 v priebehu jedného roka.

Odhaduje sa, že VTE sa vyskytne v priebehu jedného roka u približne 6¹ žien z 10 000 žien, ktoré používajú CHC obsahujúcu levonorgestrel.

Obmedzené epidemiologické údaje naznačujú, že riziko výskytu VTE pri používaní CHC obsahujúcich dienogest môže byť podobné riziku pri používaní CHC obsahujúcich levonorgestrel.

V oboch prípadoch je počet výskytov VTE za rok nižší než počet očakávaný počas gravidity alebo v období po pôrode.

VTE sa môže v 1 až 2 % prípadov skončiť smrťou.

U používateliek CHC bol mimoriadne zriedkavo hlásený výskyt trombózy v iných krvných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, obličkových alebo sietnicových žilách a tepnách.

1 Stredný bod rozpätia 5–7 (prípadov) na 10 000 ženských rokov (ŽR), založený na relatívnom riziku kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (CHC) obsahujúcej levonorgestrel oproti 2,3 až 3,6 u nepouží­vateliek.

Riziko vzniku venóznych tromboembolických komplikácií u používateliek CHC sa môže značne zvýšiť u ženy s ďalšími rizikovými faktormi, najmä ak má viacero s rizikových faktorov (pozri 5

tabuľku).

Paoletta je kontraindikovaná ak má žena viacero rizikových faktorov, ktoré ju vystavujú vysokému riziku vzniku venóznej trombózy (pozri časť 4.3). Ak má žena viac ako jeden rizikový faktor, zvýšenie rizika môže byť väčšie než súčet jednotlivých faktorov – v takomto prípade sa má zvážiť jej celkové riziko výskytu VTE. Ak sa pomer prínosov a rizík považuje za negatívny, CHC sa nemá predpisovať (pozri časť 4.3).

Tabuľka: Rizikové faktory vzniku VTE

Neexistuje žiadna zhoda ohľadom možnej úlohy kŕčových žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku alebo progresii venóznej trombózy.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko vzniku tromboembólie počas gravidity a najmä počas 6-týždňového obdobia šestonedelia (informácie o „gravidite a laktácii“, pozri časť 4.6).

Žena má byť poučená, aby v prípade príznakov vyhľadala okamžitú lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka, že používa CHC.

Príznaky trombózy hĺbkových žíl (DVT) môžu zahŕňať:

• – jednostranný opuch nohy a/alebo chodidla alebo pozdĺž žily v nohe;

• – bolesť alebo citlivosť v nohe, ktorú možno pociťovať iba v stoji alebo pri chôdzi,

• – zvýšené teplo v postihnutej nohe; sčervenanie alebo zmena sfarbenia pokožky na nohe,

• – náhly nástup nevysvetliteľnej dýchavičnosti alebo rýchleho dýchania;

• – náhly kašeľ, ktorý môže súvisieť s hemoptýzou;

• – ostrá bolesť na hrudníku;

• – závažné pocit točenia hlavy alebo závrat;

• – rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

Niektoré z týchto príznakov (napríklad „dýchavičnosť“, „kašeľ“) sú nešpecifické a môžu byť nesprávne interpretované ako častejšie alebo menej závažné udalosti (napríklad infekcie dýchacích ciest).

Medzi ďalšie prejavy vaskulárnej oklúzie môžu patriť: náhla bolesť, opuch a mierne zmodranie niektorej končatiny.

Ak dôjde k oklúzii v oku, medzi symptómy môžu patriť bezbolestné rozmazané videnie, ktoré môže postupne prechádzať až do straty zraku. Niekedy môže dôjsť k strate zraku takmer okamžite.

Epidemiologické štúdie spájajú používanie CHC so zvýšeným rizikom vzniku arteriálnej tromboembólie (infarkt myokardu) alebo cerebrovaskulárnych udalosti (napr. prechodný ischemický záchvat, mozgová príhoda). Arteriálne tromboembolické udalosti môžu končiť smrťou.

