Paricalcitol Fresenius 2 µg/ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Paricalcitol Fresenius 2 ^g/ml, injekčný roztok

Paricalcitol Fresenius 5 ^g/ml, injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Paricalcitol 2 ^g/ml

1 ml injekčného roztoku obsahuje 2 mikrogramy parikalcitolu

Paricalcitol Fresenius 5 ^g/ml

• 1 ml injekčného roztoku obsahuje 5 mikrogramov parikalcitolu.

• 2 ml injekčného roztoku obsahujú 10 mikrogramov parikalcitolu.

Pomocné látky so známym účinkom: Etanol (11 % v/v) a propylénglykol (39 % v/v).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry bezfarebný vodný roztok bez viditeľných častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Parikalcitol Fresenius je indikovaný dospelým na prevenciu a liečbu sekundárneho hyperparatyre­oidizmu, u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí podstupujú dialýzu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

1) Začiatočná dávka sa vypočíta podľa východiskových hladín parathormónu (PTH):

Začiatočná dávka parikalcitolu sa vypočíta podľa vzorca:

začiatočná dávka (mikrogramy) = východisková hladina intaktného PTH v pmol/l

8

alebo

= východisková hladina intaktného PTH v pg/ml

80

a podáva sa intravenóznou (i.v.) bolusovou dávkou nie častejšie ako každý druhý deň, kedykoľvek v priebehu dialýzy.

V klinických štúdiách bola maximálna bezpečne podaná dávka až 40 mikrogramov.

2) Titračná dávka:

V súčasnej dobe akceptovaný cieľový rozptyl hladín PTH u pacientov na dialýze v konečnom štádiu renálneho zlyhania sú hladiny maximálne 1,5 až 3× vyššie ako je horná hranica normálnej hodnoty, u neuremických pacientov, t. j. pre intaktný PTH 15,9 až 31,8 pmol/l (150 až 300 pg/ml).

Na dosiahnutie príslušných fyziologických výsledných parametrov je potrebné starostlivé sledovanie a individuálna titrácia dávok. Ak sa zistí hyperkalciémia alebo pretrváva zvýšenie upraveného kalcio-fosfátového súčinu Ca x P nad 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), je potrebné znížiť dávkovanie alebo liečbu prerušiť dovtedy, kým nedôjde k normalizácii týchto parametrov. Potom sa opäť začne podávanie parikalcitolu, a to v nižšej dávke. Môže byť potrebné dávky znížiť v súlade s poklesom hladín PTH ako odpoveď na liečbu.

V tabuľke je uvedený navrhovaný postup na titráciu dávky:

Akonáhle je stanovená dávka, je potrebné sledovať hladiny vápnika a fosfátov v sére minimálne v mesačných intervaloch. Stanovenie intaktného PTH v sére sa odporúča každé 3 mesiace. Počas úpravy dávky parikalcitolu môže byť potrebné vykonávať laboratórne vyšetrenia častejšie.

Porucha funkcie pečene

Koncentrácie neviazaného parikalcitolu u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sú podobné ako u zdravých osôb. V tejto skupine pacientov nie je potrebné upravovať dávku. U pacientov so závažnou hepatálnou poruchou nie sú žiadne skúsenosti.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť parikalcitolu u detí nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje pre deti mladšie ako 5 rokov. V súčasnosti dostupné údaje, týkajúce sa podávania lieku detskej populácii sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Starší ľudia

Sú len obmedzené skúsenosti s používaním parikalcitolu u pacientov vo veku 65 rokov a starších v klinických štúdiách fázy III. V týchto štúdiách sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti medzi pacientmi vo veku 65 rokov alebo staršími a mladšími pacientmi.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie. Paricalcitol Fresenius, injekčný roztok sa podáva hemodialyzačným prístupom.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• Toxicita vitamínu D
• Hyperkalcémia

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nadmerná supresia parathormónu môže vyústiť do nárastu sérových hladín vápnika a tým viesť k metabolickému ochoreniu kostí. Na dosiahnutie príslušných fyziologických hodnôt je potrebné pacienta monitorovať a individuálne vytitrovať dávku.

Ak dôjde k rozvoju klinicky významnej hyperkalcémie a pacient užíva lieky na báze vápnika viažuce fosfáty, dávka takýchto liekov sa má znížiť alebo ich podávanie úplne prerušiť.

Chronická hyperkalcémia môže byť spojená so všeobecnou vaskulárnou kalcifikáciou a inou kalcifikáciou mäkkého tkaniva.

Lieky s obsahom fosfátu alebo vitamínu D sa nemajú užívať súbežne s parikalcitolom kvôli zvýšenému riziku hyperkalcémie a zvýšeniu súčinu Ca x P (pozri časť 4.5).

Toxicita digitalisu je potencovaná hyperkalcémiou akejkoľvek etiológie, preto je pri súčasnej preskripcii digitalisu a parikalcitolu potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Pri podávaní parikalcitolu spolu s ketokonazolom je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Tento liek obsahuje 11 % v/v etanolu (alkoholu).

Každá dávka môže obsahovať:

Paricalcitol Fresenius 2 ^g/ml: až 1.8 g etanolu

Paricalcitol Fresenius 5 ^g/ml: až 0,7 g etanolu

Je škodlivý pre tých, ktorí trpia alkoholizmom.

Treba vziať do úvahy u tehotných alebo dojčiacich žien a vysoko rizikových skupín pacientov s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Tento liek obsahuje 404 mg/ml propylénglykolu.

Každá dávka môže obsahovať:

Paricalcitol Fresenius 2 ^g/ml: až 8,1 g propylénglykolu

Paricalcitol Fresenius 5 ^g/ml: až 3,2 g propylénglykolu

Treba vziať do úvahy u gravidných alebo dojčiacich žien a vysoko rizikových skupín pacientov s ochorením pečene alebo obličiek.

4.5  Liekové a iné interakcie

S injekciami parikalcitolu sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie. Bola však vykonaná interakčná štúdia medzi ketokonazolom a parikalcitolom s kapsulovou liekovou formou.

Fosfáty alebo lieky podobné vitamínu D sa nesmú podávať súbežne s parikalcitolom vzhľadom na zvýšené riziko hyperkalcémie a zvýšenie súčinu Ca x P (pozri časť 4.4).

Vysoké dávky liekov obsahujúcich vápnik alebo tiazidových diuretík môžu zvýšiť riziko hyperkalcémie.

Lieky obsahujúce hliník (napr. antacidá, lieky viažuce fosfáty) sa nesmú dlhodobo podávať s liekmi obsahujúcimi vitamín D, pretože sa môžu vyskytnúť zvýšené hladiny hliníka v krvi a toxický účinok hliníka na kosť.

Lieky obsahujúce horčík (napr. antacidá) sa nesmú používať súbežne s liekmi obsahujúcimi vitamín D, pretože sa môže vyskytnúť hypermagnezémia.

Je známe, že ketokonazol je nešpecifický inhibítor viacerých enzýmov cytochrómu P450. Dostupné údaje in vivo a in vitro naznačujú, že ketokonazol môže mať interakciu s enzýmami, zodpovednými za metabolizmus parikalcitolu a ďalších analógov vitamínu D. Zvýšená pozornosť je potrebná pri podávaní parikalcitolu s ketokonazolom (pozri časť 4.4). U zdravých jedincov sa študoval účinok viacnásobných dávok 200 mg ketokonazolu podávaných 5 dní dvakrát denne (BID) na farmakokinetiku parikalcitolu v kapsulách. V prítomnosti ketokonazolu bola Cmax parikalcitolu ovplyvnená minimálne, ale AUC’i)-, sa skoro zdvojnásobila. Priemerný polčas parikalcitolu v prítomnosti ketokonazolu bol 17 hodín v porovnaní s 9,8 hodinami, keď sa parikalcitol podával samostatne. Výsledky tejto štúdie naznačujú, že nie je pravdepodobné, že by pri súbežnom podaní parikalcitolu a ketokonazolu bolo maximálne zvýšenie AUC, parikalcitolu väčšie ako dvojnásobné.

Toxicita digitalisu je potencovaná hyperkalcémiou akejkoľvek etiológie, preto je potrebná opatrnosť pri súbežnej preskripcii digitalisu a parikalcitolu (pozri časť 4.4).

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití parikalcitolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Parikalcitol sa neodporúča počas gravidity pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné.

Dojčenie

Štúdie na zvieratách preukázali, že parikalcitol alebo jeho metabolity sa v malých množstvách vylučujú do materského mlieka. Rozhodnutie, či ukončiť/prerušiť liečbu parikalcitolom sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby parikalcitolom pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Parikalcitol má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní parikalcitolu sa môže vyskytnúť závrat (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Približne 600 pacientov bolo liečených parikalcitolom v klinických štúdiách fáz II/III/IV. Nežiaduce reakcie sa hlásili celkovo u 6 % pacientov, ktorým sa podával parikalcitol.

Najčastejšou nežiaducou reakciou súvisiacou s liečbou parikalcitolom bola hyperkalcémia, ktorá sa vyskytla u 4,7 % pacientov. Hyperkalcémia závisí od stupňa zníženia hladiny PTH a je možné ju minimalizovať správnou titráciou dávky.

Nežiaduce účinky s aspoň možným vzťahom k parikalcitolu, ako klinické tak aj laboratórne, sú uvedené podľa MedDRA triedy orgánových systémov, preferovaného termínu a frekvencie. Použité sú nasledovné kategórie frekvencie:

Veľmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až < 1/10)

Menej časté (> 1/1000 až < 1/100)

Zriedkavé (> 1/10 000 až <1/1000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000) Neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiadny prípad predávkovania.

Predávkovanie parikalcitolom môže viesť k hyperkalcémii, hyperkalciúrii, hyperfosfatémii a nadmernej supresii PTH (pozri časť 4.4).

• V prípade predávkovania sa majú monitorovať prejavy a príznaky hyperkalcémie (hladiny vápnika v sére) a je potrebné informovať lekára. V prípade potreby sa má začať liečba.

Parikalcitol nie je pri dialýze významne eliminovaný. Liečba pacientov s klinicky signifikantnou hyperkalcémiou pozostáva z okamžitej redukcie dávky alebo prerušenia liečby parikalcitolom a zahŕňa diétu s nízkym obsahom kalcia, prerušenie užívania kalciových doplnkov, mobilizáciu pacienta, úpravu nerovnováhy tekutín a elektrolytov, hodnotenie elektrokardio­grafických abnormalít (dôležité u pacientov, ktorí užívajú digitalis) a hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu cez bezkalciový dialyzačný roztok, ako je to odporúčané.

Keď sa hladiny vápnika v sére vrátia do normálnych hodnôt, môže sa parikalcitol znovu začať podávať v nižšej dávke. Ak sa vyskytnú pretrvávajúce a výrazne zvýšené hladiny vápnika v sére, existuje množstvo terapeutických alternatív, ktoré je možné zvážiť. Tieto zahŕňajú použitie liekov, ako sú fosfáty a kortikosteroidy, ako aj opatrenia na vyvolanie diurézy

Injekčný roztok parikalcitolu obsahuje pomocnú látku propylénglykol 39 % v/v. V súvislosti s podávaním propylénglykolu vo vysokých dávkach boli ako toxické účinky propylénglykolu popísané jednotlivé prípady útlmu centrálneho nervového systému, hemolýzy a laktátovej acidózy. Aj keď sa nepredpokladá ich výskyt pri podávaní parikalcitolu pretože propylénglykol sa hemodialýzou odstráni, musí sa vziať do úvahy riziko toxického účinku v prípadoch predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Homeostatiká vápnika, antiparatyreoidné hormóny,

ATC kód: H05BX02

Mechanizmus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktívny analóg vitamínu D (kalcitriolu) s modifikáciami na postrannom reťazci (D2) a A-kruhu (19-nor). Na rozdiel od kalcitriolu je parikalcitol aktivátorom selektívneho receptora pre vitamín D (VDR). Parikalcitol selektívne zvyšuje citlivosť VDR v prištítnych telieskach bez zvýšenia citlivosti VDR v čreve a má menší účinok na kostnú resorpciu. Parikalcitol taktiež zvyšuje citlivosť kalcium-senzitívneho receptora (CaSR) v prištítnych telieskach.

• V dôsledku toho parikalcitol inhibíciou paratyreoidálnej proliferácie a znížením syntézy a sekrécie PTH znižuje hladiny parathormónu (PTH) s minimálnym vplyvom na hladiny vápnika a fosforu,

a môže pôsobiť priamo na kostné bunky na udržanie kostného objemu a zlepšenie povrchovej mineralizácie. Úpravou abnormálnych hodnôt PTH spolu s normalizáciou homeostázy vápnika a fosforu môže predchádzať alebo liečiť metabolické ochorenie kostí spojené s chronickým ochorením obličiek.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť parikalcitolu sa študovala v 12-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 29 pediatrických pacientov vo veku 5 až 19 rokov v konečnom štádiu renálneho ochorenia na hemodialýze. Šesť najmladších pacientov liečených parikalcitolom v tejto štúdii bolo vo veku 5 až 12 rokov. Začiatočná dávka parikalcitolu bola 0,04 mikrogramov/kg trikrát týždenne pri východiskovej hladine iPTH menej ako 500 pg/ml, alebo 0,08 mikrogramov/kg trikrát týždenne pri východiskovej hladine iPTH > 500 pg/ml. Na základe hladín sérového iPTH, kalcia a súčinu Ca x P sa dávka parikalcitolu zvyšovala o 0,04 mikrogra­mov/kg. Štúdiu ukončilo 67 % pacientov liečených parikalcitolom a 14 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. V skupine s parikalcitolom sa vyskytli u 60 % pacientov dve nadväzné 30 % zníženia východiskového iPTH v porovnaní s 21 % pacientov v skupine s placebom. V skupine s placebom prerušilo liečbu 71 % pacientov z dôvodu neúmerných zvýšení hladín iPTH. Ani u jedného pacienta v skupine s parikalcitolom ani v skupine s placebom nedošlo k hyperkalcémii. U pacientov mladších ako 5 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Farmakokinetika parikalcitolu sa študovala u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním (CHZO), u ktorých bola potrebná hemodialýza. Parikalcitol sa podáva ako intravenózny injekčný bolus.

