PAPHADEX combi - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

PAPHADEX COMBI

500 mg/15 mg/5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 500 mg paracetamolu, 15 mg dextrometorfá­niumbromidu a 5 mg fenylefrínium­chloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Vzhľad lieku: žlté podlhovasté bikonvexné filmom obalené tablety.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba chrípky a akútnych zápalov horných dýchacích ciest pri súčasnom výskyte nasledovných príznakov: horúčka, bolesť hlavy, bolesti svalov a kĺbov, bolesť hrdla, dráždivý, suchý kašeľ, akútna rinitída alebo sinusitída s kongesciou slizníc horných dýchacích ciest.

Liek je určený dospelým a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším s telesnou hmotnosťou nad 40 kg.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí (vrátane starších osôb) a dospievajúci od 15 rokov:

1 – 2 tablety podľa potreby až 4-krát v priebehu 24 hodín s časovým odstupom najmenej 4 hodiny. Jednu tabletu je vhodné podávať osobám s telesnou hmotnosťou do 60 kg, osoby s hmotnosťou nad 60 kg môžu užívať až 2 tablety v jednej dávke.

Najvyššia jednotlivá dávka sú 2 tablety (1 g paracetamolu). Maximálna denná dávka je 8 tabliet (4 g paracetamolu).

Dospievajúci vo veku 12 – 15 rokov s telesnou hmotnosťou nad 40 kg:

1 tableta podľa potreby v časovom odstupe najmenej 4 – 6 hodín.

Maximálna denná dávka je 6 tabliet (3 g paracetamolu).

Pediatrická populácia (do 12 rokov):

Liek nie je určený pre deti do 12 rokov.

Pacienti so zníženou funkciou obličiek (pozri časť 4.4.):

Pri glomerulárnej filtrácii nad 50 ml/min nie je nutné dávku ani interval medzi dávkami upravovať. Pri glomerulárnej filtrácii 50 – 10 ml/min možno podať maximálne 500 mg každých 6 hodín, pri

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2017/06210-TR

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2017/00488-ZME

glomerulárnej filtrácii menšej ako 10 ml/min možno podať maximálne 500 mg každých 8 hodín.

Pacienti so zníženou funkciou pečene

Pri stabilizovanej chronickej hepatálnej insuficiencii nevyvoláva paracetamol poškodenie pečene, ak je podávaný vo vyššie uvedenom dávkovaní. Napriek tomu je vhodné u týchto pacientov nepodávať maximálne dávky a dodržiavať interval medzi jednotlivými dávkami minimálne 6 hodín.

Spôsob podávania

Na vnútorné použitie.

Tablety sa prehĺtajú celé a zapíjajú sa dostatočným množstvom tekutiny. Ak sa počas liečby prejavia zažívacie ťažkosti, liek sa užíva počas jedla. Obvyklá dĺžka liečby je 3 – 5 dní.

4.3 Kontraindikácie

• Hypersenzitivita na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• Ťažká porucha funkcie pečene, akútne zlyhanie pečene
• Kašeľ s nadmernou tvorbou hlienu
• Arteriálna hypertenzia, ťažké kardiovaskulárne ochorenie
• Hypertyreóza
• Diabetes mellitus
• Glaukóm so zatvoreným uhlom
• Retencia moču
• Feochromocytóm
• Liečba inhibítormi MAO a obdobie minimálne 2 týždňov po ich vysadení
• Liečba tricyklickými antidepresívami, betablokátormi, liekmi poškodzujúcimi funkciu pečene

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

PAPHADEX COMBI treba používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s Raynaudovým syndrómom, astmou bronchiale, hemolytickou anémiou, granulocytopéniou, u mužov s hypertrofiou prostaty, pri deficite enzýmu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy a pri alkoholizme.

Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov s poškodením pečene alebo obličiek. Pri renálnej insuficiencii sa odporúča predĺžiť dávkovací interval (pozri časť 4.2). Pri dlhodobej liečbe nemožno vylúčiť poškodenie obličiek.