Riziko vzniku arteriálnych tromboembolických komplikácií alebo cerebrovaskulárnej udalosti u používateliek CHC sa zvyšuje u žien s rizikovými faktormi (pozri tabuľku). Paoletta je kontraindikovaná, ak má žena jeden závažný alebo viacero rizikových faktorov pre vznik ATE, ktoré ju vystavujú vysokému riziku riziku vzniku arteriálnej trombózy (pozri časť 4.3). Ak má žena viac ako jeden rizikový faktor, zvýšenie rizika môže byť väčšie než súčet jednotlivých faktorov – v takomto prípade sa má zvážiť jej celkové riziko. Ak sa pomer prínosov a rizík považuje za negatívny, , CHC by sa nemá predpisovať (pozri časť 4.3).

Tabuľka: Rizikové faktory pre ATE

V prípade príznakov sa má žene odporučiť, aby bezodkladne vyhľadala lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka, že používa CHC.

Príznaky cievnej mozgovej príhody môžu zahŕňať:

• – náhla strata citlivosti alebo slabosť tváre, ruky alebo nohy, obzvlášť na jednej strane tela;

• – náhle problémy s chôdzou, závrat, strata rovnováhy alebo koordinácie;

• – náhla zmätenosť, ťažkosti s rečou alebo jej porozumením;

• – náhle problémy so zrakom jedného oka alebo oboch očí;

• – náhla, závažná alebo dlhotrvajúca bolesť hlavy bez známej príčiny;

• – bolesť, diskomfort, tlak, ťažobu, pocit stláčania alebo plnosti v hrudníku, ruke alebo pod hrudnou kosťou;

• – diskomfort vyžarujúci smerom k chrbtu, čeľusti, hrdlu, ruke, bruchu;

• – pocit plnosti, pocit zlého trávenia alebo dusenie sa;

• – potenie, nauzea, vracanie alebo závrat;

• – extrémna slabosť, úzkosť alebo dýchavičnosť;

• – rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

• 4.4.1 Dôvody na okamžité prerušenie užívania Paoletty (okrem tých kontraindikácií uvedených v časti

4.3):

• gravidita alebo podozrenie na ňu,
• prvé náznaky flebitídy alebo náznaky možnej trombózy (vrátane trombózy sietnice), embólia
• trvalo zvýšený krvný tlak nad hodnoty 140/90 mmHg. O podaní kombinovanej orálnej antikoncepcie možno opäť uvažovať, akonáhle sa hodnoty krvného tlaku normalizujú antihypertenzívnou liečbou,
• plánovaná operácia (najmenej 4 týždne vopred) a/alebo dlhodobá imobilizácia (napr. po úraze). Odporúča sa obnoviť užívanie Paoletty najskôr 2 týždne po kompletnom obnovení mobility,
• objavenie sa alebo zhoršenie migrény,
• ak sa bolesti hlavy vyskytujú nezvyčajne často, pretrvávajú alebo sú neobvykle silné alebo ak sa fokálne neurologické príznaky vyskytnú náhle (možný prvý znak mozgovej mŕtvice),
• silná bolesť v nadbrušku, chorobné zväčšenie pečene alebo znaky vnútrobrušného krvácania (možný príznak nádoru pečene, pozri časť 4.4.3.2),
• výskyt ikteru, hepatitídy, celkového pruritu, cholestázy alebo abnormálne hodnoty testu pečeňových funkcií. Metabolizmus steroidných hormónov sa znižuje v prípade poruchy funkcie pečene.
• akútny diabetes mellitus,
• nová alebo opakujúca sa porfýria.

• 4.4.2 Ochoreni­a/rizikové faktory, ktoré si vyžadujú zvlášť starostlivý lekársky dohľad:

• srdcové a obličkové ochorenia, keďže liečivo etinylestradiol môže viesť k zadržiavaniu tekutín,
• povrchová flebitída, silný sklon ku kŕčovým žilám, ťažkosti s periférnym krvácaním, ktoré môžu byť spojené s rozvojom trombóz,
• hypertenzia (hodnoty vyššie ako 140/90 mmHg),
• porucha metabolizmu lipidov. U žien s poruchou lipidového metabolizmu, etinylestradiol, estrogénova zložka Paoletty, môže viesť k závažnému zvýšeniu triglyceridov v plazme s následnou pankreatitídou a ďalšími komplikáciami (pozri časť 4.3).
• kosáčikovitá anémia,
• ochorenie pečene v anamnéze,
• ochorenie žlčníka,
• migréna,
• depresia. Je potrebné overiť, či depresia súvisí s používaním Paoletty. V prípade potreby sa majú použiť iné metódy nehormonálnej antikoncepcie.
• zníženie glukózovej tolerancie/diabetes mellitus. Keďže kombinované perorálne antikoncepcie môžu mať vplyv na periférnu inzulínovú rezistenciu a na glukózovú toleranciu, môže byť zmenená požadovaná dávka inzulínu alebo iných antidiabetík.
• fajčenie (pozri časť 4.4.3),
• epilepsia. Ak sa zvyšuje počet epileptických záchvatov pri užívaní Paoletty, má sa zvážiť použitie iných metód antikoncepcie.
• Sydenhamova chorea,
• chronické zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba, ulcerózna kolitída),
• hemolyticko-uremický syndróm,
• maternicové fybromyómy,
• otoskleróza,
• dlhšia imobilizácia (pozri tiež 4.4.1),
• obezita,
• systémový lupus erythematosus,
• ženy vo veku 40 rokov a staršie.

4.4.3.1 Nádorové ochorenia

Rakovina prsníka

Metaanalýza zahŕňajúca 54 epidemiolo­gických štúdií uvádza, že sa mierne zvýšilo relatívne riziko (RR = 1,24) rakoviny prsníka u žien počas užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Zvýšené riziko postupne klesá v priebehu 10 rokov po ukončení užívania COC. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet prípadov diagnostikovanej rakoviny prsníka u žien, ktoré užívali alebo užívajú COC, je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý.

Rakovina krčka maternice

V niektorých epidemiologických štúdiách bolo hlásené, že dlhodobé užívanie hormonálnej antikoncepcie u žien infikovaných ľudským papilomavírusom (HPV) súvisí so zvýšeným rizikom vzniku rakoviny krčka maternice. Avšak, ešte nebolo objasnené, do akej miery tento výsledok je ovplyvnený ďalšími faktormi (napr. rozdiely v počte sexuálnych partnerov alebo používanie mechanických antikoncepčných metód) (pozri tiež 4.4.4).

Rakovina pečene

U užívateliek kombinovanej perorálnej antikoncepcie boli veľmi zriedkavo hlásené prípady benígnych pečeňových adenómov. V ojedinelých prípadoch sa tieto nádory pretrhli a spôsobili život ohrozujúce intraabdominálne krvácanie. V prípade výskytu závažných bolestí v abdominálnej oblasti, zväčšenia pečene alebo príznakov intraabdominálneho krvácania u žien užívajúcich COC, sa má v diferenciálnej diagnóze uvažovať o nádore pečene.

Štúdie uvádzali zvýšené riziko vývinu hepatocelulárneho karcinómu pri dlhodobom užívaní COC, tento typ rakoviny je však veľmi zriedkavý.

• 4.4.3.2 Iné ochorenia

Hypertenzia

U žien, užívajúcich COC bolo hlásené zvýšenie krvného tlaku, a to najmä u starších žien alebo po dlhšom užívaní. Štúdie ukázali, že výskyt vysokého krvného tlaku sa zvyšuje s rastúcim obsahom progestogénu. Ženám s ochorením, ktoré je spôsobené hypertenziou alebo určitým ochorením obličiek v anamnéze, sa má odporučiť použitie inej metódy antikoncepcie (pozri časť 4.3, 4.4.1, 4.4.1).

Chloazma

Počas užívania COC sa môže objaviť chloazma, a to najmä u žien s chloazma gravidarum v anamnéze. Ženy s predispozíciou na chloazmu sa preto majú počas užívania COC vyhýbať priamemu slnečnému žiareniu alebo ultrafialovému žiareniu.

Dedičný angioedém

U žien s dedičným angioedémom, môžu podávané estrogény vyvolať alebo zhoršiť symptómy angioedému.

