Perindopril ratiopharm 8 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Perindopril ratiopharm 8 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 8 mg perindopriler­bumínu, čo zodpovedá 6,68 mg perindoprilu.

Pomocné látky so známym účinkom: 137,33 mg monohydrátu laktózy/tableta.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biela okrúhla mierne bikonvexná tableta so skosenými okrajmi, s deliacou ryhou na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypertenzia

Liečba hypertenzie.

Stabilná choroba koronárnej artérie

Zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod u pacientov s anamnézou infarktu myokardu a/alebo revaskularizácie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávku je potrebné určiť individuálne podľa klinického stavu každého pacienta (pozri časť 4.4.) a zmien tlaku krvi ako odpoveď na liečbu.

Hypertenzia:

Perindopril sa môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s inými triedami antihypertenzív (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Odporúčaná úvodná dávka je 4 mg jedenkrát denne, ráno.

U pacientov so zvýšenou aktiváciou systému renín-angiotenzín-aldosterón (najmä s renovaskulárnou hypertenziou, depléciou solí a/alebo objemu, srdcovou dekompenzáciou alebo závažnou hypertenziou) môže dôjsť k nadmernému poklesu tlaku krvi po úvodnej dávke. U takýchto pacientov sa odporúča úvodná dávka 2 mg a s liečbou treba začínať pod lekárskym dohľadom.

Po jednom mesiaci liečby môže byť dávka zvýšená na 8 mg jedenkrát denne.

Po začatí liečby perindoprilom môže dôjsť k symptomatickej hypotenzii; najmä u pacientov súbežne liečených diuretikami. Odporúča sa zvýšená opatrnosť, pretože títo pacienti môžu mať depléciu solí a/alebo objemu.

Ak je to možné, diuretikum by malo byť vysadené 2–3 dni pred začatím liečby perindoprilom (pozri časť 4.4).

U hypertenzných pacientov, u ktorých nie je možné diuretikum vysadiť, sa má liečba perindoprilom začínať dávkou 2 mg. Renálne funkcie a hladina draslíka v sére sa majú monitorovať. Ďalšie dávkovanie perindoprilu sa má prispôsobiť miere poklesu krvného tlaku. Ak je to potrebné, môže sa znovu začať s diuretickou liečbou.

U starších pacientov sa má liečba mala začínať dávkou 2 mg, ktorú je možné postupne zvýšiť na 4 mg po jednom mesiaci, v prípade potreby až na 8 mg v závislosti od renálnych funkcií (pozri tabuľku uvedenú nižšie).

Stabilná choroba koronárnej artérie

Liečba perindoprilom sa má začať dávkou 4 mg jedenkrát denne počas dvoch týždňov, potom sa má zvýšiť na 8 mg jedenkrát denne, v závislosti na funkcii obličiek a za predpokladu, že je 4 mg dávka dobre tolerovaná.

Starší pacienti majú užívať 2 mg jedenkrát denne počas jedného týždňa, potom 4 mg jedenkrát denne počas ďalšieho týždňa pred zvýšením dávky na 8 mg jedenkrát denne – v závislosti od renálnej funkcie (pozri Tabuľku 1. Odporúčané dávkovanie pri poškodení funkcie obličiek). Dávka sa má zvyšovať iba vtedy, ak pacient predošlú nižšiu dávku dobre toleroval.

Úprava dávky pri poruche funkcie obličiek

Dávkovanie u pacientov s poškodením funkcie obličiek sa má upraviť podľa klírensu kreatinínu ako je uvedené v tabuľke 1. (ClCR).

Tabuľka 1. Odporúčané dávkovanie pri poruche funkcie obličiek.

* Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min. Hemodialyzovaným pacientom sa má dávka podávať po dialýze.

Úprava dávkovania pri poruche funkcie pečene

U pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4. a 5.2).

Pediatrická populácia

Účinnosť a bezpečnosť použitia u detí a mladistvých nebola stanovená. Preto sa perindopril u detí a dospievajúcich neodporúča.

Odporúča sa užívať perindopril jedenkrát denne ráno pred jedlom.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. alebo na akýkoľvek iný ACE inhibítor;

• – Angioedém súvisiaci s predchádzajúcou liečbou inhibítorom ACE v anamnéze;

• - Dedičný alebo idiopatický angioneurotic­ký edém;

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• – Súbežné používanie Perindopril ratiopharm 8 mg s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Stabilná choroba koronárnej artérie

Ak sa v priebehu prvého mesiaca liečby perindoprilom objaví epizóda nestabilnej anginy pectoris (závažná alebo nie), pred pokračovaním v liečbe sa má starostlivo zvážiť miera prínosu voči riziku.

Hypotenzia

ACE inhibítory môžu spôsobiť náhly pokles tlaku krvi. Symptomatická hypotenzia je zriedkavá u pacientov s hypertenziou bez komplikácií a s väčšou pravdepodobnosťou k nej môže dôjsť u pacientov so zníženým objemom, napr. po liečbe diuretikami, obmedzením príjmu soli v potrave, dialýzou, hnačkou alebo vracaním, alebo u pacientov, so závažnou renín-dependentnou hypertenziou (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním so sprievodnou renálnou insuficienciou alebo bez nej bola pozorovaná symptomatická hypotenzia. Najväčšia pravdepodobnosť jej vzniku je u pacientov s vážnejšími stupňami srdcového zlyhania, teda liečených vysokými dávkami slučkových diuretík, u pacientov s hyponatriémiou alebo s funkčným poškodením obličiek. U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa začiatok liečby a úprava dávkovania majú starostlivo monitorovať (pozri časti 4.2 a 4.8). Podobné opatrenia platia pre pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by výrazný pokles tlaku krvi mohol vyústiť do infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody.

Ak dôjde k hypotenzii, pacienta treba uložiť do polohy na chrbte a ak je to potrebné, podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou na podávanie ďalších dávok, ktoré sa dajú podať zvyčajne bez ťažkostí, keď sa tlak krvi zvýši po zväčšení objemu.

U niektorých pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca, ktorí majú normálny alebo nízky tlak krvi, môže pri liečbe perindoprilom nastať ďalšie zníženie systémového krvného tlaku. Takýto účinok sa predpokladá a zvyčajne nie je dôvodom na ukončenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky alebo vysadenie perindoprilu.

Aortálna a mitrálna stenóza/hyper­trofická kardiomyopatia

Rovnako ako aj iné ACE inhibítory, perindopril sa má podávať opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou prietoku ľavej komory (ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia).

Porucha funkcie obličiek

V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa má počiatočné dávkovanie perindoprilu upraviť podľa klírensu kreatinínu pacienta (pozri časť 4.2) a následne podľa pacientovej odpovede na liečbu. U týchto pacientov je rutinné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť 4.8).

U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním môže hypotenzia po začatí terapie ACE inhibítormi viesť k ďalšiemu poškodeniu obličkových funkcií. V takejto situácii bolo zaznamenané akútne, zvyčajne reverzibilné zlyhanie obličiek.

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie u jednej funkčnej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi, boli zaznamenané zvýšené hladiny hodnôt urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré boli zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto je zvlášť pravdepodobné u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U týchto pacientov je potrebné liečbu začať pod prísnym lekárskym dohľadom nízkymi dávkami a opatrne titrovať dávky. Vzhľadom na to, že liečba diuretikami môže napomáhať vzniku vyššie uvedených prejavov, diuretiká sa majú vysadiť a počas prvých týždňov liečby perindoprilom sa má monitorovať funkcia obličiek.

U niektorých hypertonikov bez zjavného už existujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvýšeniu hladín urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré bolo zvyčajne mierne a prechodné, najmä ak bol perindopril podávaný súčasne s diuretikom. To je pravdepodobnejšie u pacientov s preexistujúcim poškodením obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo vysadenie diuretika a/alebo perindoprilu.

Hemodialyzovaní pacienti

Boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie u pacientov dialyzovaných pomocou vysoko priepustných membrán a súbežne liečených ACE inhibítorom. U týchto pacientov treba zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo antihypertenzíva inej triedy.

Transplantácia obličky

Nie sú skúsenosti s podávaním perindoprilu pacientom po nedávnej transplantácii obličky.

Precitlivenos­ť/angioedém

Boli hlásené zriedkavé prípady angioedému tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu u pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu (pozri časť 4.8). Toto sa môže prejaviť kedykoľvek počas liečby. V takomto prípade sa musí perindopril okamžite vysadiť a má sa začať príslušné monitorovanie a pokračovať v ňom až do úplného vymiznutia symptómov.

V prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upraví bez liečby, hoci sa antihistaminiká ukázali byť pri zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan s pravdepodobnou obštrukciou dýchacích ciest, okamžite treba poskytnúť akútnu liečbu. Tá môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo zachovanie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má byť pod starostlivým lekárskym dohľadom až do úplného a trvalého vymiznutia symptómov.

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu spôsobujú vyššie percento výskytu angioedému u pacientov čiernej rasy než u príslušníkov iných rás.

Pacienti s anamnézou angioedému, nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi, môžu mať zvýšené riziko angioedému pri užívaní ACE inhibítorov (pozri časť 4.3).

Črevný angioneurotický edém vyvolaný ACE inhibítormi sa vyskytuje zriedkavo. Títo pacienti uvádzali abdominálnu bolesť (s alebo bez nauzey alebo vracaním); v niektorých prípadoch nebol predchádzajúci faciálny angioneurotický edém a hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioneurotický edém bol diagnostikovaný postupmi zahŕňajúcimi abdominálne CT alebo ultrazvukom alebo chirurgicky a symptómy ustúpili po vysadení liečby ACE inhibítorom. Črevný angioneurotický edém by mal byť zahrnutý v diferenciálnej diagnóze u pacientov užívajúcich ACE inhibítormi uvádzajúcimi bolesť brucha.

Súbežné užívanie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL)

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL) so síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Anafylaktoidné­reakcie počas desenzibilizácie

Pacienti užívajúci ACE inhibítory počas desenzibilizácie (napr. Hymenoptera venom) zažili anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa predišlo spomínaným reakciám dočasným vysadením ACE inhibítorov, ale pri náhodnej opätovnej expozícii sa tieto objavili znova.

Zlyhanie pečene

Užívanie ACE inhibítorov zriedkavo súviselo so vznikom syndrómu, ktorý sa začínal cholestatickou žltačkou a progredoval do fulminantnej pečeňovej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. U pacientov užívajúcich ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie pečeňových enzýmov, je potrebné ukončiť podávanie ACE inhibítora a majú byť pod vhodným lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Neutropénia/a­granulocytóza/trom­bocytopénia/a­némia

Neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli zaznamenané u pacientov užívajúcich ACE inhibítory. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, u pacientov liečených alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je známe už existujúce poškodenie renálnych funkcií. U niektorých z týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v ojedinelých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u takýchto pacientov používa perindopril, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akúkoľvek známku infekcie (napr.: bolesť hrdla, horúčka). U pacientov s G-6PDH deficienciou sa sporadicky objavila hemolytická anémia.

Rasa

ACE inhibítory spôsobujú vyššie percento angioedému u pacientov čiernej rasy než u iných rás. Podobne ako iné ACE inhibítory, aj perindopril môže byť menej účinný na zníženie tlaku krvi u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu u černošskej hypertenznej populácie.

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný kašeľ. Tento kašeľ je charakteristicky neproduktívny, trvalý a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom sa má brať do úvahy ako súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/Anes­tézia

U pacientov, ktorí sa podrobujú závažnému chirurgickému zákroku, alebo počas anestézie látkami vyvolávajúcimi hypotenziu, môže perindopril blokovať tvorbu angiotenzínu II sekundárne po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečbu treba vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak sa vyskytne hypotenzia, považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, je možné korigovať ju zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia

Zvýšenie hladiny draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie zahŕňajú renálne zlyhanie, zhoršenie funkcie obličiek, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, najmä dehydratáciu, akútnu srdcovú dekompenzáciu, metabolickú acidózu a súčasné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr.: spironolaktón, eplerenón, triamterén, alebo amilorid) doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky, súvisiace so zvýšením draslíka v sére (napr. heparín). Užívanie draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad obsahujúcich draslík môže viesť k významnému zvýšeniu hladín sérového draslíka, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súčasné použitie vyššie uvedených látok považuje za nevyhnutné, mali by sa užívať s opatrnosťou a odporúča sa časté sledovanie hladiny draslíka v sére.

Diabetickí pacienti

U diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa musí počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom starostlivo monitorovať glykémia (pozri časť 4.5).

Lítium

Všeobecne sa kombinácia lítia a perindoprilu neodporúča (pozri časť 4.5).

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka

Všeobecne sa kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka neodporúča (pozri časť 4.5).

Laktóza

Tablety Perindoprilu ratiopharm 8 mg obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Gravidita

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začínať počas gravidity. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi nepovažuje za esenciálne, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite zastaviť a pokiaľ je to vhodné, začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Diuretiká

U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí trpia depléciou objemu a/alebo solí, môže po začatí liečby ACE inhibítorom dôjsť k nadmernému zníženiu tlaku krvi. Možnosť hypotenzných účinkov sa dá znížiť vysadením diuretika, zvýšením príjmu tekutín a soli pred začatím liečby nízkymi a postupne zvyšovanými dávkami perindoprilu.

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka

Aj keď hladina draslíka v sére zvyčajne ostáva v normálnom rozmedzí, u niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Preto sa neodporúča kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liekmi (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú sa užívať s opatrnosťou a s častým monitorovaním hladín draslíka v sére.

Lítium

Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácii lítia a jeho toxicity. Súčasné použitie tiazidových diuretík môže zvyšovať riziko toxicity lítia a ešte viac zväčšiť už zvýšené riziko toxicity lítia s ACE inhibítormi. Použitie perindoprilu spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, je potrebné starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Nesteroidné antiflogistiká (NSA) vrátane kyseliny acetylsalycilovej > 3 g/deň

Ak sú ACE inhibítory podávané súčasne s nesteroidovými antiflogistikami (tj. kyselina acetylsalicylová v protizápalovej dávke, COX-2 inhibítory a neselektívne NSA) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súčasné užívanie ACE inhibítorov aNSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek , vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, a zvýšeniu hladín sérového draslíka, najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou funkciou obličiek. Pacienti by mali byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a ďalej v pravidelných intervaloch.

Antihypertenzíva a vazodilatanciá

Súbežné použitie týchto liekov môže zvyšovať hypotenzný účinok perindoprilu. Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Antidiabetiká

Epidemiologické štúdie naznačili, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulínu, perorálnych hypoglykemík) môže vyvolať zvýšenie účinku na zníženie glukózy v krvi s rizikom hypoglykémie. Zdá sa, že tento fenomén sa objavuje väčšinou počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s renálnym poškodením.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká, beta-blokátory, nitráty

Perindopril sa môže užívať spolu s acetylsalicylovou kyselinou (ak sa používa ako trombolytikum), s trombolytikami, beta-blokátormi a/alebo nitrátmi.

Tricyklické antidepresíva/An­tipsychotiká/A­nestetiká

Súbežné podávanie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík spolu s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.

Zlato:

Nitritoidné reakcie (medzi príznaky patria začervenanie v tvári, nevoľnosť, vracanie a hypotenzia) boli hlásené zriedkavo u pacientov na liečbe injekčným zlatom (aurotiomalát sodný) a súčasnej liečby ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu.

Racekadotril

ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že môžu spôsobiť angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

Inhibítory mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie ACE inhibítorov sa v prvom trimestri gravidity neodporúča (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je v druhom a tretom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé, ale malé zvýšenie rizika aj tak nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak sa tehotenstvo potvrdí, liečbu ACE-inhibítormi musíte ihneď ukončiť a, ak je to vhodné, začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že dlhodobejšie vystavenie ACE inhibítorom v druhom a treťom trimestri vyvoláva fetotoxicitu (zníženie renálnych funkcií, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Ak by došlo k expozícii perindoprilu od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, treba starostlivo pozorovať kvôli hypotenzii (pozri časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie

Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní Perindoprilu ratiopharm 8 mg počas dojčenia, užívanie Perindoprilu ratiopharm 8 mg sa neodporúča a je vhodnejšie použiť alternatívnu liečbu s lepšie zavedeným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Perindopril nemá priamy vplyv na schopnosť viesť a obsluhovať stroje, ale individuálne reakcie spojené so znížením tlaku krvi sa môžu vyskytnúť u niektorých pacientov, najmä na začiatku liečby alebo v kombinácii s inou antihypertenznou liečbou. V dôsledku toho, schopnosť viesť a obsluhovať stroje môže byť znížená.

4.8  Nežiaduce účinky

Počas liečby perindoprilom sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky, ktoré sú zoradené podľa nasledovnej frekvencie:

Veľmi časté (>1/10)______­_______________________

Časté (>1/100 do <1/10)

Menej časté (>1/1000 do <1/100)______­___________

Zriedkavé (>1/10 000 do <1/1000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000) neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Pokles hemoglobínu a hematokritu, trombocytopénia, leukopénia / neutropénia a prípady agranulocytózy alebo pancytopénie boli zaznamenané veľmi zriedkavo. U pacientov s vrodenou nedostatočnosťou G-6PDH boli hlásené veľmi zriedkavé prípady hemolytickej anémie (pozri časť 4.4).

Poruchy metabolizmu a výživy:

Neznáme: hypoglykémia (pozri časti 4.4 a 4.5).

