Plaquenil 200 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Plaquenil 200 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg hydroxychlorochí­niumsulfátu, čo zodpovedá 155 mg hydroxychlorochínu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele obojstranne vypuklé filmom obalené tablety s označením HCQ na jednej strane a 200 na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Reumatológia a dermatológia:

Dospelí

• – systémový lupus erythematosus

• – diskoidný lupus erythematosus

• – reumatoidná artritída

• – dermatologické problémy spôsobené alebo ovplyvnené slnečným žiarením.

Pediatrická populácia

• – juvenilná idiopatická artritída (v kombinácii s inou liečbou), diskoidný a systémový lupus erythematosus

• – profylaxia a liečba akútnych atakov malárie spôsobenej Plasmodium vivax, P. ovale a P. malariae a citlivými kmeňmi P. falciparum.

• – radikálna liečba malárie spôsobenej citlivými kmeňmi P. falciparum.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Užíva sa výlučne perorálne spolu s jedlom alebo pohárom mlieka.

Upozornenie: uvedené dávkovanie sa vzťahuje na hydroxychlorochí­niumsulfát.

Reumatické ochorenia

Hydroxychlorochín má kumulatívny účinok a trvá niekoľko týždňov, kým sa prejaví jeho terapeutický účinok, zatiaľ čo mierne nežiaduce účinky sa vyskytujú pomerne skoro. Pokiaľ sa neprejaví objektívne zlepšenie do 6 mesiacov, je lepšie liečbu ukončiť.

Reumatoidná artritída

Dospelí: začiatočná denná dávka 400 mg až 600 mg, udržiavacia terapia 200 mg – 400 mg denne.

Juvenilná idiopatická artritída

Pediatrická populácia: je potrebné použiť minimálnu účinnú dávku a dávka nemá prekročiť

6,5 mg/kg/deň vychádzajúc z telesnej hmotnosti. Preto tablety 200 mg nie sú vhodné na použitie u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 31 kg.

Systémový a diskoidný lupus erythematosus

Dospelí: začiatočná denná dávka 400 mg až 800 mg. Udržiavacia terapia 200 mg až 400 mg denne. Pediatrická populácia: je potrebné použiť minimálnu účinnú dávku a dávka nemá prekročiť 6,5 mg/kg/deň vychádzajúc z telesnej hmotnosti. Preto tablety 200 mg nie sú vhodné na použitie u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 31 kg.

Dermatologické poruchy spôsobené slnečným žiarením

Dospelí: dávka 400 mg denne je zvyčajne dostatočná. Podávanie lieku sa má obmedziť na obdobie maximálnej expozície slnečnému žiareniu.

Malária

Profylaxia:

Dospelí: 400 mg jedenkrát týždenne vždy v rovnaký deň v sedemdňových intervaloch.

Pediatrická populácia: týždenná dávka 6,5 mg/kg telesnej hmotnosti, nemá však prekročiť dávku 400 mg.

Profylaxia má začať 2 týždne pred plánovanou návštevou endemickej oblasti. Pokiaľ to nie je možné, je potrebné u dospelých podať dvojnásobnú (nasycovaciu) dávku 800 mg, alebo deťom 12,9 mg/kg (nie však viac ako 800 mg). Dávka sa môže užiť v dvoch rozdelených dávkach v intervale 6 hodín. Profylaktické podávanie má trvať 8 týždňov po opustení endemickej oblasti.

Liečba akútnych atakov malárie:

Dospelí: začiatočná dávka je 800 mg, následne 400 mg o 6 až 8 hodín neskôr a nasledujúce dva dni po 400 mg denne (celkom teda 2 g). Je možné tiež jednorazové užitie dávky 800 mg. Dávka pre dospelých môže byť tiež podaná podľa telesnej hmotnosti ako aj pre deti.

Pediatrická populácia: celková dávka 32 mg/kg telesnej hmotnosti (ale nie viac ako 2 g) počas 3 dní podľa nasledujúcej schémy:

• 1. dávka: 12,9 mg/kg (ale nie viac ako 800 mg).

• 2. dávka: 6,5 mg/kg (ale nie viac ako 400 mg) podáva sa 6 hodín po podaní prvej dávky.

• 3. dávka: 6,5 mg/kg (ale nie viac ako 400 mg) 18 hodín po podaní druhej dávky.

• 4. dávka: 6,5 mg/kg (ale nie viac ako 400 mg) 24 hodín po podaní tretej dávky.

4.3 Kontraindikácie

• - Precitlivenosť na liečivo, 4-aminochinolínové zlúčeniny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Už existujúce očné makulopatie.

• – Deti vo veku do 6 rokov (200 mg tablety nie sú vhodné pri hmotnosti nižšej ako 31 kg).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Retinopatia

Pred začatím dlhodobého podávania je nutné dôkladné vyšetrenie zraku (ostrosť, zorné pole, farebné videnie) a očné pozadie. Toto vyšetrenie je potrebné opakovať najmenej jedenkrát ročne.

Retinálna toxicita výrazne závisí od dávky. Riziko poškodenia sietnice je malé pri dennej dávke do

• 6,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Prekročenie odporúčanej dávky výrazne zvyšuje riziko retinálnej toxicity.

• – denná dávka presahujúca 6,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávkovanie podľa absolútnej telesnej hmotnosti môže viesť k predávkovaniu najmä u obéznych pacientov,

• – renálna insuficiencia,

• – kumulatívna dávka nad 200 g,

• – starší pacienti,

• – porucha zrakovej ostrosti.

Pri výskyte akejkoľvek zrakovej poruchy (rozmazané videnie, farebné videnie, atď.) sa má podávanie lieku ukončiť a pacienta treba dôsledne sledovať kvôli možnej progresii uvedených porúch. Zmeny na sietnici (a poruchy videnia) sa môžu objaviť aj po skončení liečby (pozri časť 4.8).

Súbežné použitie hydroxychlorochínu s liekmi, o ktorých je známe, že pôsobia toxicky na sietnicu, ako je tamoxifén, sa neodporúča.

Hypoglykémia

Ukázalo sa, že hydroxychlorochín spôsobuje ťažkú hypoglykémiu, vrátane straty vedomia, ktorá by mohla byť u pacientov s antidiabetickou liečbou alebo bez nej život ohrozujúca (pozri časti 4.5 a 4.8). Pacienti liečení hydroxychlorochínom musia byť upozornení na riziko hypoglykémie a súvisiace klinické prejavy a príznaky. Pacientom liečeným hydroxychlorochínom s klinickými príznakmi pripomínajúcimi hypoglykémiu sa musí skontrolovať hladina cukru v krvi a podľa potreby prehodnotiť liečba.

Počas liečby Plaquenilom sa môžu vyskytnúť extrapyramídové poruchy (pozri časť 4.8).

Chronická kardiotoxicita

U pacientov liečených Plaquenilom boli hlásené prípady kardiomyopatie, ktoré viedli k srdcovému zlyhaniu, v niektorých prípadoch fatálnemu (pozri časti 4.8 a 4.9). Odporúča sa klinické sledovanie prejavov a príznakov kardiomyopatie a v prípade, že sa kardiomyopatia vyvinie, liečba Plaquenilom sa musí ukončiť. Ak sa diagnostikujú poruchy prevodového systému srdca (ramienkový blok/atrioven­trikulárna blokáda) alebo biventrikulárna hypertrofia, má sa zvážiť možnosť chronickej toxicity (pozri časť 4.8).

Ďalšie sledovanie dlhodobej liečby

Pacientom dlhodobo liečeným sa má pravidelne kontrolovať celkový krvný obraz a v prípade abnormalít sa má podávanie hydroxychlorochínu prerušiť (pozri časť 4.8).

Všetci dlhodobo liečení pacienti majú podstúpiť pravidelné vyšetrenia funkcie kostrového svalstva resp. reflexu svalov. V prípade svalovej slabosti sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.8).

Potenciálne karcinogénne riziko

Experimentálne údaje preukázali potenciálne riziko indukcie génových mutácií. Údaje o karcinogenite u zvierat sú dostupné len pre jeden druh pre štruktúrne podobné liečivo chlorochín a táto štúdia bola negatívna (pozri časť 5.3). U ľudí, nie sú dostatočné údaje na vylúčenie zvýšeného rizika rakoviny u dlhodobo liečených pacientov.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s poruchou hepatálnej alebo renálnej funkcie ako aj u pacientov, ktorí užívajú lieky v súvislosti s poruchou týchto orgánov, niekedy môže byť potrebné zníženie dávky. Opatrnosť je tiež nutná u pacientov s gastrointes­tinálnymi, neurologickými alebo krvnými poruchami, u pacientov citlivých na chinín, s deficitom glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy, porfýriou alebo psoriázou.

Malé deti sú zvlášť citlivé na toxické účinky 4-aminochinolínu, a preto je nutné pacientov varovať, aby uchovávali Plaquenil mimo dohľadu a dosahu detí.

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Malária: Liek nie je účinný na chlorochín-rezistentné kmene P. falciparum a exo-erytrocytárne formy P. vivax, P. ovale a P. malariae. Nezabráni teda ani infekcii spôsobenej týmito organizmami, ak je podávaný profylakticky, ani relapsu, ak už infekcia vznikla.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie hydroxychlorochínu a digoxínu môže viesť k zvýšeniu hladiny digoxínu v sére. Z tohto dôvodu je nutné u pacientov dostávajúcich túto súbežnú liečbu starostlivo monitorovať hladinu digoxínu v sére.

Nakoľko hydroxychlorochín môže zvyšovať účinok hypoglykemickej liečby, môže byť nutné znížiť dávky inzulínu alebo antidiabetických liekov.

Hydroxychlorochín predlžuje QT interval a nesmie sa podávať súbežne s liekmi, ktoré majú potenciál vyvolávať srdcové arytmie, vrátane halofantrínu. Taktiež môže dôjsť ku zvýšeniu rizika ventrikulárnych arytmií, ak sa hydroxychlorochín podáva súbežne s inými arytmogénnymi liekmi, napr. amiodarónom a moxifloxacínom.

Bola hlásená zvýšená plazmatická hladina cyklosporínu, keď sa podával súbežne s hydroxychlo­rochínom.

Hydroxychlorochín môže znižovať konvulzívny prah. Súbežné podávanie hydroxychlorochínu s inými antimalarikami, ktoré znižujú konvulzívny prah (napr. meflochín) môže zvýšiť riziko kŕčov.

Taktiež účinnosť antiepileptík môže byť narušená pri súbežnom podávaní s hydroxychlo­rochínom.

• V interakčnej štúdii sa pri podávaní jednorazovej dávky zistilo, že chlorochín znižuje biologickú dostupnosť prazichantelu. Nie je známe, či dochádza k rovnakému účinku pri súbežnom podávaní hydroxychlorochínu s prazichantelom. Pri extrapolácii, vzhľadom na podobnú štruktúru

a farmakokinetické parametre hydroxychlorochínu a chlorochínu, možno očakávať rovnaký účinok aj pre hydroxychlorochín.

Ak sa hydroxychlorochín podáva súbežne s agalzidázou, existuje teoretické riziko inhibície intracelulárnej aktivity a-galaktozidázy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii sú len obmedzené predklinické údaje o hydroxychlo­rochíne, z tohto dôvodu sú brané do úvahy údaje o chlorochíne na základe podobnosti štruktúry a farmakologických vlastností medzi týmito dvomi liečivami. V štúdiách na zvieratách s chlorochínom sa preukázala embryofetálna vývinová toxicita pri supraterapeutických dávkach (v rozmedzí od 250 do 1 500mg/kg telesnej hmotnosti). Predklinické údaje chlorochínu preukazujú potenciálne riziko genotoxicity u niektorých testovaných systémov (pozri časť 5.3).

U ľudí, pri odporúčaných dávkach používaných na profylaxiu a liečbu malárie s chlorochínom: chlorochín je bezpečne používaný u tehotných žien. Observačné štúdie, rovnako aj meta-analýzy vrátane prospektívnych štúdií s veľkou expozíciou, nepreukázali zvýšené riziko kongenitálnych malformácií alebo zhoršenie v zmysle ukončeného tehotenstva.

Pre hydroxychlorochín používaný pri dlhodobej liečbe vysokými dávkami na liečbu autoimunitných ochorení:

• V observačných štúdiách, rovnako aj pri meta-analýzach, vrátane prospektívnych štúdii pri dlhodobom používaní s veľkou expozíciou, nebol pozorovaný štatisticky signifikatný nárast rizika kongenitálnych malformácií alebo zhoršenie v zmysle ukončeného tehotenstva.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť informovaní o tom, že liek môže ovplyvniť akomodáciu a spôsobiť neostré videnie. Ak sú tieto činnosti nevyhnutné, musí sa prechodne znížiť dávka.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie výskytu sú definované: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Neznáme: útlm kostnej drene, anémia, aplastická anémia, agranulocytóza, leukopénia, trombocytopénia

Poruchy imunitného systému

Neznáme: urtikária, angioedém, bronchospazmus

Poruchy metabolizumu a výživy

Časté: anorexia

Neznáme: hypoglykémia (pozri časť 4.4)

Hydroxychlorochín môže spôsobovať exacerbáciu porfýrie.

Psychické poruchy

Časté: citová labilita

Menej časté: nervozita

Neznáme: psychóza, suicidálne správanie

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Menej časté: závraty

Neznáme: kŕče, extrapyramídové poruchy ako dystónia, dyskinéza, tremor (pozri časť 4.4)

Poruchy oka:

Časté: Rozmazané videnie v dôsledku poruchy akomodácie, ktoré je závislé od dávky a reverzibilné. Menej časté: Retinopatia so zmenami pigmentácie a defektmi zorného poľa. V začiatočných štádiách po prerušení podávania hydroxychlorochínu sa javí ako reverzibilná. Ak sa účinky rozvinú, riziko progresie je možné aj po ukončení liečby.

U pacientov sa môžu objaviť aj zmeny na sietnici, a to buď spočiatku asymptomatické alebo môžu spôsobovať poruchy videnia ako paracentrálne alebo pericentrálne prstencové skotómy v zornom poli, temporálne skotómy a abnormálne farebné videnie.

Boli zaznamenané aj zmeny rohovky vrátane edému a zákalu. Sú buď bez príznakov alebo môžu spôsobiť poruchy ako sú farebné kruhy okolo predmetov, zakalené videnie alebo fotofóbia. Môžu byť dočasné alebo reverzibilné po ukončení liečby.

Neznáme: Boli hlásené prípady makulopatie a makulárnej degenerácie a tieto účinky môžu byť ireverzibilné.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: vertigo, tinnitus.

Neznáme: strata sluchu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Neznáme: kardiomyopatia, ktorá môže vyústiť do srdcového zlyhania, v niektorých prípadoch fatálneho (pozri časti 4.4 a 4.9).

Chronická toxicita sa má zvážiť pri poruchách vedenia (ramienková blokáda/atrio­ventrikulárna blokáda) ako aj pri biventrikulárnej hypertrofii. Po ukončení liečby môže dôjsť k zlepšeniu.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: bolesť brucha, nauzea

Časté: hnačka, vracanie

Tieto príznaky obvykle vymiznú po znížení dávky alebo ukončení liečby.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: abnormálne výsledky testov funkcie pečene

Neznáme: fulminantné zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: kožná vyrážka, svrbenie

Menej časté: pigmentové zmeny kože a slizníc, šedivenie, vypadávanie vlasov.

Tieto nežiaduce účinky zvyčajne ustúpia po ukončení liečby.

Neznáme: bulózne dermatózy, vrátane multiformného erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS syndróm), fotosenzibility, exfoliatívnej dermatitídy, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP). AGEP musí byť odlíšená od psoriázy, hoci hydroxychlorochín môže podporovať ataky psoriázy. Môže to byť spojené s horúčkou a zvýšenou leukocytózou. Po ukončení liečby je výsledok obvykle priaznivý.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: senzomotorické poruchy

Neznáme: svalová myopatia alebo neuromyopatia, ktoré vedú k progresívnej svalovej ochabnutosti a atrofii proximálnych svalových skupín. Myopatia môže byť reverzibilná po prerušení liečby, ale zotavenie môže trvať aj niekoľko mesiacov.

Zníženie šľachových reflexov a poruchy nervového vedenia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie 4-aminochinolínmi je nebezpečné hlavne u dojčiat, keďže dávka 1 – 2 gramy sa prejavila ako smrteľná.

K symptómom predávkovania patria bolesti hlavy, poruchy zraku, kardiovaskulárny kolaps, kŕče, hypokaliémia, poruchy rytmu a vedenia vrátane predĺženia QT intervalu, torsades de pointes, ventrikulárnej tachykardie a ventrikulárnej fibrilácie, s následným potenciálne fatálnym respiračným a srdcovým zastavením. Je nutné ihneď vyhľadať lekársku pomoc, pretože tieto účinky môžu nastať krátko po predávkovaní. Je nutné vyvolať dávenie alebo urobiť výplach žalúdka. Po predávkovaní treba do 30 minút podať aktívne uhlie žalúdočnou sondou po výplachu žalúdka. Toto je potrebné zopakovať najmenej päťkrát, pretože jeho vysoká dávka môže inhibovať pokračujúcu absorpciu hydrochlórochínu.

Niektoré štúdie uvádzajú zníženie kardiotoxicity chlorochinínu po parenterálnom podaní diazepamu. Po predávkovaní sa môže u pacienta vyvinúť aj šokový stav, vtedy je potrebné vykonať príslušné protišokové opatrenia a potrebné je podporné dýchanie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiprotozoiká, antimalariká

ATC kód: P01BA02

Hydroxychlorochín je 4-aminochinolínové antimalarikum, ktoré má dosť rýchlu schizotocidnú a tiež určitú gametocidnú aktivitu. Ide tiež o antireumatikum s pomalým účinkom.