Nepravidelné krvácanie

U užívateliek COC bolo pozorované medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie, a to najmä v prvých mesiacoch užívania. Diagnostické skúmanie týchto intracyklických krvácaní má preto význam až po približne trojmesačnom užívaní. V tejto súvislosti môže byť dôležitá povaha a dávka gestagénu. Ak nepravidelné krvácanie pretrváva alebo sa objaví po predchádzajúcich pravidelných cykloch, treba zvážiť nehormonálne príčiny krvácania, a rovnako ako u akéhokoľvek iného nezvyčajného vaginálneho krvácania, majú byť prijaté vhodné diagnostické postupy, na vylúčenie malignity alebo gravidity. Ak sú tieto dve možné príčiny vylúčené, v užívaní antikoncepcie Paoletta sa môže pokračovať, alebo môže žena prejsť na iný druh hormonálnej antikoncepcie. Medzimenštruačné krvácanie môže byť znakom zníženej účinnosti antikoncepcie (pozri časť 4.2 a 4.5).

Je možné, že niektoré užívateľky nebudú mať krvácanie z vysadenia v období bez užívania tabliet. Pred ďalším užívaním COC je potrebné rozhodne vylúčiť tehotenstvo, ak nebola Paoletta užívaná v súlade s pokynmi uvedenými v časti 4.2.1 pred prvým vynechaním krvácania z vysadenia, alebo ak krvácanie z vysadenia chýba v dvoch po sebe nasledujúcich cykloch.

Po vysadení hormonálnej antikoncepcie, môže trvať dlhú dobu, než sa obnoví normálny menštruačný cyklus.

Zvýšenie hladín ALT

V priebehu klinických skúšaní u pacientok liečených na infekcie vírom hepatitídy C (hepatitis C virus, HCV) liekmi s obsahom ombitasviru/pa­ritapreviru/ri­tonaviru a dasabuviru s ribavirínom alebo bez neho sa zvýšila hodnota transaminázy (ALT) o viac ako päťnásobok hornej hranice normy (upper limit of normal, ULN) významne častejšie u žien užívajúcich lieky obsahujúce etinylestradiol, ako sú kombinované hormonálne kontraceptíva (CHC) (pozri časti 4.3 a 4.5).

• 4.4.3.3 Znížená účinnosť

Antikoncepčná účinnosť Paoletty môže byť znížená:

• pri vynechaní tabliet (pozri časť 4.2.4),
• v prípade vracania alebo výskytu silnej hnačky (pozri časť 4.2.5),
• pri súbežnom užívaní niektorých iných liekov (pozri časť 4.2.5).

• 4.4.4 Lekárske vyšetrenie/po­radenstvo

Pred začatím užívania alebo opätovným nasadením Paoletty sa má vyšetriť kompletná zdravotná anamnéza (vrátane rodinnej anamnézy) a musí sa vylúčiť gravidita. Má sa zmerať krvný tlak a vykonať zdravotná prehliadka na základe kontraindikácií (pozri časť 4.3) a upozornení (pozri časť 4.4). Je dôležité ženu upozorniť na informácie o venóznej a arteriálnej trombóze vrátane rizika užívania Paoletty v porovnaní s inými CHC, o príznakoch VTE a ATE, o známych rizikových faktoroch a o tom, čo robiť v prípade podozrenia na trombózu.

Žena má byť tiež poučená, aby si pozorne prečítala písomnú informáciu pre používateľku a dodržiavala odporúčania uvedené v nej. Frekvencia a druh vyšetrení sa majú robiť na základe stanovených postupov a majú sa prispôsobiť individuálnym potrebám ženy.

Ženy majú byť upozornené, že hormonálna antikoncepcia nechráni pred infekciami vírusom HIV (AIDS) ani inými ochoreniami prenášanými pohlavným stykom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: Na identifikovanie potenciálnych interakcií, sa majú zohľadniť odborné informácie o súbežne užívaných liekoch.

