Perindopril-ratiopharm 4 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Perindopril-ratiopharm 4 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje:

4 mg perindopriler­bumínu, čo zodpovedá 3,338 mg perindoprilu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biela podlhovastá bikonvexná tableta so skosenými hranami a s ryhou na jednej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypertenzia:

Liečba hypertenzie.

Srdcové zlyhanie:

Liečba symptomatického srdcového zlyhania.

Stabilné ochorenie koronárnej artérie:

Zníženie rizika srdcových príhod u pacientov s anamnézou infarktu myokardu a/alebo revaskularizácie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka má byť individualizovaná v závislosti na profile pacienta (pozri časť 4.4) a miery poklesu krvného tlaku.

Hypertenzia:

Perindopril sa môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s inými triedami antihypertenzívnej liečby (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Odporúčaná počiatočná dávka je 4 mg podaná jedenkrát denne ráno.

U pacientov so silne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom (najmä renovaskulárna hypertenzia, deplécia solí a/alebo objemu, srdcová dekompenzácia alebo ťažká hypertenzia) môže po počiatočnej dávke dôjsť k rozsiahlejšiemu poklesu tlaku krvi. U takýchto pacientov sa odporúča počiatočná dávka 2 mg a začiatok liečby treba vykonať pod dohľadom lekára. Po jednom mesiaci liečby sa denná dávka môže zvýšiť na 8 mg jedenkrát denne.

Po začatí liečby perindoprilom sa môže vyvinúť symptomatická hypotenzia; táto sa častejšie vyskytne u pacientov súčasne liečených diuretikami.

Z tohto dôvodu sa preto odporúča zvýšená opatrnosť, pretože pacienti môžu mať depléciu objemu a/alebo solí.

Ak je to možné, liečba diuretikami sa má vysadiť 2 až 3 dni pred začatím liečby perindoprilom (pozri časť 4.4).

U hypertenzných pacientov, ktorým nie je možné prerušiť podávanie diuretík, sa musí začať liečba perindoprilom 2 mg dávkou. Treba monitorovať renálne funkcie a hladiny draslíka v sére. Dodatočnú dávka perindoprilu treba nastaviť podľa miery poklesu tlaku krvi Ak je to potrebné, s diuretickou liečbou treba pokračovať.

Liečba starších pacientov sa má začať 2 mg dávkou, ktorá sa môže po jednom mesiaci postupne zvýšiť na 4 mg a potom, ak je to nutné, na 8 mg, v závislosti od renálnej funkcie (pozri tabuľku nižšie).

Symptomatické srdcové zlyhanie:

Odporúča sa, aby bol perindopril, vo všeobecnosti spájaný s diuretikami nešetriacimi draslík a/alebo digoxínom a/alebo beta-blokátormi, podaný pacientovi pod dohľadom lekára s odporúčanou počiatočnou dávkou 2 mg ráno. Táto dávka sa môže zväčšiť zvyšovaním o 2 mg v intervaloch počas nie menej ako 2 týždňov na 4 mg denne, ak je tolerovaná. Úprava dávky sa musí zakladať na individuálnej klinickej odpovedi pacienta.

Pri závažnom srdcovom zlyhaní a u iných pacientov považovaných za vysokorizikových (pacienti s poškodenou renálnou funkciou a tendenciou k poruchám elektrolytov, pacienti so súčasnou liečbou diuretikami a/alebo liečbou vazodilatačnými liečivami), treba začať liečbu pod dohľadom lekára (pozri 4.4).

Pacienti s vysokým rizikom symptomatickej hypotenzie napr. pacienti s depléciou solí s hyponatriémiou alebo bez nej, pacienti s hypovolémiou alebo pacienti, ktorí dostávali silnú diuretickú liečbu, musia mať, ak je to možné, tento stav upravený ešte pred začiatkom liečby perindoprilom. Tlak krvi, renálne funkcie a hladiny draslíka v sére treba pred, aj počas liečby perindoprilom pozorne monitorovať (pozri časť 4.4).

Stabilné ochorenie srdcovej artérie:

Perindopril má byť uvedený v dávke 4 mg jedenkrát denne počas dvoch týždňov a potom zvýšený na 8 mg jedenkrát denne, v závislosti na renálnej funkcii a za predpokladu, že 4 mg dávka je dobre tolerovaná.

Starší pacienti majú dostávať 2 mg jedenkrát denne po dobu jedného týždňa, potom 4 mg jedenkrát denne ďalší týždeň, predtým, než sa dávka zvýši na 8 mg jedenkrát denne v závislosti od renálnej funkcie (pozri Tabuľku 1: Úprava dávky pri poškodení obličiek). Dávku je možné zvýšiť len vtedy, ak je predchádzajúca nižšia dávka dobre tolerovaná.

Úprava dávky pri poruche funkcie obličiek:

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zakladať na klírense kreatinínu, ako je naznačené nižšie v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Úprava dávky pri poruche fUnkcie obličiek

skončení dialýzy.

Úprava dávky pri poruche fUnkcie pečene:

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich nebola stanovená účinnosť a bezpečnosť užívania. Preto sa jeho užívanie u detí a dospievajúcich neodporúča.

Spôsob podávania

Perindopril sa odporúča užívať raz denne ráno pred jedlom.

4.3  Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku uvedených v časti 6.1 alebo iný ACE inhibítor;

• – Angioedém súvisiaci s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítormi v anamnéze;

• – Hereditárny alebo idiopatický angioneurotický edém;

• – Druhý a tretí trimester tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).

• – Súbežné použitie Perindoprilu-ratiopharm 4 mg s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Stabilné ochorenie srdcovej artérie:

Ak sa počas prvých mesiacov liečby perindoprilom objaví epizóda nestálej anginy pectoris (závažnej alebo nie), treba pred pokračovaním v liečbe starostlivo zhodnotiť prínos/riziko liečby.

Hypotenzia:

ACE inhibítory môžu vyvolať pokles tlaku krvi. Symptomatická hypotenzia sa zriedkavo vyskytne u hypertenzných pacientov bez komplikácií a s väčšou pravdepodobnosťou sa vyskytne u pacientov s hypovolémiou spôsobenou napr. diuretickou liečbou, diétou s obmedzením solí, dialýzou, hnačkami alebo vracaním, alebo u pacientov, ktorí majú závažnú renín-dependentnú hypertenziu (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním s pridruženou renálnou insuficienciou alebo bez nej bola pozorovaná symptomatická hypotenzia. Táto sa s väčšou pravdepodobnosťou vyskytne u pacientov so závažnejším stupňom srdcového zlyhania, čo sa odráža v užívaní vysokých dávok kľučkových diuretík, pri hyponatriémii alebo funkčnej poruche obličiek. U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie treba začiatok liečby a úpravu dávky pozorne monitorovať (pozri časti 4.2 a 4.8). Podobná opatrnosť sa vyžaduje aj u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s cerebrovasku­lárnym ochorením, u ktorých výrazný pokles krvného tlaku môže viesť k infarktu myokardu alebo náhlej cievnej mozgovej príhode.

Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy ležmo a ak je to nutné má dostať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou ďalších dávok, ktoré sa po zvýšení tlaku krvi objemovou expanziou môžu, zvyčajne bez problémov, podávať ďalej.

U niektorých pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky tlak krvi sa môže pri užívaní perindoprilu objaviť ďalšie zníženie systémového tlaku krvi. Tento účinok sa predpokladá a zvyčajne to nie je dôvod na prerušenie liečby. Ak sa však hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné znížiť dávku alebo perindopril vysadiť.

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne, hypertrofická kardiomyopatia:

Podobne ako iné ACE inhibítory, aj perindopril sa má používať s opatrnosťou u pacientov s mitrálnou stenózou chlopne alebo obštrukciou prietoku ľavej komory (ak napríklad aortálnou stenózou alebo hypertrofickou kardiomyopatiou).

Porucha funkcie obličiek:

Pri poruche obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa má úvodná dávka perindoprilu najprv prispôsobiť klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2) a potom upravovať podľa pozorovanej odpovede pacienta na liečbu. Bežná starostlivosť o pacientov s ochorením obličiek má zahŕňať pravidelné monitorovanie sérových hladín draslíka a kreatinínu (pozri časť 4.8).

U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním môže hypotenzia spájajúca sa so začiatkom liečby ACE inhibítormi viesť k ďalšiemu poškodeniu obličkových funkcií. V tejto situácii bolo hlásené akútne renálne zlyhanie, ktoré je však zvyčajne reverzibilné.

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo so stenózou artérie solitárnej obličky liečených ACE inhibítormi bolo hlásené zvýšenie močoviny krvi a sérového kreatinínu, ktoré sú zvyčajne po vysadení liečby reverzibilné. Toto je najpravdepodob­nejšie u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je taktiež prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, existuje zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. Liečba týchto pacientov sa má začať pod prísnym lekárskym dohľadom nízkymi dávkami a opatrnou úpravou dávky. Keďže liečba diuretikami môže byť prispievajúcim je faktorom k hore uvedenému, je potrebné ich vysadiť a počas prvých týždňov liečby perindoprilom sledovať funkciu obličiek.

Občas sa pozorovalo zvyčajne mierne a prechodné zvýšenie močoviny v krvi a sérových hladín kreatinínu u pacientov s hypertenziou, ktorí nemali zjavné renovaskulárne ochorenie pred liečbou, a to hlavne v prípade súčasného použitia perindoprilu a diuretika. Pravdepodobnejší je však výskyt u pacientov s už prítomnou poruchou funkcie obličiek. Môže byť nutné zníženie a/alebo prerušenie dávky diuretika a/alebo perindoprilu.

Hemodialyzovaní pacienti:

U pacientov dialyzovaných s vysokopriepus­tnými membránami a súčasne liečených ACE inhibítorom boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného druhu dialyzačnej membrány alebo liek z inej triedy antihypertenzív.

Transplantácia obličky:

Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním perindoprilu pacientom, ktorí sa podrobili transplantácii obličky.

Precitlivenos­ť/angioneurotic­ký edém:

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, sa zriedkavo pozoroval angioneurotický edém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Môžu sa vyskytnúť kedykoľvek v priebehu liečby. V takýchto prípadoch sa má perindopril okamžite vysadiť a treba začať primerané sledovanie, v ktorom je potrebné pokračovať až do úplného vymiznutia príznakov. V prípadoch, kedy bol opuch obmedzený len na tvár a pery, ťažkosti zvyčajne ustúpili bez liečby, avšak pri potlačení týchto príznakov sa ukázali byť užitočné antihistaminiká.

Angioneurotický edém v spojení s edémom hrtana môže byť fatálny. Keď postihnutie jazyka, hlasiviek alebo hrtana predstavuje riziko obštrukcie dýchacích ciest, okamžite je potrebné začať s urgentnou liečbou. Táto liečba môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo opatrenia na udržanie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má byť pod prísnym lekárskym dohľadom až dovtedy, kým nedôjde k úplnému a definitívnemu odzneniu príznakov.

Angioneurotický edém vyvolaný ACE inhibítormi sa viac vyskytuje u pacientov čiernej rasy než u pacientov iných rás. Pacienti s anamnézou angioneurotického edému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi môžu mať počas užívania ACE inhibítora zvýšené riziko angioneurotického edému (pozri časť 4.3).