Na terapeutickom pôsobení hydroxychlorochínu sa pravdepodobne podieľa niekoľko farmakologických účinkov: interakcie so sulfhydrylovými skupinami, ovplyvnenie enzýmovej aktivity (fosfolipáza, NADH-cytochrom-C-reduktáza, cholínesteráza, proteáza a hydroláza), väzba na DNA, stabilizácia lyzozomálnych membrán, inhibícia tvorby prostaglandínov chemotaxia a fagocytóza polymorfonuklárnych buniek, možná je i interferencia s tvorbou interleukínu-1 v monocytoch a inhibícia uvoľňovania superoxidov z neutrofilov.

Hydroxychlorochín sa koncentruje intracelulárne vo vezikulách a zvyšuje ich intracelulárne pH, čím možno vysvetliť jeho účinky tak antiprotozoálne ako aj antireumatické.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Hydroxychlorochín sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva. Priemerná biologická dostupnosť je 74 %. Distribuuje sa vo veľkej miere v celom organizme, akumuluje sa v krvných bunkách, pečeni, pľúcach, obličkách a očiach. V črevách sa čiastočne premieňa na etylované aktívne metabolity, vylučuje sa hlavne močom (23 – 25 % v nezmenenej podobe), ale tiež žlčou. Vylučovanie je pomalé, konečný eliminačný polčas je 50 dní (plná krv) a 32 dní (plazma).

Hydroxychlorochín prechádza placentou a pravdepodobne rovnako ako chlorochín prechádza do ľudského mlieka.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pre hydroxychlorochín sú k dispozícii len obmedzené predklinické údaje, z tohto dôvodu sú brané do úvahy údaje o chlorochíne na základe podobnosti štruktúry a farmakologických vlastností medzi dvoma produktmi.

Genotoxicita

K dispozícii sú obmedzené údaje o genotoxicite hydroxychlorochínu.

V literatúre sa uvádza, že chlorochín má slabý genotoxický účinok, ktorý môže vyvolať génové mutácie aj chromozomálny/DNA rozpad. Mechanizmy môžu zahŕňať interkaláciu DNA alebo indukciu oxidačného stresu. Publikácie uvádzajú rovnako pozitívne aj negatívne výsledky v in vitro testoch reverznej génovej mutácie s použitím baktérií (Amesov test) a v in vivo štúdiách používajúcich hlodavce (výmena sesterských chromatíd a chromozómové abnormality v bunkách kostnej drene myší, zlomy vlákna molekuly DNA potkana v mnohých orgánoch pri intraperitoneálnom podaní). Pri perorálnom podávaní (terapeutická cesta podania) chlorochínu zvieratám neboli pozorované tieto chromozomálne účinky. Celkovo tieto celulárne údaje a údaje získané na hlodavcoch dokazujú genotoxický potenciál, ale boli zaznamenané nezrovnalosti medzi publikovanými údajmi.

Karcinogenita

K dispozícii nie sú údaje o karcinogenite hydroxychlorochínu.

V 2-ročnej štúdií na potkanoch s chlorochínom, nebol pozorovaný žiaden nárast v neoplastických alebo proliferatívnych zmenách. Nebola vykonaná žiadna štúdia na myšiach. V štúdiách subchronickej toxicity neboli žiadne proliferatívne zme­ny.

Reprodukčná a vývinová toxicita

K dispozícii sú obmedzené údaje o teratogenite hydroxychlorochínu.

Na základe správ z literatúry, ktoré nevyhovujú správnej laboratórnej praxi, chlorochín je teratogénny u potkanov po podávaní supraterapeutických dávok, t.j. medzi 250 a 1 500 mg/kg, u ktorých bola úmrtnosť plodu prítomná u 25% a očné malformácie u 45% plodov v skupine 1 000 mg/kg. Autorádiografické štúdie preukázali akumuláciu chlorochínu v očiach a ušiach pri podávaní na začiatku a konci gestácie.

K dispozícii nie sú údaje o pôsobení hydroxychlorochínu na plodnosť.

Štúdia na samčích potkanoch po 30 dňoch perorálnej liečby v dávke 5 mg/deň chlorochínu preukázala zníženie miery plodnosti, hladiny testosterónu, hmotnosti semenníkov, nadsemenníkov, semenných vačkov a prostaty.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

povidón

kukuričný škrob

stearan horečnatý

hydroxypropyl­metylcelulóza

makrogol

oxid titaničitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ^oC.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

60 × 200 mg: PVC/Al blister.

56 × 200 mg: HDPE fľaška s uzáverom so závitom.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII 

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2017/00151-ZME a 2017/04897-ZME

Einsteinova 24

851 01 Bratislava

Slovenská republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

25/0505/70-CS

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. október 1970

Dátum posledného predĺženia registrácie: 28. jún 2007