Účinky ďalších liekov na užívanie Paoletty

Interakcie sa môžu vyskytnúť s liečivami, ktoré indukujú mikrozomálne enzýmy, čo môže viesť k zvýšenému klírensu pohlavných hormónov a spôsobiť medzimenštruačné krvácanie a/alebo zlyhanie antikoncepčnej ochrany.

Manažment

Indukcia enzýmov môže byť pozorovaná už po niekoľkých dňoch liečby. Maximálna indukcia enzýmov je zvyčajne dosiahnutá v priebehu niekoľkých týždňov. Počas 4 týždňov od ukončenia liečby liekom môže enzýmová indukcia pretrvávať.

Krátkodobá liečba

Ženy užívajúce liečivá indukujúce enzýmy majú dočasne okrem COC používať navyše bariérovú alebo inú metódu antikoncepcie. Bariérová metóda sa musí používať počas celého obdobia súbežnej liečby a počas 28 dní od jej ukončenia.

Ak súbežné podávanie lieku trvá aj po využívaní tabliet z blistrového balenia COC, užívanie z ďalšieho balenia COC sa musí začať bez zvyčajného intervalu bez užívania tabliet.

Dlhodobá liečba

Ženám dlhodobo užívajúcim liečivá indikujúce enzýmy sa odporúča iná, spoľahlivá nehormonálna metóda antikoncepcie.

Látky, ktoré zvyšujú klírens kombinovanej perorálnej antikoncepcie (účinnosť COC znížená indukciou enzýmov), napr.:

Barbituráty, bosentan, karbamazepín, fenytoín, primidón, rifampicín a liečivá určené k liečbe HIV ako ritonavir, nevirapín a efavirenz a pravdepodobne aj felbamát, grizeofulvín, oxkarbazepín, topiramát a produkty obsahujúce rastlinný prípravok ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Lieky, ktoré zvyšujú gastrointestinálnu motilitu, napr. metoklopramid, môžu znížiť koncentráciu Paoletty v sére.

Látky s premenlivým vplyvom na klírens kombinovanej perorálnej antikoncepcie

Mnoho kombinácii inhibítorov HIV proteáz a nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, vrátane kombinácií s HCV inhibítormi, môže v prípade súbežného podávania s COC zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie estrogénu alebo gestagénov. Celkový účinok týchto zmien môže byť v niektorých prípadoch klinicky významný.

Z toho dôvodu je nevyhnutné oboznámiť sa so súhrnom charakteristických vlastností (preskripčnými informáciami) súbežne podávaného HIV/HCV lieku, aby sa identifikovali možné interakcie a akékoľvek súvisiace odporúčania. V prípade pochybností má žena liečená inhibítormi proteáz alebo nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy používať dodatočnú bariérovú metódu antikoncepčnej ochrany.

Nasledujúce liečivá môžu zvýšiť sérovú koncentráciu pohlavných steroidov obsiahnutých v Paolette

• liečivá, ktoré inhibujú sulfatáciu etinylestradiolu v GIT, napr. kyselina askorbová alebo paracetamol
• atorvastatín (zvyšuje AUC etinylestradiolu o 20 %)
• liečivá, ktoré inhibujú mikrozomálne enzýmy v pečeni, ako sú imidazolové antimykotiká (napr. flukonazol), indinavir a troleandomycín.

Pohlavné steroidy obsiahnuté v Paolette môžu ovplyvniť metabolizmus iných liečiv

• prostredníctvom inhibície pečeňových mikrozomálnych enzýmov, ktorá vedie k zvýšeniu sérovej koncentrácie liečiv ako je diazepam (a niekoľko ďalších benzodiazepínov), cyklosporín, teofylín a glukokortikoidy,
• prostredníctvom indukcie hepatálnej glukuronidácie, ktorá vedie k zníženiu sérovej koncentrácie liečiv ako je napr. klofibrát, paracetamol, morfín, lorazepam (a niekoľko ďalších benzodiazepínov) a lamotrigín.

In vitro štúdie ukázali, že dienogest vo významných koncentráciách neinhibuje enzýmy cytochrómu P450, takže žiadne vedľajšie účinky liekov sa nemôžu očakávať z tejto strany.