U pacientov so zmenami pečeňových funkcií a u pacientov dlhodobo (nad 10 dní) užívajúcich vyššie dávky paracetamolu sa odporúča pravidelná kontrola pečeňových testov.

Užívanie vyšších ako odporúčaných dávok môže viesť k riziku závažného poškodenia pečene.

U pacientov s ochorením pečene je vyššie nebezpečenstvo predávkovania. Po dobu liečby sa nesmú piť alkoholické nápoje.

Na základe postmarketingových skúseností s používaním paracetamolu bolo zistené, že hepatotoxicita paracetamolu sa môže vyskytnúť aj pri použití terapeutických dávok, najmä pri použití dávky 4 g denne (maximálna terapeutická dávka), pri krátkodobom použití a u pacientov bez predchádzajúcej poruchy funkcie pečene.

Poškodenie pečene sa však môže vyvinúť aj pri omnoho nižších dávkach, ak spolupôsobí alkohol, induktory pečeňových enzýmov alebo iné hepatotoxické látky (pozri časť 4.5). Dlhodobá konzumácia alkoholu významne zvyšuje riziko hepatotoxicity paracetamolu. Najvyššie riziko bolo zaznamenané u chronických alkoholikov, ktorí pred použitím paracetamolu abstinujú krátko (12 h).

Pri terapii perorálnymi antikoagulanciami a pri súčasnom dlhodobom podávaní vyšších dávok paracetamolu, najmä v kombinácii s dextropropo­xyfénom či kodeínom je nutná kontrola protrombínové­ho času.

Opatrnosť sa odporúča u pacientov s precitlivenosťou na kyselinu acetylsalicylovú alebo nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) v anamnéze.

Závažné kožné nežiaduce reakcie:

V súvislosti s užívaním lieku PAPHADEX COMBI boli hlásené život ohrozujúce kožné reakcie Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN). Pacienti majú byť poučení o prejavoch a príznakoch a starostlivo sledovaní kvôli kožným reakciám. Ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky SJS a TEN (napr. progredujúca kožná vyrážka často s pľuzgiermi alebo léziami sliznice), pacienti musia okamžite ukončiť liečbu liekom PAPHADEX COMBI a vyhľadať lekársku pomoc.

Pacientov treba upozorniť, aby súčasne s týmto liekom neužívali iné lieky na chrípku a prechladnutie alebo dekongestíva, iné sympatomimetiká a ďalšie lieky obsahujúce paracetamol.

Lekár alebo lekárnik by mal skontrolovať, či pacient neužíva súčasne niekoľkými spôsobmi podania sympatomimeticky pôsobiace lieky napr. perorálne a topické (nosné, očné a ušné lieky).

Boli hlásené prípady zneužívania dextrometorfánu. Odporúča sa zvýšená pozornosť predovšetkým u dospievajúcich a mladých dospelých, ako aj u pacientov s anamnézou užívania drog alebo psychoaktívnych lá­tok.

Dextrometorfán je metabolizovaný pečeňovým cytochrómom P450 2D6 (CYP2D6). Aktivita tohto enzýmu je daná geneticky. Približne 10 % celkovej populácie slabo metabolizuje CYP2D6. U osôb slabo metabolizujúcich CYP2D6 a pacientov súčasne užívajúcich inhibítory CYP2D6 môže dochádzať k zvýšeným a/alebo predĺženým účinkom dextrometorfánu. Preto by sa u pacientov pomaly metabolizujúcich CYP2D6 alebo užívajúcich inhibítory CYP2D6 mala zvýšiť pozornosť (pozri aj časť 4.5).

Pediatrická populácia (do 12 rokov):

Liek nie je určený pre deti do 12 rokov.

4.5 Liekové a iné interakcie

PARACETAMOL

• Rýchlosť absorpcie paracetamolu môže byť zvýšená metoklopramidom alebo domperidónom, znížená kolestyramínom.
• Riziko vzniku toxických účinkov paracetamolu môže byť zvýšené u pacientov užívajúcich iné potenciálne hepatotoxické lieky alebo lieky, ktoré indukujú pečeňové mikrozomálne enzýmy, ako sú niektoré antiepileptiká (ako glutetimid, fenobarbital, fenytoín, primidón, karbamazepín, topiramát), barbituráty, inhibítory MAO a tricyklické antidepresíva, ľubovník bodkovaný, rifampicín a alkohol. Indukovaný metabolizmus vedie k zvýšenej produkcii hepatotoxických oxidatívnych metabolitov paracetamolu. Hepatotoxicita sa prejaví, ak metabolity presiahnu normálnu väzbovú kapacitu glutatiónu.
• Antikoagulačný efekt warfarínu a antagonistov vitamínu K môže byť zosilnený pri dlhodobom pravidelnom dennom užívaní paracetamolu s týmito liekmi spolu so zvýšeným rizikom krvácania. Uvedené interakcie nie sú klinicky signifikantné, pokiaľ sa liek užíva podľa odporúčaného dávkovania a dĺžky liečby. Pacienti užívajúci paracetamol a antagonisty vitamínu K majú byť sledovaní na príslušné koagulačné a krvácavé komplikácie.
• Súbežné užívanie flukloxacilínu a paracetamolu môže viesť k metabolickej acidóze, najmä u pacientov s prítomnými rizikovými faktormi deplécie glutatiónu, ako je sepsa, malnutrícia alebo chronický alkoholizmus.
• Pri súbežnom užívaní paracetamolu a zidovudínu sa pozoruje zvýšený sklon k rozvoju neutropénie a hepatotoxicity. Tento liek by preto mal byť súčasne so zidovudínom užívaný len po starostlivom zvážení prínosu a rizika liečby.
• Pri súbežnom podávaní paracetamolu a lamotrigínu bolo zistené zníženie účinnosti lamotrigínu pri zvýšení jeho pečeňového klírensu.
• Súbežné dlhodobé podávanie paracetamolu a NSAID (predovšetkým kyseliny acetylsalicylovej) vo vyšších dávkach zvyšuje riziko analgetickej nefropatie a ďalších renálnych nežiaducich účinkov.
• Požívanie alkoholu počas liečby paracetamolom vedie k tvorbe toxického metabolitu, ktorý vyvoláva nekrózu pečeňových buniek a môže prípadne viesť až k zlyhaniu pečene.
• Súbežné užívanie liekov ktoré spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka ako napr. propantelín, môže viesť k spomaleniu absorpcie a oneskoreniu účinku paracetamolu.
• Perorálne kontraceptíva môžu zvýšiť rýchlosť klírens paracetamolu.
• Inhibítory MAO zvyšujú účinok fenylefrínu. Fenylefrín môže znížiť antihypertenzné účinky betablokátorov a antihypertenzív metyldopy a rezerpínu. Súbežné užívanie fenylefrínu s týmito liekmi môže vyvolať hypertenznú krízu. Stavy, pri ktorých sa tieto lieky užívajú, sú kontraindikáciami pre podávanie tohto lieku (pozri časť 4.3).
• Súbežné použitie s digitalisovými glykozidmi zvyšuje riziko porúch srdcového rytmu.
• Súbežné použitie s námeľovými alkaloidmi (ergotamín, metylsergid) zvyšuje riziko ergotizmu.
• Fenylefrín môže zvýšiť anticholinergný účinok tricyklických antidepresív.
• Fenylefrín môže nepriaznivo interagovať s inými sympatomimetikami a vazodilatanciami.
• Pri súbežnom podávaní liekov tlmiacich centrálny nervový systém, môže byť ich účinok zosilnený.
• Tento liek by nemal byť kombinovaný s expektoranciami.

Inhibítory CYP2D6

Dextrometorfán je metabolizovaný enzýmom CYP2D6 a má rozsiahly first-pass metabolizmus. Súbežné užívanie potenciálnych inhibítorov enzýmu CYP2D6 môže zvýšiť koncentrácie dextrometorfánu v tele na hodnoty niekoľkonásobne vyššie ako je normálne. Toto u pacienta zvyšuje riziko výskytu toxických účinkov dextrometorfánu (podráždenie, zmätenosť, tras, nespavosť, hnačka a respiračná depresia) a rozvoja serotonínového syndrómu. Silné inhibítory enzýmu CYP2D6 zahŕňajú fluoxetín, paroxetín, chinidín a terbinafín. Pri súbežnom užívaní s chinidínom sa koncentrácie dextrometorfánu v plazme zvýšili až 20-násobne, čo zvýšilo nežiaduce účinky lieku na CNS. Amiodarón, flekainid a propafenón, sertralín, bupropión, metadón, cinakalcet, haloperidol, perfenazín aj tioridazín majú tiež podobné účinky na metabolizmus dextrometorfánu. Ak je potrebné súčasné užívanie inhibítorov CYP2D6 a dextrometorfánu, pacient sa musí sledovať a môže byť nutné znížiť dávkovanie dextrometorfánu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Paracetamol prechádza placentárnou bariérou. Veľké množstvo údajov u gravidných žien nepoukazuje na malformačnú toxicitu ani na toxický vplyv na plod/novorodenca. Paracetamol sa môže podávať počas tehotenstva ak je klinicky indikovaný, avšak má byť použitá minimálna účinná dávka po čo najkratšiu dobu a s najnižšiu možnou frekvenciu.

Údaje o bezpečnosti fenylefrínu a dextrometorfánu v gravidite sú obmedzené.

Vzhľadom na vazokonstrikčné vlastnosti fenylefrínu by mal byť liek používaný s opatrnosťou u žien s výskytom preeklampsie v minulosti. Fenylefrín môže znížiť placentárnu perfúziu a preto by mal byť používaný v tehotenstve len ak prínosy prevážia riziká.

Užívanie lieku PAPHADEX COMBI v gravidite sa neodporúča.

Paracetamol sa síce vylučuje do materského mlieka, ale v množstvách, ktoré nie sú z klinického hľadiska signifikantné. Počas krátkodobej liečby nie je potrebné prerušiť dojčenie za predpokladu starostlivého sledovania dojčaťa.

Fenylefrín znižuje tvorbu mlieka u zvierat, preto jeho užívanie nie je vhodné na začiatku laktácie, pri dojčení novorodencov najmä nedonosených.

O podávaní dextrometorfánu počas dojčenia nie sú dostupné žiadne údaje.

Vzhľadom na to, že nie sú dostupné žiadne údaje o používaní kombinovaného lieku PAPHADEX COMBI počas dojčenia, užívanie sa neodporúča. Je vhodnejšie voliť jednozložkové lieky, ktoré sú počas dojčenia overené ako bezpečné.

Fertilita

Štúdie chronickej toxicity paracetamolu u zvierat preukázali výskyt atrofie semenníkov a inhibíciu spermatogenézy, relevancia tohto nálezu u človeka však nie je známa.

Nie sú dostupné žiadne predklinické a klinické údaje týkajúce sa fertility pre dextrometorfán a fenylefrín.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek PAPHADEX COMBI nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje

U citlivých jedincov však môže vyvolať nežiaduce účinky (bolesť hlavy, únava, malátnosť, závrat), ktoré môžu túto schopnosť nepriaznivo ovplyvniť.

Pacienti by mali byť upozornení, aby sa vyvarovali činností vyžadujúcich rýchle reakcie a motorickú koordináciu (napr. vedenie vozidiel, obsluha strojov, práce vo výškach atd.), ak sa u nich takéto stavy vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sa v terapeutických dávkach vyskytujú len zriedkavo a s miernym klinickým priebehom.

Pri poruchách krvi a žltačke, uvádzaných medzi nežiaducimi účinkami paracetamolu, nebola vždy preukázaná kauzalita vo vzťahu k paracetamolu.

Fenylefrín môže spôsobiť zvýšenie krvného tlaku sprevádzané bolesťou hlavy, závratom, vracaním, hnačkou, nespavosťou a zriedka palpitáciami. Tieto účinky boli zaznamenané pri užívaní terapeutických dávok fenylefrínu len ojedinele.

Pri vyšších dávkach dextrometorfánu boli pozorované bolesti hlavy, nystagmus a zhoršená výslovnosť.

V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté nežiaduce účinky rozdelené do skupín podľa terminológie MedDRA s uvedením frekvencie výskytu: Veľmi časté (> 1/10), Časté (> 1/100 až < 1/10), Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov):

Nežiaduce účinky paracetamolu:

Nežiaduce účinky dextrometorfánu:

Nežiaduce účinky fenylefrínu:

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Paracetamol

Pri predávkovaní už relatívne nízkymi dávkami paracetamolu (8 – 15 g v závislosti na telesnej hmotnosti) môže mať za následok závažné poškodenie pečene a niekedy akútnu renálnu tubulárnu nekrózu.

Príznaky

Do 24 hodín sa môže objaviť nauzea, vracanie, anorexia, bledosť, letargia a potenie. Bolesť v bruchu môže byť prvým príznakom poškodenia pečene a vzniká v priebehu prvých 24 hodín od predávkovania paracetamolom. Môže dôjsť k vzniku pečeňovej cytolýzy, ktorá môže viesť k zlyhaniu pečene, gastrointesti­nálnemu krvácaniu, encefalopatii, kóme až smrti. Komplikáciu zlyhania pečene predstavuje metabolická acidóza, edém mozgu, krvácavé prejavy, hypoglykémia, hypotenzia, infekcia a renálne zlyhanie. 12 až 48 hodín po akútnom predávkovaní sa zvyšujú hladiny pečeňových transamináz, laktátdehydrogenázy a bilirubínu spolu s poklesom hladiny protrombínu. Predĺženie protrombínového času je indikátorom zhoršenia funkcie pečene a preto sa odporúča jeho monitorovanie. Pacienti, ktorí užívajú induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, barbituráty, rifampicín) alebo majú abúzus alkoholu v anamnéze, sú viac náchylní na poškodenie pečene. K akútnemu renálnemu zlyhaniu môže dôjsť aj bez prítomnosti závažného poškodenia pečene. Inými prejavmi intoxikácie sú poškodenie myokardu, pankreatitída a pancytopénia.

Liečba

Je nutná hospitalizácia. Vyvolanie vracania, výplach žalúdka, najmä ak sa paracetamol užil pred menej ako 4 hodinami, potom je nutné podať metionín (2,5 g p.o.), ďalej sú vhodné podporné opatrenia. Podanie aktívneho uhlia je z dôvodov zníženia gastrointestinálnej absorpcie sporné. Odporúča sa monitorovanie plazmatickej koncentrácie paracetamolu. Špecifické antidotum acetylcysteín je nutné podať do 8 – 15 hodín po otrave, priaznivé účinky sa však pozorovali aj pri neskoršom podaní. Acetylcysteín sa väčšinou podáva dospelým a deťom i.v. v 5 % glukóze v počiatočnej dávke 150 mg/kg telesnej hmotnosti počas 15 minút. Potom 50 mg/kg v infúzii 5 % glukózy počas 4 hodín a ďalej 100 mg/kg do 16. resp. 20. hodiny od začiatku terapie. Acetylcysteín je možné podať aj p.o. do 10 hodín od požitia toxickej dávky paracetamolu v dávke 70 – 140 mg/kg 3 krát denne. Pri veľmi ťažkých otravách je možná hemodialýza či hemoperfúzia.

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2017/06210-TR Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2017/00488-ZME Fenylefrín

Predávkovanie fenylefrínom môže spôsobiť podráždenosť, bolesť hlavy, zvýšenie tlaku krvi a niekedy poruchy srdcového rytmu. Tiež môže vyvolať nauzeu a vracanie. Liečba má byť symptomatická v súlade s klinickými prejavmi.

Dextrometorfán

Dextrometorfán môže ojedinele vyvolať únavu a malátnosť, pri vyšších dávkach (t.j. až do 10 mg/kg/deň) sa pozorovali bolesti hlavy, nystagmus a zhoršená výslovnosť.

Príznaky:

Účinky na CNS zahŕňajú ospanlivosť, závrat, točenie hlavy, únavu, zhoršenú výslovnosť a nystagmus (pozri časť 4.8).

Psychické poruchy vrátane halucinácií a zmätenosti (pozri časť 4.8).

V súvislosti s predávkovaním dextrometorfánom sa hlásil serotonínový syndróm.

Smrteľné prípady sa hlásili v súvislosti s predávkovaním dextrometorfánom v kombinácii s užívaním drog alebo psychoaktívnych lá­tok.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné analgetiká a antipyretiká, anilidy, ATC kód: N02BE51

Účinok lieku PAPHADEX COMBI je daný kombináciou analgetického a antipyretického pôsobenia paracetamolu, antitusického účinku dextrometorfánu (dextrometorfá­niumbromidu) a dekongestívneho účinku fenylefrínu (fenylefrínium­chloridu).

Paracetamol pravdepodobne pôsobí inhibíciou syntézy enzýmu cyklooxygenázy na úrovni centrálneho nervového systému. Týmto mechanizmom je potlačená produkcia prostaglandínov, ktoré spôsobujú bolesť a horúčku. Doba nástupu analgetického účinku je 1/2 hodiny po perorálnom podaní, maximálny antipyretický účinok je dosiahnutý za 2 – 4 hodiny. Antipyretický a analgetický účinok trvá podľa veľkosti dávky spravidla 4 – 6 hodín po perorálnom podaní.

Paracetamol neovplyvňuje glykémiu, je vhodný pre diabetikov. Neovplyvňuje krvnú zrážavosť, nemá vplyv na hladinu kyseliny močovej a jej vylučovanie do moču. Paracetamol možno podať vo všetkých prípadoch, kde sú kontraindikované salicyláty.

Podstata antitusického účinku dextrometorfá­nu nie je úplne jasná, je však isté, že nepôsobí opioidným mechanizmom. Jedná sa o potlačenie kašľa centrálnym mechanizmom, jednou z možností je ovplyvnenie glutamátových receptorov.

Fenylefrín je sympatomimetikum, ktoré pôsobí dekongesciu hyperemických slizníc bez výrazných ostatných efedrínových účinkov (tachykardia, eufória). Je to selektívny antagonista a1-adrenergných receptorov, niektorí autori mu prisudzujú tiež slabé agonizujúce účinky na iné adrenergné receptory.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol sa rýchlo a takmer úplne absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu a po perorálnom podaní dosahuje maximálnu koncentráciu v krvnej plazme za 0,5 – 2 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť je asi 80 % a nie je závislá na dávke pri normálnych terapeutických dávkach (5 – 20 mg/kg). Nie je viazaný na plazmatické proteíny. Distribučný objem je asi 0,9 l/kg. Biologický polčas v plazme je 1 – 3 hodiny a nie je ovplyvnený vekom. Je metabolizovaný v pečeni a vylučovaný do moču predovšetkým vo forme glukoronidových a sulfátových konjugátov. Pri predávkovaní sa objavuje saturácia hlavného detoxikačného metabolitu N-acetyl-p-benzochinónu konjugáciou s glutatiónom. To vedie k jeho kumulácii a možnému poškodeniu pečene.

Dextrometorfán podstupuje po perorálnom podaní rýchly a rozsiahly first-pass metabolizmus v pečeni. V dôsledku presystémového metabolizmu má variabilnú hodnotu plazmatických koncentrácií.