Črevný angioneurotický edém vyvolaný ACE inhibítormi sa vyskytuje zriedkavo. Títo pacienti uvádzali abdominálnu bolesť (s alebo bez nauzey alebo vracaním); v niektorých prípadoch nebol predchádzajúci faciálny angioneurotický edém a hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioneurotický edém bol diagnostikovaný postupmi zahŕňajúcimi abdominálne CT alebo ultrazvukom alebo chirurgicky a symptómy ustúpili po vysadení liečby ACE inhibítorom. Črevný angioneurotický edém by mal byť zahrnutý v diferenciálnej diagnóze u pacientov užívajúcich ACE inhibítormi uvádzajúcimi bolesť brucha.

Súbežné použitie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL-aferézy): Zriedkavo dôjde u pacientov liečených ACE inhibítormi počas LDL (low-density lipoprotein) aferézy s dextrán sulfátom k vzniku život ohrozujúcich anafylaktoidných reakcií. Týmto reakciám sa dá predísť dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred jednotlivým cyklom aferézy.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:

Pacienti užívajúci ACE inhibítory počas desenzibilizačnej liečby (napr. s jedom hmyzu z radu Hymenoptera) mali anafylaktoidné reakcie. U týchto istých pacientov sa týmto reakciám predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi, ale môžu sa znova objaviť pri neúmyselnom opätovnom podaní.

Zlyhanie pečene:

Zriedkavo bola liečba ACE inhibítormi spojená so syndrómom, ktorý začínal s cholestatickou žltačkou a progredoval do fulminantnej nekrózy pečene a (niekedy) končil smrteľne. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci ACE inhibítory a u ktorých dôjde k vzniku žltačky alebo významnému zvýšeniu pečeňových enzýmov, je potrebné ACE inhibítor vysadiť a pacient má zostať pod primeraným lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia, anémia:

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory boli hlásené neutropénia/a­granulocytóza, trombocytopénia a anémia. Neutropénia je zriedkavá u pacientov s normálnou funkciou obličiek, ktorí nemajú ďalšie komplikujúce faktory. Perindopril sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, hlavne ak je už predtým prítomné poškodenie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niektorých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa používa perindopril u týchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet bielych krviniek a pacientov upozorniť na potrebu hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie (napr.: bolesť hrdla, horúčka). Zaznamenal sa sporadický výskyt hemolytickej anémie u pacientov s kongenitálnou deficienciou G6-PD.

Účinky podmienené rasou:

Angioneurotický edém vyvolaný ACE inhibítormi sa vyskytuje viac u pacientov čiernej rasy než u pacientov iných rás. Tak ako aj iné ACE inhibítory, aj perindopril môže byť pre zníženie tlaku krvi u ľudí čiernej rasy menej účinný než u pacientov iných rás, pravdepodobne kvôli vyššiemu výskytu stavov s nízkou hladinou renínu u populácie pacientov čiernej rasy s hypertenziou.

Kašeľ:

Počas liečby ACE inhibítormi bol zaznamenaný kašeľ. Pre kašeľ je charakteristické, že je neproduktívny, pretrvávajúci a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ indukovaný ACE inhibítormi je potrebné zobrať do úvahy ako súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Chirurgické výkony, anestézia:

U pacientov podrobujúcich sa veľkým chirurgickým zákrokom alebo celkovej anestézii s liekmi vyvolávajúcimi hypotenziu môže perindopril blokovať tvorbu angiotenzínu II, ktorá je dôsledkom kompenzačného uvoľnenia renínu. Preto sa má liečba na jeden deň pred chirurgickým zákrokom prerušiť. Ak sa objaví hypotenzia, u ktorej sa predpokladá takýto mechanizmus vzniku, dá sa korigovať doplnením objemu.

Hyperkaliémia:

Zvýšenie sérových hladín draslíka sa pozorovalo u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie zahŕňajú renálne zlyhanie, zhoršenie funkcie obličiek, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, najmä dehydratáciu, akútnu srdcovú dekompenzáciu, metabolickú acidózu a súčasné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr.: spironolaktón, eplerenón, triamterén, alebo amilorid), doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík, alebo pacienti užívajúci iné lieky spojené so zvyšovaním draslíka v sére (napr. heparín). Užívanie draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad obsahujúcich draslík môže viesť k významnému zvýšeniu hladín sérového draslíka, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súčasné používanie vyššie uvedených liečiv pokladá za nevyhnutné, mali by sa užívať s opatrnosťou a odporúča sa časté sledovanie draslíka v sére.

Diabetickí pacienti:

U pacientov s diabetom liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa má starostlivo sledovať glykemická kontrola počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom (pozri časť 4.5).

Lítium:

Kombinované použitie lítia a perindoprilu sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík:

Kombinácia perindoprilu s draslík šetriacimi diuretikami, doplnkami draslíka alebo soľnými náhradami obsahujúcimi draslík sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).

Laktóza:

Tablety Perindoprilu-ratiopharm 4 mg obsahujú laktózu. Pacienti s dedičnými poruchami intolerancie galaktózy, laktázovej deficiencie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

Gravidita

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začínať počas gravidity. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi nepovažuje za esenciálne, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite zastaviť a pokiaľ je to vhodné, začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Diuretiká:

U pacientov na diuretikách, hlavne u tých, ktorí majú depléciu objemu/alebo solí, môže dôjsť po začatí liečby ACE inhibítorom k nadmernému poklesu tlaku krvi. Pravdepodobnosť hypotenzných účinkov sa môže znížiť vysadením diuretika, zvýšením príjmu tekutín a solí pred začatím liečby nízkymi a postupne sa zvyšujúcimi dávkami perindoprilu.

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík:

Hoci sérové hladiny draslíka zvyčajne ostávajú v normálom rozpätí, u pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík môžu podstatne zvýšiť sérové hladiny draslíka. Preto sa kombinácia perindoprilu a týchto preparátov neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinované použitie indikované pre korekciu prítomnej hypokaliémie, majú sa užívať s opatrnosťou a s častými kontrolami sérových hladín draslíka.

Lítium:

Počas súčasného podávania lítia a ACE inhibítorov boli zaznamenané reverzibilný vzostup sérových koncentrácií lítia a toxicita. Súčasné užívanie tiazidových diuretík môže ďalej zvýšiť riziko lítiovej toxicity a potenciovať zvýšené riziko toxicity lítia s ACE inhibítormi. Užívanie perindoprilu s lítiom sa neodporúča, ak sa však liečba ukáže nevyhnutná, treba starostlivo sledovať sérové hladiny lítia (pozri časť 4.4).

Nesteroidné antiflogistiká (NSA), vrátane acetylsalicylovej kyseliny > 3g/deň:

Ak sú ACE inhibítory podávané súčasne s nesteroidovými antiflogistikami (tj. kyselina acetylsalicylová v protizápalovej dávke, COX-2 inhibítory a neselektívne NSA) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súčasné užívanie ACE inhibítorov aNSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, a zvýšeniu hladín sérového draslíka, najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou funkciou obličiek. Pacienti by mali byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a ďalej v pravidelných intervaloch.

Antihypertenzíva a vazodilatátory:

Súčasné používanie týchto liekov môže zvyšovať hypotenzný účinok perindoprilu. Súčasné užívanie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatátormi môže viesť ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Antidiabetiká:

Skúsenosti z epidemiologických štúdií poukazujú na to, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulínu, perorálnych antidiabetík) môže prehlbovať účinok znižujúci cukor v krvi, čím tak zvyšuje riziko hypoglykémie. Tento fenomén sa javí oveľa pravdepodobnejší počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s renálnym poškodením.

Acetylsalicylová kyselina, trombolytiká, P -blokátory, nitráty:

Perindopril sa môže používať v kombinácii s acetylsalicylovou kyselinou (keď sa používa ako trombolytikum), trombolytikami, beta-blokátormi a/alebo nitrátmi.

Tricyklické antidepresíva/an­tipsychotiká/a­nestetiká:

Súčasné používanie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík s ACE inhibítorom môže vyústiť do ďalšieho zníženia tlaku krvi (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká:

Sympatomimetiká môžu oslabiť antihypertenzné účinky ACE inhibítorov.

Zlato:

Nitritoidné reakcie (medzi príznaky patria začervenanie v tvári, nevoľnosť, vracanie a hypotenzia) boli hlásené zriedkavo u pacientov na liečbe injekčným zlatom (aurotiomalát sodný) a súčasnej liečby ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu.

Racekadotril

ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že môžu spôsobiť angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

Inhibítory mTOR (napr, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4).

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Použitie ACE inhibítorov sa v prvom trimestri gravidity neodporúča (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je v druhom a tretom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé, ale malé zvýšenie rizika aj tak nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak sa tehotenstvo potvrdí, liečbu ACE-inhibítormi musíte ihneď ukončiť a, ak je to vhodné, začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že dlhodobejšie vystavenie ACE inhibítorom v druhom a treťom trimestri vyvoláva fetotoxicitu (zníženie renálnych funkcií, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Ak by došlo k expozícii perindoprilu od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, treba starostlivo pozorovať kvôli hypotenzii (pozri časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie:

Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní Perindoprilu ratiopharm 4 mg počas dojčenia, užívanie Perindoprilu ratiopharm 4 mg sa neodporúča a je vhodnejšie použiť alternatívnu liečbu s lepšie zavedeným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Perindopril nemá priamy vplyv na schopnosť viesť a obsluhovať stroje, ale individuálne reakcie spojené so znížením tlaku krvi sa môžu vyskytnúť u niektorých pacientov, najmä na začiatku liečby alebo v kombinácii s inou antihypertenznou liečbou. V dôsledku toho, schopnosť viesť a obsluhovať stroje môže byť znížená.

4.8  Nežiaduce účinky

Počas liečby perindoprilom sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky, pričom sú zaradené podľa nasledovnej frekvencie výskytu:

Veľmi časté (>1/10)______­_______

Časté (>1/100 až <1/10)__________

Menej časté (>1/1000 až <1/100)

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000) neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Pokles hemoglobínu a hematokritu, trombocytopénia, leukopénia / neutropénia a prípady agranulocytózy alebo pancytopénie boli zaznamenané veľmi zriedkavo. U pacientov s vrodenou nedostatočnosťou G-6PDH boli hlásené veľmi zriedkavé prípady hemolytickej anémie (pozri časť 4.4).

Poruchy metabolizmu a výživy:

Neznáme: hypoglykémia (pozri časti 4.4 a 4.5).

Psychické poruchy:

Menej časté: poruchy nálady alebo spánku

Poruchy nervového systému:

Časté: bolesti hlavy, závraty, vertigo a parestézia

Veľmi zriedkavé: zmätenosť

Poruchy oka:

Časté: poruchy videnia.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté: tinnitus

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Veľmi zriedkavé: arytmia, angina pectoris a infarkt myokardu, pravdepodobne ako dôsledok výraznej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Poruchy ciev:

Časté: hypotenzia a účinky súvisiace s hypotenziou

Veľmi zriedkavé: náhla cievna mozgová príhoda, pravdepodobne ako dôsledok výraznej hypotenzie u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Neznáme: vaskulitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté: kašeľ, dyspnoe

Menej časté: bronchospazmus

Veľmi zriedkavé: eozinofilná pneumónia, rinitída

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Časté: nauzea, vracanie, bolesť brucha, porucha chuti, porucha trávenia, hnačka a zápcha

Menej časté: sucho v ústach

Veľmi zriedkavé: pankreatitída, intestinálny angioedém.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé: hepatitída cytolytická alebo cholestatická (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: vyrážky, svrbenie

Menej časté: angioneurotický edém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, urtikária (pozri časť 4.4)

Zriedkavé: zhoršenie psoriázy

Veľmi zriedkavé: multiformný erytém

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí

Časté: svalové kŕče

Poruchy obličiek a močových ciest:

Menej časté: renálna insuficiencia

Veľmi zriedkavé: akútne renálne zlyhanie

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: impotencia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté: asténia

Menej časté: potenie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Môže sa objaviť zvýšenie močoviny v krvi, hladín kreatinínu a hyperkaliémia, reverzibilné po prerušení liečby, hlavne u pacientov s prítomnou renálnou insuficienciou, závažným srdcovým zlyhaním a renovaskulárnou hypertenziou. Zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov a sérových hladín bilirubínu boli hlásené len zriedkavo.

Klinické skúšanie:

Počas randomizovaného obdobia skúšania EUROPA boli zozbierané iba závažné nežiaduce účinky. Niekoľko pacientov malo skúsenosť so závažným nežiaducim účinkom: 16 (0,3 %) zo 6122 pacientov liečených perindoprilom a 12 (0,2 %) z 6107 pacientov s placebom. U perindoprilom liečených pacientoch bola hypotenzia pozorovaná u 6 pacientov, angioneurotický edém u 3 pacientov a náhla zástava srdca u jedného pacienta. Viacero pacientov bolo vyradených zo štúdie v dôsledku kašľa, hypotenzie alebo inej intolerancie ku perindoprilu ako ku placebu, 6,0 % (n=366) verzus 2,1 % (n=129).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

O predávkovaní u ľudí sú dostupné len obmedzené údaje. Príznaky spájajúce sa s predávkovaním ACE inhibítormi zahŕňajú hypotenziu, cirkulačný šok, poruchy elektrolytov, renálne zlyhanie, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závrate, úzkosť a kašeľ.

Odporučená liečba pri predávkovaní je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má uložiť do protišokovej polohy. Podľa dostupnosti sa môže zvážiť liečba angiotenzínom II a/alebo intravenóznymi katecholamínmi. Perindoprilát sa môže odstrániť zo systémovej cirkulácie hemodialýzou (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná liečba je indikovaná u bradykardie rezistentnej na liečbu. Potrebné je kontinuálne sledovať známky vitálnych funkcií, sérové elektrolyty a koncentrácie kreatinínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítor, samotný, ATC kód: C09AA04

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý mení angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín konvertujúci enzým – ACE). Konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčnú látku, angiotenzín II, ako aj spôsobuje degradáciu vazodilatátora bradykinínu na inaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE spôsobuje zníženie angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (cez inhibíciu negatívnej spätnej väzby uvoľňovania renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE zvyšuje aktivitu cirkulujúcich a lokálnych kalikreín-kinínových systémov (a tak aktivuje prostaglandínový systém). Je možné, že tento mechanizmus sa podieľa na účinku ACE inhibítorov na znížení tlaku krvi a že tento mechanizmus je čiastočne zodpovedný za niektoré z ich vedľajších účinkov (napr. kašeľ). Perindopril pôsobí prostredníctvom jeho účinného metabolitu, perindoprilátu. U ostatných metabolitov sa neukázala in vitro žiadna inhibícia ACE aktivity.

Hypertenzia

Perindopril je účinný u všetkých stupňov hypertenzie: miernej, stredne závažnej, závažnej; znižuje systolický a diastolický tlak krvi v ležiacej aj stojacej polohe. Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k poklesu systematického tlaku krvi. Dôsledok je zvýšenie periférneho prietoku krvi bez účinku na srdcový rytmus.

Pravidlom býva zvýšenie prietoku krvi obličkami, pričom rýchlosť glomerulárnej filtrácie (RGF) zostáva zvyčajne nezmenená . Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednotlivej dávky a udržiava sa aspoň počas 24 hodín; účinok pred podaním nasledujúcej dávky zodpovedá približne 87 až 100% percentám účinku v čase maximálnej účinnosti.