V dôsledku vplyvu na glukózovú toleranciu môže byť zmenená potreba inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.

Farmakodynamické interakcie

Súbežné používanie s liekmi obsahujúcimi ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir s ritonavirom alebo bez ritonaviru, môže zvýšiť riziko vzostupu hladín ALT (pozri časti 4.3 a 4.5). Užívateľky Paoletty musia preto prejsť na alternatívnu metódu antikoncepcie (napríklad na tablety obsahujúce iba progestagen alebo na nehormonálne spôsoby) ešte pred začatím liečby vyššie uvedenými kombináciami. Obnovenie užívania Paoletty je možné 2 týždne od skončenia liečby uvedenými kombináciami liekov.

Nežiaduce účinky pri laboratórnych vyšetreniach

Užívanie COC môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov, vrátane tých, ktoré sa používajú na stanovenie biochemických parametrov pečene, nadobličiek, obličiek a štítnej žľazy, a tiež pri zisťovaní plazmatických koncentrácií (transportných) proteínov, napr. globulínu viažuceho kortikosteroid (corticosteroid binding globulin) a frakcií lipidov/lipopro­teínov, parametrov metabolizmu sacharidov, a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny zvyčajne zostávajú v rozmedzí normálnych laboratórnych hodnôt.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Paoletta sa nesmie užívať počas gravidity.

Pred začiatkom užívania lieku sa má vylúčiť gravidita. Ak dôjde k otehotneniu počas užívania Paoletty, musí sa liek okamžite vysadiť.

Rozsiahle epidemiologické štúdie neodhalili žiadne zvýšené riziko malformácií u detí, ktorých matky užívali COC pred graviditou, a do dnešného dňa, väčšina epidemiologických štúdií neuvádza žiadne teratogénne účinky v prípadoch náhodného užitia COC na začiatku gravidity. Tieto štúdie neboli vykonané s Paolettou.

Je iba obmedzené množstvo údajov o použití Paoletty u gravidných žien na to, aby sme mohli vysloviť záver o negatívnych účinkoch Paoletty na graviditu a zdravie plodu alebo novorodenca. K dnešnému dňu nie sú k dispozícii žiadne relevantné epidemiologic­ké údaje.

Štúdie na zvieratách preukázali nežiaduce účinky počas obdobia gravidity a laktácie (pozri časť 5.3). Na základe týchto výsledkov u zvierat, nemožno nežiaduce hormonálne pôsobenie liečiv vylúčiť. Avšak všeobecné skúsenosti s užívaním COC počas gravidity nepreukázali u ľudí žiadne nežiaduce účinky.

Pri opätovnom začatí užívania Paoletty treba vziať do úvahy zvýšené riziko VTE v období po pôrode. (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dojčenie

Paoletta sa nemá používať počas laktácie, pretože môže byť znížená tvorba mlieka a malé množstvo liečiv sa môže vylučovať do materského mlieka. Pokiaľ je to možné, nemajú sa používať hormonálne metódy antikoncepcie, až kým matka úplne neprestane dieťa dojčiť.

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paoletta nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8    Nežiaduce účinky

Závažné nežiaduce účinky u užívateliek, pozri časť 4.4.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

U žien používajúcich CHC sa pozorovalo zvýšené riziko arteriálnych a venóznych trombotických a tromboembolických udalostí, vrátane infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, prechodných ischemických záchvatov, žilovej trombózy a pľúcnej embólie, ktoré sú podrobnejšie uvedené v časti 4.4.

Frekvencie nežiaducich účinkov pri užívaní Paoletty v indikáciách perorálna antikoncepcia a liečba miernej formy akné v klinických štúdiách (n = 4,942) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Informácie o frekvencii nežiaducich účinkov vychádzajú z nasledujúcich kategórií:

Veľmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až < 1/10)

Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Pozri tabuľku

• ⁴ vrátane generalizovaného pruritu

• ⁵ vrátane symptómov v prsníkoch a citlivosti prsníkov

• ⁶ vrátane menorágie, hypomenorey, oligomenorey a amenorey

• ⁷ pozostávajúci z krvácania z pošvy a metrorágie

• ⁸ vrátane navretia prsníkov a opuchu prsníkov

• ⁹ vrátane asténie a pocitu ťažoby

• ¹⁰ vrátane zvýšenia, zníženia a kolísania telesnej hmotnosti

• – Venózne trombembolické poruchy

• – Arteriálne trombembolické poruchy

• – Cievne mozgové príhody

• – Hypertenzia

• – Hypertriglyce­ridémia

• – Zmeny glukózovej tolerancie alebo účinok na periférnu inzulínovú rezistenciu

• – Nádory pečene (benígne a malígne)

• – Poruchy funkcie pečene

• – Chloazma

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní kombinovanou perorálnou antikoncepciou sa môžu u dospelých a detí vyskytnúť tieto príznaky: nevoľnosť, vracanie, napätie v prsiach, ospalosť, bolesti brucha, ospalosť/únava, u mladých žien a mladých dievčat môže nastať vaginálne krvácanie. Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Liečba má byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonálne kontraceptíva na systémové použitie, Gestagény a estrogény, fixné kombinácie

ATC kód: G03AA

Paoletta je kombinovaná perorálna antikoncepcia s antiandrogénnym účinkom, pozostáva z estrogénnej zložky etinylestradiolu a progestogénnej zložky dienogestu.

Antikoncepčný účinok Paoletty je založený na kombinácii rôznych faktorov, za najdôležitejšie je považovaná inhibícia ovulácie a zmena cervikálneho hlienu.

Antiandrogénny účinok kombinácie etinylestradiolu a dienogestu je, okrem iného, založený na redukcii koncentrácie androgénov v sére. V multicentrickej štúdii s Paolettou bolo preukázané výrazné zlepšenie symptómov miernej až stredne závažnej formy akné a priaznivý vplyv na seboreu.

Etinylestradiol

Etinylestradiol je syntetický estrogén so silnými účinkami pri perorálnom podávaní. Etinylestradiol má proliferačné účinky na epitel ženských pohlavných orgánov, rovnako ako prírodný estradiol. Stimuluje tvorbu cervikálneho hlienu, znižuje jeho viskozitu a zvyšuje jeho fibrozitu. Etinylestradiol podporuje rast ductus lactiferi a inhibuje laktáciu. Etinylestradiol stimuluje retenciu extracelulárnej tekutiny. Etinylestradiol ovplyvňuje parametre metabolizmu lipidov a sacharidov, hemostázu, systém renín-angiotenzín-aldosterón a hladinu väzbových proteínov v sére.

Dienogest

Dienogest je derivát 19-nortestosterónu. In vitro sa viaže na progesterónové receptory s 10 až 30-krát nižšou afinitou ako iné syntetické gestagény. In vivo údaje u zvierat ukázali silný progestogénny účinok a antiandrogénny účinok. In vivo nemá dienogest žiadne signifikantné androgénne, mineralokortikoidné alebo glukokortikoidné účinky.

Dienogest sám o sebe inhibuje ovuláciu pri dávke 1 mg/deň.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Etinylestradiol

Absorpcia

Perorálne podaný etinylestradiol sa absorbuje rýchlo a úplne. Maximálne sérové koncentrácie, približne 67 pg/ml, sa dosiahnu za 1,5 – 4 hodiny po podaní tabliet Paoletta. V priebehu absorpcie a prvého priechodu pečeňou sa etinylestradiol v značnej miere metabolizuje, v dôsledku čoho je priemerná perorálna biologická dostupnosť asi 44 %.

Distribúcia

Etinylestradiol sa výrazne, ale nešpecificky viaže na sérový albumín (približne 98 %) a indukuje zvýšenie sérovej koncentrácie globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG). Celkový distribučný objem etinylestradiolu je asi 2,8 – 8,6 l/kg.

Biotransformácia

Etinylestradiol podlieha presystémovej konjugácii v sliznici tenkého čreva a v pečeni. Etinylestradiol sa metabolizuje najmä aromatickou hydroxyláciou, ale vzniká široké spektrum hydroxylovaných a metylovaných metabolitov, ktoré sú prítomné v sére ako voľné metabolity alebo ako glukurónové a sulfátové konjugáty. Etinylestradiol prechádza enterohepatálnou cirkuláciou.