Psychické poruchy:

Menej časté: poruchy nálady alebo spánku

Poruchy nervového systému:

Časté: bolesti hlavy, závraty, vertigo, parestézia.

Veľmi zriedkavé: zmätenosť.

Poruchy oka:

Časté: porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté: tinnitus.

Poruchy srdca:

Veľmi zriedkavé: arytmia, angina pectoris a infarkt myokardu, pravdepodobne ako dôsledok výraznej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Poruchy ciev:

Časté: hypotenzia a účinky súvisiace s hypotenziou

Veľmi zriedkavé: náhla cievna mozgová príhoda, pravdepodobne ako dôsledok výraznej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Neznáme: vaskulitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté: kašeľ, dýchavičnosť.

Menej časté: bronchospazmus.

Veľmi zriedkavé: eozinofilná pneumónia, rinitída.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Časté: nauzea, vracanie, bolesť brucha, poruchy chuti, dyspepsia, hnačka a zápcha.

Menej časté: sucho v ústach.

Veľmi zriedkavé: pankreatitída, intestinálny angioedém.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé: hepatitída cytolytická alebo cholestatická (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: vyrážka, pruritus.

Menej časté: angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, žihľavka (pozri časť 4.4).

Zriedkavé: zhoršenie psoriázy

Veľmi zriedkavé: multiformný erytém.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Časté: svalové kŕče.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Menej časté: renálna insuficiencia

Veľmi zriedkavé: akútne renálne zlyhanie

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté: asténia

Menej časté: potenie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Môže sa objaviť zvýšenie močoviny v krvi, hladín kreatinínu a hyperkaliémia, reverzibilné po prerušení liečby, hlavne u pacientov s prítomnou renálnou insuficienciou, závažným srdcovým zlyhaním a renovaskulárnou hypertenziou. Zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov a sérových hladín bilirubínu boli hlásené len zriedkavo.

Klinické štúdie

Počas randomizovaného obdobia skúšania EUROPA sa zaznamenávali iba závažné nežiaduce účinky. Niekoľko pacientov malo skúsenosť so závažným nežiaducim účinkom: 16 (0,3 %) z 6 122 pacientov, ktorým bol podávaný perindopril a 12 (0,2 %) z 6 107 pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

U pacientov liečených perindoprilom sa hypotenzia vyskytla u 6 pacientov, angioedém u 3 pacientov a náhla srdcová zástava u 1 pacienta. Viacero pacientov bolo vyradených zo štúdie pre kašeľ, hypotenziu alebo intoleranciu na perindopril ako ku placebu, (6,0 % vs. 2,1 %, n=366 vs. n=129).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

O predávkovaní u ľudí sú k dispozícii len obmedzené údaje. Potenciálne symptómy súvisiace s predávkovaním ACE inhibítormi môžu zahŕňať hypotenziu, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závraty, úzkosť a kašeľ.

Odporúčaná liečba predávkovania je podanie fyziologického roztoku intravenóznou infúziou. Ak sa objaví hypotenzia, pacienta treba dať do protišokovej polohy. Ak sú dostupné, treba zvážiť liečbu infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov. Perindopril a perindoprilát je možné odstrániť zo systémovej cirkulácie hemodialýzou (pozri časť 4.4.). Liečba kardiostimulátorom sa indikuje pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Nepretržite sa majú monitorovať životne dôležité funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácia kreatinínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítor, samotný.

ATC skupina: C09AA04.

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín-konvertujúci enzým, ACE). Konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II ako aj spôsobuje degradáciu vazodilatátora bradykinínu na inaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k redukcii angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšenej aktivite plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE zvyšuje aktivitu obehového a lokálneho kalikreín-kinínového systému v tkanivách (a tým aj k aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE inhibítorov na zníženie tlaku krvi a čiastočne je zodpovedný za niektoré z ich vedľajších účinkov (napr. kašeľ).

Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. U ostatných metabolitov sa neukázala in vitro žiadna inhibícia ACE aktivity.

Hypertenzia

Perindopril je účinný u všetkých stupňov hypertenzie: miernej, stredne závažnej, závažnej.; znižuje systolický a diastolický tlak krvi v ležiacej aj stojacej polohe. Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k poklesu systematického tlaku krvi. Dôsledok je zvýšenie periférneho prietoku krvi bez účinku na srdcový rytmus.

Pravidlom býva zvýšenie prietoku krvi obličkami, pričom rýchlosť glomerulárnej filtrácie (RGF) zostáva zvyčajne nezmenená. Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednotlivej dávky a udržiava sa aspoň počas 24 hodín; zostatkový účinok predstavuje približne 87 –100 % účinku v čase maximálnej účinnosti.

Pokles tlaku krvi sa objavuje náhle. U reagujúcich pacientov sa normalizácia tlaku dosiahne v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.

Vysadenie liečby nebýva spojené s „rebound“ fenoménom.

Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.

U človeka boli potvrdené vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer média/lúmen malých artérií.

Prídavná liečba tiazidovými diuretikami spôsobuje aditívny typ synergizmu. Kombinácia ACE inhibítoru a tiazidu taktiež znižuje riziko hypokaliémie indukovanej diuretikom.

Pacienti so stabilnou chorobou koronárnej artérie

Štúdia EUROPA bola multicentrálna, medzinárodná, randomizovaná, dvojito slepá, placebom kontrolovaná klinická skúška trvajúca 4 roky.

Dvanásťtisíc dvesto osemnásť (12 218) pacientov vo veku nad 18 rokov bolo náhodne rozdelených, aby užívali perindopril 8 mg (n = 6110) alebo placebo (n = 6108).

U skúmanej populácie sa potvrdila choroba koronárnej artérie bez dôkazu klinického zlyhania srdca. Celkovo 90 % pacientov prekonalo infarkt myokardu a/alebo koronárnu revaskularizáciu. Väčšina pacientov počas štúdie bola liečená aj konvenčnou terapiou, vrátane antiagregačných látok, hypolipidemík a beta-blokátorov. Hlavným kritériom účinnosti bola kombinácia kardiovaskulárnej úmrtnosti, nefatálneho infarktu myokardu a/alebo zástava srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba perindoprilom v dávke 8 mg raz denne viedla k výraznému zníženiu absolútneho rizika s výsledným ukazovateľom 1,9 % (zníženie relatívneho rizika o 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6] – p < 0,001).

U pacientov s anamnézou infarktu myokardu a/alebo revaskularizácie bola v primárnom koncovom bode v porovnaní s placebom pozorované absolútne zníženie o 2,2 %, zodpovedajúce RRR 22,4 % (95 %CI [12,0; 31,6] – p < 0,001).

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa perindopril rýchlo absorbuje a maximálna koncentrácia sa dosiahne za jednu hodinu. Biologická dostupnosť je 65 až 70%.

Približne 20 % celkového množstva absorbovaného perindoprilu sa konvertuje na aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu, perindopril formuje ďalších päť metabolitov, všetky neaktívne. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina. Maximálna koncentrácia perindoprilátu v plazme sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Požitie jedla znižuje premenu perindoprilu na perindoprilát a tým aj biologickú dostupnosť, perindopril sa má užívať perorálne ako jednotlivá denná dávka pred ranným jedlom. Distribučný objem je približne 0,2 l/kg pre nenaviazaný perindoprilát. Väzba na bielkoviny je nízka (väzba perindoprilátu na angiotenzín konvertujúci enzým je menej ako 30%), avšak závisí od koncentrácie. Perindoprilát sa vylučuje močom a polčas nenaviazanej cirkulujúcej frakcie je približne 3 až 5 hodín. Disociácia perindoprilátu naviazaného na angiotenzín-konvertujúci enzým vedie k „efektívnemu” eliminačnému polčasu 25 hodín. Počas opakovaného dávkovania sa dosiahnu farmakokinetické podmienky rovnovážneho stavu počas 4 dní.

Po opakovanom podaní sa nezistila kumulácia perindoprilu v organizme.

Eliminácia perindoprilátu je u starších pacientov znížená, rovnako ako u pacientov so srdcovým zlyhaním alebo zlyhaním obličiek. Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii je vhodná v závislosti od stupňa poškodenia (klírens kreatinínu).

Perindoprilát sa z cirkulácie odstraňuje dialýzou; jeho klírens je 70 ml/min. Kinetika perindoprilu je zmenená u cirhózy pečene: hepatálny klírens materskej molekuly je znížený o polovicu. Avšak množstvo perindoprilátu sa nemení a preto nie je potrebná úprava dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky s reverzibilným poškodením.

• V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza (E460) hydrogénuhličitan sodný koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstea­rát (E572)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/PE/PVDC/Al) so 7, 14, 28, 30, 50, 60, 90 alebo 100 tabletami v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

89079 Ulm

Nemecko

• 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0613/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. november 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. máj 2011