• V pečeni vzniká hlavný a účinný metabolit dextrofán, ktorý je zodpovedný za výraznú časť účinku dextrometorfánu. Maximálny klinický účinok je možno pozorovať medzi 5. – 6. hodinou od podania. Biologický polčas eliminácie je pre dextrometorfán medzi 1,5 až 4 hodinami, pre dextrofán je

3,5 – 6 hodín.

U ľudských dobrovoľníkov je hlavným faktorom farmakokinetiky dextrometorfánu geneticky kontrolovaná O-demetylácia (CYP2D6).

Zdá sa, že pri tomto oxidačnom procese existujú rôzne fenotypy, čo vedie k veľkým rozdielom vo farmakokinetike medzi jedincami. V moči bol identifikovaný nezmetabolizovaný dextrometorfán spolu s troma demetylovanými dextrorfánovými metabolitmi morfínanového typu (3-hydroxy-N-metylmorfínan), 3-hydroxymorfínan a 3-metoxymorfínan) vo forme konjugovaných produktov. Dextrorfán, ktorý má tiež antitusický účinok, je hlavným metabolitom. U niektorých jedincov metabolizmus postupuje pomalšie a nezmenený dextrometorfán dominuje v krvi aj v moči.

Fenylefrín je absorbovaný z gastrointes­tinálneho traktu nepravidelne s významným presystémovým metabolizmom (60 %). Maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje medzi 1 až 2 hodinami. Hematoencefalickou bariérou preniká len veľmi malé množstvo podanej dávky. Nebol popísaný žiadny farmakologicky aktívny metabolit fenylefrínu. Biologický polčas eliminácie fenylefrínu je 2 – 3 hodiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje týkajúce sa bezpečnosti kombinovaného lieku nie sú k dispozícii.

PARACETAMOL

Toxicita paracetamolu bola rozsiahlo študovaná na mnohých zvieracích druhoch.

• a) Akútna toxicita

LD50 per os je u potkana 3,7 g/kg, u myši 338 mg/kg.

• b) Chronická toxicita

• V štúdiách subchronickej a chronickej toxicity paracetamolu u laboratórnych potkanov a myší, bolo pozorované poškodenie gastrointesti­nálneho traktu, zmeny hodnôt krvného obrazu alebo degenerácia parenchýmu pečene a obličiek, vedúca až k nekróze. Tieto zmeny sú dávané do súvislosti ako

s mechanizmom účinku, tak s metabolizmom paracetamolu. Metabolity paracetamolu, ktorým sa toxické účinky prisudzujú, a súvisiace zmeny orgánov boli preukázané tiež u človeka. Preto by sa paracetamol nemal užívať dlhodobo a vo vyšších dávkach.

• c) Mutagénny a karcinogénny potenciál

Výsledky genotoxických štúdií s paracetamolom sú nejednoznačné. Účinok paracetamolu je značne závislý od použitej koncentrácie a tiež od spôsobu podania. Kancerogénne pôsobenie paracetamolu bolo pozorované len po podaní vysokých, hepatotoxických dávok. V normálnych terapeutických dávkach nie je užívanie paracetamolu spojené s rizikom genotoxicity a kancerogenity.

• d) Reprodukčná toxicita

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza predželatinovaný kukuričný škrob sodná soľ kroskarmelózy povidón 30

kyselina stearová 50 %

Obalová vrstva: hypromelóza 2910/5 makrogol 6000 oxid titaničitý (E 171) simetikonová emulzia SE4 mastenec

hlinitý lak chinolínovej žlti (E 104)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

2 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky uchovávania.

Uchovávajte v pôvodnom obale, na ochranu pred svetlom.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

Blister (bezfarebný priehľadný PVC/Al), papierová škatuľka

Veľkosť balenia: 12 a 24 filmom obalených tabliet PAPHADEX COMBI

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

sanofi-aventis Slovakia s.r.o.

Einsteinova 24

851 01 Bratislava

Slovenská republika

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

07/0293/14-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. septembra 2014