Eliminácia

Sérové hladiny etinylestradiolu klesajú v dvoch dispozičných fázach, charakterizovaných polčasmi približne 1 hodina a 10 – 20 hodín, v uvedenom poradí.

Etinylestradiol sa v nezmenenej forme nevylučuje, metabolity etinylestradiolu sa vylučujú močom a žlčou v pomere 4:6.

Dienogest

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa dienogest absorbuje rýchlo a takmer úplne. Maximálna koncentrácia v sére 51 ng/ml sa dosiahne asi za 2,5 hodiny po jednorazovom podaní Paoletty. V kombinácii s etinylestradiolom je jeho biologická dostupnosť asi 96 %.

Distribúcia

Dienogest sa viaže na sérový albumín a neviaže sa na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG), ani na globulín viažuci kortikosteroidy (CBG). Asi 10 % celkovej koncentrácie liečiva v sére je prítomné ako voľný steroid, 90 % sa nešpecificky viaže na albumín. Zdanlivý distribučný objem dienogestu je v rozmedzí 37 až 45 l.

Biotransformácia

Dienogest sa metabolizuje hlavne hydroxyláciou a konjugáciou za tvorby endokrinologicky prevažne inaktívnych metabolitov. Tieto metabolity sú veľmi rýchlo z plazmy eliminované, takže okrem nezmeneného dienogestu nie je možné v ľudskej plazme detegovať žiadne významné množstvo metabolitov. Celkový klírens (Cl/F) po jednorazovej dávke je 3,6 l/h.

Eliminácia

Hladiny dienogestu v sére klesajú s polčasom približne 9 hodín. Iba nepatrné množstvá dienogestu sa renálne vylučujú v nezmenenej forme. Po perorálnom podaní 0,1 mg/kg bol pomer vylučovania obličkami a stolicou 3:2. Po perorálnej dávke sa 86 % dávky vylúči do 6 dní. Z toho veľká časť (42 %) sa vylúči počas prvých 24 hodín, najmä močom.

Rovnovážny stav

Farmakokinetika dienogestu nie je ovplyvňovaná hladinami SHBG. Po každodennom podávaní sérové hladiny liečiva stúpnu asi 1,5 krát a rovnovážny stav sa dosiahne po 4 dňoch podávania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Profil toxicity etinylestradiolu je dobre známy.

Vzhľadom na veľké rozdiely, ktoré možno vidieť u rôznych druhov zvierat, výsledky štúdií na zvieratách s estrogénmi majú len obmedzenú prediktívnu hodnotu pre ich použitie u ľudí.

Etinylestradiol vykazuje smrteľné účinky na embryo v relatívne nízkych dávkach u pokusných zvierat, boli tiež pozorované malformácie urogenitálneho traktu a feminizácia plodov mužského pohlavia.

Štúdie reprodukčnej toxicity s dienogestom preukázali typické progestogénne účinky napr. zvýšenie abnormalít v pre- a postimplantačnej fáze, predĺženie gravidity a zvýšenie úmrtnosti novorodených mláďat. Ak sa zvieratám podáva vysoká dávka dienogestu v neskorých štádiách gravidity a počas laktácie, je možné sledovať zníženú plodnosť potomkov.

Predklinické údaje získané konvenčnými štúdiami zamerané na toxicitu po opakovanom podaní, genotoxicitu a karcinogenitu, nepreukázali žiadne osobitné riziko pre ľudí, na rozdiel od informácií, ktoré už boli uvedené v iných častiach tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku a ktoré platia všeobecne pre užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy magnéziumstearát kukuričný škrob povidón K-3

Filmová vrstva: hypromelóza 2910 makrogol 400 (PEG) oxid titaničitý

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4    Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Blister uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC – hliníkový blister obsahujúci 1 × 21, 3 × 21, 6 × 21 filmom obalených tabliet

Blistrové balenia môžu byť dodávané s nosičom blistra.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

7.

8.

17/0079/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE