Piramil 5 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Piramil 1,25 mg Piramil 2,5 mg

Piramil 5 mg Piramil 10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ramiprilu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Piramil 1,25 mg: biele až takmer biele oválne tablety (8 × 4 mm) s deliacou ryhou na oboch stranách. Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

Piramil 2,5 mg: škvrnité bledožlté oválne tablety (15 × 6,5 mm) s deliacou ryhou na jednej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Piramil 5 mg: škvrnité svetlo ružové oválne tablety (15 × 6,5 mm) s deliacou ryhou na jednej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Piramil 10 mg: biele až takmer biele oválne tablety (15 × 6,5 mm) s deliacou ryhou na jednej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikácie

– Liečba hypertenzie.

– Kardiovaskulárna prevencia: zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality u pacientov:

• s preukázaným aterotrombotickým kardiovaskulárnym ochorením (s anamnézou koronárneho srdcového ochorenia alebo mozgovej príhody alebo ochorenia periférnych ciev) alebo
• s diabetom a minimálne jedným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom (pozri časť 5.1).

- Liečba poruchy obličiek:

• incipientná glomerulárna diabetická nefropatia definovaná zistenou mikroalbuminúriou,
• preukázaná glomerulárna diabetická nefropatia definovaná makroproteinúriou u pacientov s minimálne jedným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom (pozri časť 5.1),
• preukázaná glomerulárna nediabetická nefropatia definovaná makroproteinúriou > 3 g/deň

• - Liečba symptomatického srdcového zlyhania.

• - Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu: zníženie mortality od akútnej fázy infarktu myokardu u pacientov s klinickými príznakmi srdcového zlyhania so začiatkom liečby > 48 hodín po akútnom infarkte myokardu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Piramil sa odporúča užívať každý deň v rovnakom čase. Piramil možno užívať pred jedlom, počas jedla alebo po jedle, pretože príjem potravy neovplyvňuje jeho biodostupnosť (pozri časť 5.2). Piramil sa musí prehĺtať spolu s tekutinou. Nesmie sa žuvať ani drviť.

Dospelí

Pacienti liečení diuretikami

Po začatí liečby Piramilom sa môže vyskytnúť hypotenzia. Je to pravdepodobnejšie u pacientov, ktorí sú liečení súbežne diuretikami. Z tohto dôvodu sa odporúča opatrnosť, nakoľko títo pacienti môžu mať depléciu objemu a/alebo soli v organizme.

Pokiaľ je to možné, liečba diuretikami sa má ukončiť 2 až 3 dni pred začatím liečby Piramilom (pozri časť 4.4).

U hypersenzitívnych pacientov, u ktorých sa liečba diuretikami neukončí, má liečba Piramilom začať s dávkou 1,25 mg. Majú sa monitorovať renálne funkcie a hladina draslíka v sére. Následne sa má dávkovanie Piramilu upraviť podľa cieľových hodnôt krvného tlaku.

Hypertenzia

Dávka sa má upraviť individuálne podľa profilu pacienta (pozri časť 4.4) a na základe kontroly krvného tlaku.

Piramil sa môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s inými skupinami antihypertenzív (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Začiatočná dávka

Liečba Piramilom má začať postupne s odporúčanou začiatočnou dávkou 2,5 mg denne.

U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom môže po podaní začiatočnej dávky dôjsť k výraznému poklesu krvného tlaku. U týchto pacientov sa odporúča začiatočná dávka 1,25 mg a liečba sa má začať pod dohľadom lekára (pozri časť 4.4).

Titrácia a udržiavacia dávka

Dávka sa môže zdvojnásobiť v časovom intervale od 2 do 4 týždňov za účelom postupného dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku. Maximálna povolená dávka Piramilu je 10 mg denne. Dávka sa zvyčajne podáva raz denne.

Kardiovaskulárna prevencia

Začiatočná dávka

Odporúčaná začiatočná dávka je 2,5 mg Piramilu raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka

Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od tolerancie liečiva pacientom. Odporúča sa zdvojnásobiť dávku po jednom alebo dvoch týždňoch liečby a po ďalších dvoch až troch týždňoch zvýšiť dávku až na cieľovú udržiavaciu dávku 10 mg Piramilu raz denne.

Pozri tiež vyššie uvedené dávkovanie u pacientov liečených diuretikami.

Liečba poruchy obličiek

U pacientov s diabetom a mikroalbuminúriou

Začiatočná dávka

Odporúčaná začiatočná dávka je 1,25 mg Piramilu raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka

Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od tolerancie liečiva pacientom. Odporúča sa zdvojnásobiť dávku na 2,5 mg raz denne po dvoch týždňoch a následne po ďalších dvoch týždňoch na 5 mg raz denne.

U pacientov s diabetom a minimálne jedným kardiovaskulárnym rizikom

Začiatočná dávka

Odporúčaná začiatočná dávka je 2,5 mg Piramilu raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka

Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od tolerancie liečiva pacientom. Odporúča sa zdvojnásobiť dávku Piramilu na 5 mg raz denne po jednom alebo dvoch týždňoch a následne po ďalších dvoch alebo troch týždňoch na 10 mg Piramilu raz denne. Cieľová denná dávka je 10 mg.

U pacientov s nediabetickou nefropatiou definovanou makroproteinúriou > 3 g/deň

Začiatočná dávka

Odporúčaná začiatočná dávka je 1,25 mg Piramilu raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka

Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od tolerancie liečiva pacientom. Odporúča sa zdvojnásobiť dávku na 2,5 mg raz denne po dvoch týždňoch a následne po ďalších dvoch týždňoch na 5 mg raz denne.

Symptomatické zlyhanie srdca

Začiatočná dávka

U pacientov stabilizovaných liečbou diuretikami je odporúčaná začiatočná dávka 1,25 mg raz denne.

Titrácia a udržiavacia dávka

Dávka Piramilu sa má titrovať zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týždne až na maximálnu dennú dávku 10 mg. Vhodnejšie je podať dennú dávku rozdelenú na dve dávky počas dňa.

Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu a so srdcovým zlyhaním.

Začiatočná dávka

Po 48 hodinách po prekonanom infarkte myokardu u klinicky a hemodynamicky stabilných pacientov sa podáva začiatočná dávka 2,5 mg dvakrát denne počas troch dní. Ak pacient netoleruje začiatočnú dávku 2,5 mg, má sa mu podať dávka 1,25 mg dvakrát denne počas dvoch dní a následne sa má zvýšiť na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denne. Ak nie je možné dávku zvýšiť na 2,5 mg dvakrát denne, liečba sa má ukončiť.

Pozri tiež vyššie uvedené dávkovanie u pacientov liečených diuretikami.

Titrácia a udržiavacia dávka

Denná dávka sa postupne zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervaloch jedného až troch dní až do dosiahnutia cieľovej udržiavacej dávky 5 mg dvakrát denne.

Ak je to možné, udržiavacia dávka sa rozdelí do dvoch podaní v priebehu dňa.

Ak nie je možné dávku zvýšiť na 2,5 mg dvakrát denne, liečba sa má ukončiť.

Doposiaľ nie je dostatok skúseností s liečbou pacientov so závažným srdcovým zlyhaním (NYHA IV) bezprostredne po infarkte myokardu. Ak sa rozhodne o liečbe týchto pacientov, odporúča sa začať liečbu s dávkou 1,25 mg jedenkrát denne a pri každom zvýšení dávky je nutná špeciálna opatrnosť.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa vypočíta denná dávka na základe klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2):

• – ak je klírens kreatinínu > 60 ml/min, nie je potrebné upravovať začiatočnú dávku

• – ak je klírens kreatinínu v rozsahu 30 – 60 ml/min, nie je potrebné upravovať začiatočnú dávku (2,5 mg/deň), maximálne denná dávka je 5 mg;

• – ak je klírens kreatinínu v rozsahu 10 – 30 ml/min, začiatočná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg;

• – u hemodialyzovaných pacientov s hypertenziou: ramipril je mierne dialyzovateľný; počiatočná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg; liek sa má podať niekoľko hodín po hemodialýze.

Porucha funkcie pečene (pozri časť 5.2)

U pacientov s poruchou funkcie pečene má liečba Piramilom začať len pod dôkladným dohľadom lekára a maximálna denná dávka je 2,5 mg Piramilu.

Starší ľudia

Začiatočné dávky majú byť nižšie a následné titrácie dávok majú byť pozvoľnejšie kvôli vyššiemu riziku nežiaducich účinkov, najmä u veľmi starých a fyzicky slabých pacientov. Je potrebné zvážiť zníženú úvodnú dávku 1,25 mg ramiprilu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ramiprilu u detí nebola stanovená.

Údaje, ktoré sú v súčasnosti dostupné pre ramipril, sú uvedené v častiach 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale nemožno stanoviť žiadne špecifické odporúčanie pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo iný ACE (enzým konvertujúci angiotenzín) inhibítor.
• Angioedém v anamnéze (dedičný, idiopatický alebo angioedém po predchádzajúcej terapii ACE inhibítormi alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA)).
• Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi so záporne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5).
• Významná bilaterálna stenóza renálnych artérií alebo unilaterálna stenóza renálnej artérie v jednej obličke.
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
• Ramipril sa nesmie používať u pacientov s hypotenziou a hemodynamicky nestabilných pacientov.
• Súbežné používanie Piramilu s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné skupiny pacientov

• Gravidita: Liečba ACE inhibítormi, ako je ramipril sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je nevyhnutné pokračovať v liečbe ACE inhibítormi, majú byť pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, prestavené na alternatívne antihypertenzné liečby s preukázanými bezpečnostnými profilmi pre použitie v gravidite. Hneď ako sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
• Pacienti s vysokým rizikom hypotenzie

- Pacienti s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón

U pacientov s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterónje vysoké riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia renálnej funkcie v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo súbežná diuretická liečba podávajú prvýkrát alebo ak sa prvýkrát zvýšila dávka.

Výraznú aktiváciu systému renín-angiotenzín-aldosterón možno očakávať a lekársky dohľad vrátane monitorovania krvného tlaku je nevyhnutný napríklad u:

• – pacientov so závažnou hypertenziou

• – pacientov s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca

• – pacientov s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)

• – pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie a zároveň funkčnou druhou obličkou

• – pacientov s nedostatkom tekutín a solí alebo u ktorých sa môže tento nedostatok vyskytnúť (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)

• – pacientov s cirhózou pečene a/alebo ascitom

• – pacientov podstupujúcich rozsiahly chirurgický výkon alebo počas anestézie s látkami vyvolávajúcimi hypotenziu.

• - Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1). Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

• - Prechodné alebo trvalé zlyhávanie srdca po infarkte myokardu

• - Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie

Úvodná fáza liečby si vyžaduje osobitný lekársky dohľad.

• Starší ľudia

Pozri časť 4.2.

Chirurgický zákrok

Odporúča sa ukončiť liečbu inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako je ramipril, pokiaľ je to možné jeden deň pred chirurgickým výkonom.

Monitorovanie renálnej funkcie

Pred začatím liečby, počas liečby a pri úprave dávkovania, najmä v počiatočných týždňoch liečby sa majú sledovať renálne funkcie. Dôkladné sledovanie je nutné u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia renálnej funkcie, obzvlášť u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8). Toto riziko môže byť vyššie u pacientov súbežne užívajúcich lieky, ako inhibítory mTOR (mammalian target of rapamycin) (napr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) vildagliptín alebo racekadotril.

V prípade výskytu angioedému sa musí liečba Piramilom ukončiť.

Pacient musí byť bezodkladne liečený na pohotovosti. Musí zostať pod lekárskym dohľadom minimálne 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí symptómov.

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane Piramilu, bol zaznamenaný intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). U týchto pacientov sa prejavil bolesťou brucha (spojenou s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa v dôsledku ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť prechodné prerušenie liečby Piramilom.

Monitorovanie elektrolytov: hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane Piramilu, sa pozorovala hyperkaliémia. Medzi pacientov s rizikom vzniku hyperkaliémie patria osoby s renálnou insuficienciou, staršie osoby (> 70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus alebo pacienti súčasne užívajúci soli s obsahom draslíka, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy, ako je dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak je súbežné užívanie vyššie spomenutých látok opodstatnené, odporúča sa pravidelné sledovanie koncentrácie draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Monitorovanie elektrolytov: hyponatriémia

U niektorých pacientov liečených ramiprilom sa pozoroval syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH) a následná hyponatriémia. U starších ľudí a u iných pacientov s rizikom hyponatriémie sa odporúča pravidelné monitorovanie hladiny sodíka v sére.

Neutropénia/a­granulocytóza

Zriedkavo bola pozorovaná neutropénia/a­granulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémia. Taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa monitorovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť prípadnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča na začiatku liečby a u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou, ktorí majú zároveň kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermia) a u všetkých pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobiť zmeny v krvnom obraze (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej rasy než u ostatných.

Tak ako iné ACE inhibítory, môže byť ramipril menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej rasy v porovnaní s ostatnými, pravdepodobne kvôli častejšej prevalencii nízkorenínového stavu u hypertonikov čiernej rasy.

Kašeľ

Pri užívaní ACE inhibítorov sa zaznamenal výskyt kašľa. Charakteristický je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a vymizne po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi sa má hodnotiť ako časť diferenciálnej diagnózy kašľa.

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi so záporne nabitými povrchmi, ako je napríklad dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitná lipoproteínová aferéza s dextránsulfátom kvôli zvýšenému riziku závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Ak sú tieto liečby nevyhnutné, má sa zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov receptorov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu): Keďže sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, vyžaduje sa dôsledné monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Trimetoprim a fixná kombinácia so sulfametoxazolom (kotrimoxazol): U pacientov užívajúcich ACE inhibítory, trimetoprim a fixnú kombináciu so sulfametoxazolom (kotrimoxazol) bol hlásený zvýšený výskyt hyperkaliémie.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a iné látky, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofen, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulozín, terazosín): Predpokladá sa zvýšenie rizika hypotenzie (pozri odsek diuretiká v časti 4.2).

Vazopresorické sympatomimetiká a iné liečivá (napr. izopreterenol, dobutamín, dopamín, adrenalín), ktoré môžu znížiť antihypertenzný účinok Piramilu: Odporúča sa monitorovanie krvného tlaku.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a iné liečivá, ktoré môžu spôsobiť zmeny v krvnom obraze: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: ACE inhibíciou môže byť znížené vylučovanie lítia, a tým môže byť zvýšená toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa monitorovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a kyselina acetylsalicylová: Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku Piramilu. Okrem toho, súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

Inhibítory mTOR alebo inhibítory DPP_IV: U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ako inhibítory mTOR (mammalian target of rapamycin) (napr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) alebo vildagliptín môže byť zvýšené riziko angioedému. Opatrnosť je potrebná na začiatku liečby (pozri časť 4.4).

Racekadotril: Pri súbežnom použití ACE inhibítorov a NEP inhibítora, ako je racekadotril, bolo hlásené potenciálne zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4)

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Piramil sa neodporúča užívať v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4) a je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3).

Epidemiologické údaje týkajúce sa rizika teratogenity pri expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé, avšak malé zvýšenie rizika nemôže byť vylúčené. Pokiaľ nie je nevyhnutné pokračovať v liečbe ACE inhibítormi, pacientky plánujúce otehotnieť majú byť prestavené na alternatívne antihypertenzívne liečby, ktoré majú dobre stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Hneď ako sa potvrdí gravidita, terapia ACE inhibítormi sa má ihneď ukončiť a ak je to nevyhnutné má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že užívanie ACE inhibítorov/an­tagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRA) počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri tiež časť 5.3). Ak dôjde od druhého trimestra gravidity k expozícii účinkom ACE inhibítorov, odporúča sa vyšetrenie funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Novorodenci, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť pozorne sledovaní kvôli hypotenzii, oligúrii a hyperkaliémii (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie

V dôsledku nedostatočných informácií týkajúcich sa použitia ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2) sa ramipril neodporúča užívať a počas dojčenia sa preferuje alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom, obzvlášť počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Niektoré nežiaduce účinky (napr. symptómy zníženého krvného tlaku, ako sú závraty) môžu narušiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).

K takýmto účinkom dochádza najmä na začiatku liečby alebo pri zmene liečby z iných liekov. Po užití prvej dávky alebo po užití prvej zvýšenej dávky sa neodporúča niekoľko hodín viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil ramiprilu zahŕňa pretrvávajúci suchý kašeľ a reakcie spojené s hypotenziou. Medzi závažné nežiaduce reakcie patria angioedém, hyperkaliémia, porucha funkcie obličiek alebo pečene, pankreatitída, závažné kožné reakcie a neutropénia/a­granulocytóza.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

4.9 Predávkovanie

(s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardiu, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek.

Liečba

Pacient má byť pozorne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Medzi navrhované opatrenia patrí primárna detoxikácia (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania antagonistov alfa-1 adrenergných receptorov a podanie angiotenzínu II (angiotenzínamidu). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa z celkového obehu odstraňuje hemodialýzou veľmi zle.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém, ACE inhibítory, samostatné, ATC kód: C09AA05

Mechanizmus účinku

Ramiprilát, aktívny metabolit „prodrug“ formy ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkar­boxypeptidázu

• 1 (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a tiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu vedie k vazodilatácii.

Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát vyvoláva redukciu sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u hypertenzných pacientov čiernej rasy (afro-karibská populácia) (obvykle ide o populáciu s nízko-renínovou hypertenziou) v porovnaní s ostatnými pacientmi.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzné vlastnosti:

Podávanie ramiprilu spôsobuje výrazné zníženie periférnej arteriálnej rezistencie.

Obvykle nie sú veľké zmeny v prietoku plazmy obličkami a v rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Podávanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k redukcii krvného tlaku vo vodorovnej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie.

U väčšiny pacientov sa nástup antihypertenzného účinku jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom podaní. Maximálny účinok jednorazovej dávky sa zvyčajne dosiahne po 3 až 6 hodinách po perorálnom podaní. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky trvá obvykle 24 hodín. Maximálny antihypertenzný účinok pri pokračujúcej liečbe ramiprilom sa obvykle prejaví po 3 až 4 týždňoch liečby. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok sa udržuje dlhodobou liečbou trvajúcou

• 2 roky.

Náhle ukončenie liečby ramiprilom nevedie k rýchlemu a výraznému zvýšeniu krvného tlaku.

Zlyhanie srdca:

Okrem konvenčnej liečby diuretikami a prípadne srdcovými glykozidmi, sa preukázalo, že ramipril je účinný u pacientov s funkčnými triedami II-IV New Your Heart Association. Liečivo malo prospešné účinky na hemodynamiku srdca (znížený plniaci tlak ľavej a pravej komory, zníženie celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie, zvýšený srdcový výdaj a zlepšený srdcový index). Taktiež znižoval neuroendokrinnú aktiváciu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Kardiovaskulárna prevencia/nefro­protekcia

Bola vykovaná preventívna placebom kontrolovaná štúdia (štúdia HOPE), v ktorej ramipril bol pridaný k štandardnej terapii u viac ako 9 200 pacientov. Do štúdie boli zaradení pacienti so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia buď po aterotrombickom kardiovaskulárnom ochorení (koronárne ochorenie srdca, mozgová príhoda alebo periférne ochorenie ciev v anamnéze) alebo s diabetom mellitus a minimálne jedným prídavným rizikovým faktorom (preukázaná mikroalbuminúria, hypertenzia, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízka hladina vysokodenzitného lipoproteínového cholesterolu alebo fajčenie cigariet).

Štúdia preukázala, že ramipril štatisticky významne znižuje výskyt infarktu myokardu, smrti z kardiovaskulárnej príčiny a mozgovej príhody, samotných alebo kombinovaných (primárne kombinované udalosti).

Štúdia HOPE: hlavné výsledky

Štúdia MICRO-HOPE, preddefinovaná podštúdia štúdie HOPE, skúmala účinok pridania ramiprilu 10 mg k súčasnému liečebnému režimu v porovnaní s placebom u 3 577 pacientov vo veku > 55 rokov (bez limitu hornej hranice veku), z ktorých väčšina pacientov mala diabetes 2. typu (a minimálne jeden prídavný CV rizikový faktor) a mali normálny alebo vysoký krvný tlak.

Primárna analýza preukázala, že u 117 (6,5 %) pacientov užívajúcich ramipril a 149 pacientov (8,4 %) užívajúcich placebo sa rozvinula zjavná nefropatia, čo zodpovedá hodnotám RRR 24 %; 95 % CI [340], p = 0,027.

Štúdia REIN, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená s paralelnými skupinami, placebom kontrolovaná, s cieľom vyhodnotiť účinok liečby ramiprilom na rýchlosť poklesu glomerulárnej filtrácie (GFR) u 352 normotenzných alebo hypertenzných pacientov (vo veku 18 – 70 rokov), ktorí mali miernu (t.j. priemerná exkrécia proteínov močom > 1 a < 3 g/24 hod) alebo závažnú proteinúriu (> 3 g/24 hod) zapríčinenú chronickou nediabetickou nefropatiou. Obidve podskupiny boli prospektívne stratifikované.

Základná analýza pacientov s najťažšou proteinúriou (predčasne ukončená štúdia kvôli benefitu v skupine s ramiprilom) ukázala, že priemerná rýchlosť poklesu GFR za mesiac bola nižšia v skupine s ramiprilom ako v skupine s placebom; –0,54 (0,66) oproti –0,88 (1,03) ml/min/mesiac, p = 0,038. Rozdiel medzi skupinami bol teda 0,34 [0,03 – 0,65] za mesiac a okolo 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientov v skupine s ramiprilom dosiahlo kombinovaný sekundárny koncový ukazovateľ zdvojnásobenie východiskovej koncentrácie kreatinínu v sére a/alebo posledné štádium ochorenia obličiek (ESRD) (potreba dialýzy alebo transplantácie obličky) v porovnaní so 45,5 % pacientami v placebo skupine (p = 0,02).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskirén Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu

Do štúdie AIRE bolo zaradených viac ako 2 000 pacientov s prechodnými/pre­trvávajúcimi klinickými príznakmi srdcového zlyhania po zistenom infarkte myokardu. Liečba ramiprilom začala v priebehu 3 až 10 dní po akútnom zistenom infarkte myokardu. Štúdia preukázala, že po uplynutí času sledovania v priemere 15 mesiacov bola mortalita u pacientov liečených ramiprilom 16,9 % a v skupine pacientov liečených placebom 22,6 %. To znamená, že celkové zníženie mortality bolo 5,7 % a zníženie relatívneho rizika 27 % (95 % CI [11 – 40 %]).

Pediatrická populácia

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 244 pediatrických pacientov s hypertenziou (73 % primárna hypertenzia) vo veku 6 – 16 rokov, pacienti dostávali buď nízku dávku, strednú dávku alebo vysokú dávku ramiprilu na dosiahnutie plazmatickej koncentrácie ramiprilátu zodpovedajúcej rozsahu dávok u dospelých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg na základe telesnej hmotnosti. Na konci štvrtého týždňa bol ramipril pri najvyššej dávke neúčinný, pokiaľ ide o ukazovateľ zníženia systolického krvného tlaku, ale diastolický krvný tlak sa pri najvyššej dávke znížil. Stredné aj vysoké dávky ramiprilu ukázali signifikantnú redukciu systolického aj diastolického krvného tlaku u detí s potvrdenou hypertenziou. Tento účinok nebol sledovaný v randomizovanej, dvojito zaslepenej, vyraďovacej štúdii s eskaláciou dávky v trvaní 4 týždňov s 218 pediatrickými pacientmi vo veku 6 – 16 rokov (75 % primárna hypertenzia), kde sa u diastolického aj u systolického tlaku preukázala mierna odozva, ale nie štatisticky významný návrat na základnú hodnotu, vo všetkých skúšaných hladinách dávok [nízka dávka (0,625 mg – 2,5 mg), stredná dávka (2,5 mg – 10 mg) alebo vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] ramiprilu v závislosti od telesnej hmotnosti. V skúmanej pediatrickej populácii ramipril nemal lineárnu odpoveď na dávku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu: maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilu sa dosahuje v priebehu jednej hodiny. Z dôvodu urinárnej regenerácie je rozsah absorpcie minimálne 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointes­tinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu -ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahujú 2 až 4 hodiny po užití ramiprilu. Plazmatické koncentrácie ramiprilátu v rovnovážnom stave po užití obvyklých dávok ramiprilu raz denne sa dosahujú približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia

Väzba ramiprilu na plazmatické proteíny je 73 % a ramiprilátu približne 56 %.

Biotransformácia

Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia

Metabolity sa primárne vylučujú obličkami.

Pokles plazmatických koncentrácií ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu, vykazuje ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu pri veľmi nízkych plazmatických koncentráciách.

Po viacnásobných dávkach ramiprilu podávaných raz denne bol účinný polčas koncentrácií ramiprilátu 13 – 17 hodín pri dávkach 5 – 10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25 mg – 2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát.

Dojčenie

Následkom jednorazovej perorálnej dávky ramiprilu je takmer nestanoviteľná hladina ramiprilu a jeho metabolitov v materskom mlieku. Účinok viacerých dávok však nie je známy.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.2)

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je eliminácia ramiprilátu obličkami znížená a renálny klírens ramiprilátu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. To vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií ramiprilátu, ktoré klesajú pomalšie ako u osôb s normálnou funkciou obličiek.

Porucha funkcie pečene (pozri časť 4.2)

U pacientov s poruchou funkcie pečene je transformácia ramiprilu na ramiprilát spomalená kvôli relatívnemu nedostatku aktivity esterázy. To spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií ramiprilu u týchto pacientov. Maximálne koncentrácie ramiprilátu nie sú však rozdielne u týchto pacientov v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene.

Pediatrická populácia

Farmakokinetický profil ramiprilu sa skúmal u 30 pediatrických hypertenzných pacientov vo veku 2 –16 rokov vážiacich >10 kg. Po dávkach od 0,05 až 0,2 mg/kg sa ramipril rýchlo a extenzívne metabolizoval na ramiprilát. Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu sa dosiahla v intervale 2 – 3 hodín. Klírens ramiprilátu vysoko koreloval s protokolom o telesnej hmotnosti (p < 0,01) ako aj s dávkou (p < 0,001). Klírens a distribučný objem narastal so stúpajúcim vekom detí vo všetkých skúšaných hladinách dávok.

Dávka 0,05 mg/kg u detí dosiahla hladinu expozície porovnateľnú s tou, ktorá sa dosiahla u dospelých liečených ramiprilom 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg u detí mala za následok hladinu expozície vyššiu ako maximálna odporúčaná dávka 10 mg za deň u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Zistilo sa, že perorálne podávanie ramiprilu nevyvoláva akútnu toxicitu u hlodavcov a psov. Štúdie skúmajúce chronické perorálne podávanie boli uskutočnené u potkanoch, psoch a opiciach. U troch druhov sa zistili zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov a zmeny krvného obrazu. Ako prejav farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa po podaní denných dávok od 250 mg/kg/deň pozorovalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psov a opíc. Potkany tolerovali denné dávky 2 mg/kg/deň, psy 2,5 mg/kg/deň a opice 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov.

Štúdie reprodukčnej toxicity u potkanov, králikov a opíc nepreukázali žiadne teratogénne vlastnosti. Fertilita u potkanov nebola narušená, ani u samcov ani u samíc.

Podanie ramiprilu samiciam potkanov vo fetálnom období a počas laktácie vyvolalo nevratné poškodenie obličiek (dilatácia renálnej panvičky) u mláďat pri denných dávkach 50 mg/kg/ telesnej hmotnosti alebo vyšších.

Extenzívne testovanie mutagenity s použitím viacerých testovacích systémov nedokázalo, že by mal ramipril mutagénne alebo genotoxické vlastnosti.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza predželatinovaný kukuričný škrob zrážaný oxid kremičitý (E 551) glycín hydrochlorid (E 640) glycerol dibehenát

Piramil 2,5 mg: žltý oxid železitý (E 172)

Piramil 5 mg: červený oxid železitý (E 172).

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

1,25; 2,5; 5; 10 mg: Alu/LDPE// LDPE/Alu strip

1,25; 2,5; 5; 10 mg: OPA/Alu/PE// PE/Alu blister

1,25; 2,5; 5; 10 mg: OPA/Alu/PVC// PVC/Alu blister

Veľkosti balenia:

1,25 mg: 20, 28, 30, 50, 100, 100 × 1 a 250 tabliet

• 2.5 mg; 5 mg; 10 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 100 × 1 a 250 tabliet

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Piramil 1,25 mg:

Piramil 2,5 mg:

Piramil 5 mg:

Piramil 10 mg:

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10. november 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. máj 2009