Pokles tlaku krvi sa objavuje náhle. U pacientov, ktorí odpovedajú na liečbu, sa normalizácia tlaku krvi dosiahne v priebehu mesiaca a účinok pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.

Vysadenie liečby nebýva spojené s „rebound“ fenoménom.

Perindopril zmierňuje hypertrofiu ľavej komory.

U človeka sa potvrdili vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérií a v malých artériách znižuje pomer médie a lumenu.

Prídavná liečba tiazidovými diuretikami spôsobuje aditívny typ synergizmu. Kombinácia ACE inhibítoru a tiazidu taktiež znižuje riziko hypokaliémie indukovanej diuretikom.

Srdcové zlyhanie

Perindopril znižuje prácu srdca znížením pre-loadu a after-loadu.

Štúdie u pacientov so srdcovým zlyhaním ukázali:

• – pokles plniacich tlakov pravej a ľavej komory,

• – zníženie celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie,

• – zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie srdcového indexu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa perindopril rýchlo absorbuje a maximálna koncentrácia sa dosiahne za jednu hodinu. Biologická dostupnosť je 65 až 70%.

Približne 20 percent celkového množstva absorbovaného perindoprilu sa mení na perindoprilát, ktorý je účinným metabolitom. Okrem toho sa tvorí ďalších päť neaktívnych metabolitov. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina. Maximálna plazmatická hladina perindoprilátu sa dosahuje v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže príjem stravy znižuje premenu perindoprilu na perindoprilát, a tým aj jeho biologickú dostupnosť, perindopril sa má užívať perorálne ako jednotlivá denná dávka pred ranným jedlom. Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba na bielkoviny je nízka (väzba perindoprilátu na angiotenzín konvertujúci enzým je menej ako 30%), avšak je závislá od koncentrácie.

Perindoprilát sa vylučuje močom a polčas nenaviazanej frakcie je približne 3 až 5 hodín. Disociácia perindoprilátu naviazaného na ACE vedie k „efektívnemu“ eliminačnému polčasu trvajúcemu 25 hodín. Počas opakovaného dávkovania sa rovnovážny stav farmakokinetických pomerov dosiahne v priebehu 4 dní.

Po opakovanom podaní sa nepozorovala žiadna akumulácia perindoprilu.

Eliminácia perindoprilátu je znížená u starších osôb a u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním. Pri renálnej insuficiencii sa odporúča úprava dávkovania, a to v závislosti od závažnosti poškodenia (klírens kreatinínu).

Perindoprilát sa odstraňuje z cirkulácie dialýzou, jeho klírens je 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je zmenená u cirhózy pečene: hepatálny klírens materskej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu je však nezmenené, a preto úprava dávkovania nie je potrebná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách zaoberajúcich sa chronickou perorálnou toxicitou u potkanov a opíc boli cieľovým orgánom obličky, pričom ich poškodenie bolo reverzibilné. V štúdiách in vitro a in vivo sa nepozorovala mutagenita.

Štúdie o reprodukčnej toxicite (u potkanov, myší, králikov a opíc) neukázali žiadne znaky embryotoxicity ani teratogenity. Ukázalo sa však, že inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu ako trieda vyvolávajú nežiaduce účinky v poslednom štádiu vývoja plodu. U hlodavcov a králikov takéto účinky vedú k úmrtiu plodu a kongenitálnym abnormalitám (léziám obličiek), ako aj k zvýšeniu perinatálnej a postnatálnej mortality.

V dlhodobých štúdiách vedených na potkanoch a myšiach karcinogenita nebola pozorovaná.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza (E460) hydrogenuhličitan sodný koloidný oxid kremičitý (bezvodý) magnéziumstearát (E572).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri tepote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blistrové balenie so 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 alebo 100 tabletami v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

89079 Ulm

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0254/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12.jún 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. máj 2011