• V priebehu dvoch hodín od podania dávok v rozmedzí od 0,04 do 0,24 ^g/kg koncentrácie parikalcitolu výrazne poklesli a potom klesali logaritmicko-lineárne s priemerným polčasom asi

15 hodín. Pri opakovanom podaní parikalcitolu sa nepozorovala jeho akumulácia. Väzba parikalcitolu na plazmatické bielkoviny in vitro bola veľmi výrazná (>99,9 %) a nesaturovaná v rozmedzí koncentrácií 1 až 100 ng/ml.

Biotransformácia

• V moči a v stolici bolo detekovaných niekoľko neznámych metabolitov, pričom v moči nebol detekovaný žiaden parikalcitol. Neuskutočnila sa charakterizácia a identifikácia týchto metabolitov. Tieto metabolity predstavovali spolu 51 % rádioaktivity v moči a 59 % rádioaktivity v stolici.

  Farmakokinetická charakteristika parikalcitolu u pacientov s CHZO (dávka 0,24 mikrogra­mov /kg)
  Parameter	n	Hodnoty (priemer ± SD)
  Cmax (5 minút po podaní bolusu)	6	1850 ± 664 (pg/ml)
  AUC0-,	5	27 382 ± 8230 (pg.hod/ml)
  CL	5	0,72 ± 0,24 (l/h)
  Vss	5	6 ± 2 (l)

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Charakteristické nálezy pozorované v štúdiách toxicity s opakovanými dávkami u hlodavcov a u psov boli všeobecne prisudzované kalcemickej aktivite parikalcitolu. K účinkom nejednoznačne súvisiacim s hyperkalcémiou patrilo zníženie počtu leukocytov a atrofia týmusu u psov a zmeny hodnôt APTT (zvýšenie u psov, zníženie u potkanov). V klinických skúškach s parikalcitolom sa zmeny v počte leukocytov nepozorovali.

Parikalcitol neovplyvňoval fertilitu u potkanov a nezistili sa dôkazy jeho teratogénnej aktivity u potkanov alebo králikov. Podávanie vysokých dávok iných prípravkov s vitamínom D zvieratám počas gravidity viedlo k teratogenéze. Dokázalo sa, že parikalcitol pri podaní v dávkach toxických pre matku ovplyvňuje životaschopnosť plodov a podporuje významný vzostup perinatálnej a postnatálnej mortality novonarodených potkanov.

V štúdiách genotoxicity in vitro a in vivo sa nepreukázal genotoxický potenciál parikalcitolu.

Štúdie karcinogenity na hlodavcoch neodhalili žiadne špeciálne riziko pre použitie u ľudí. Podávané dávky a/alebo systémové expozície parikalcitolu boli mierne vyššie ako terapeutické dávky/systémové expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

bezvodý etanol propylénglykol voda na injekciu

6.2   Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Medzi propylénglykolom a heparínom dochádza k interakcii, pričom propylénglykol neutralizuje účinok heparínu. Paricalcitol Fresenius obsahuje ako pomocnú látku propylénglykol, a preto sa má podávať iným injekčným vstupom ako heparín.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

Použite ihneď po otvorení.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Každá ampulka zo skla typu 1 obsahuje 1ml alebo 2ml injekčného roztoku.

Každá injekčná liekovka zo skla typu 1 obsahuje 1ml alebo 2ml injekčného roztoku.

Dostupné balenia Paricalcitolu Fresenius:

Paricalcitol Fresenius 2 ^g/ml:

1 ampulka (1 ml)

5 ampuliek (1 ml)

1 injekčná liekovka (1 ml)

5 injekčných liekoviek (1 ml)

Paricalcitol Fresenius 5 ^g/ml:

1 ampulka (1 ml)

5 ampuliek (1 ml)

1 ampulka (2 ml)

5 ampuliek (2 ml)

1 injekčná liekovka (1 ml)

5 injekčných liekoviek (1 ml)

1 injekčná liekovka (2 ml)

5 injekčných liekoviek (2 ml)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Lieky na parenterálne podanie je potrebné pred podaním vizuálne skontrolovať obsah cudzorodých látok a zmenu farby. Roztok je číry a bezfarebný.

Na jednorazové použitie. Akékoľvek množstvo nepoužitého roztoku musí byť zlikvidované.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH

Else-Kroner-StraBe 1, 61352 Bad Homburg v.d.H., Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Paricalcitol Fresenius 5 ^g/ml: 87/0725/11-S

Paricalcitol Fresenius 2 ^g/ml: 87/0726/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28 .novembra 2011