PLATEL 75 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

PLATEL 75 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 97,87 mg klopidogrel bisulfátu, čo zodpovedá 75 mg klopidogrelu.

Pomocné látky so známym účinkom: Každá filmom obalená tableta obsahuje 78,13 mg bezvodej laktózy a 0,29 mg lecitínu (E 322, obsahuje sójový olej).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta Ružové, 9 mm okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s vyrytým „I“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia aterotrombotických príhod

Klopidogrel je indikovaný:

• U dospelých pacientov po prekonanom infarkte myokardu (časový interval liečby je od niekoľkých dní do 35 dní), po náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.
• U dospelých pacientov s akútnym koronárnym syndrómom

• – akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobených zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylo­vou (ASA).

• – akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre trombolytickú liečbu.

Prevencia aterotrombotických a trombembolických príhod pri atriálnej fibrilácii

U dospelých pacientov s atriálnou fibriláciou, ktorí majú aspoň jeden rizikový faktor cievnej príhody nemôžu byť liečený antagonistami vitamínu K (KVA) a majú nízke riziko krvácania, je klopidogrel indikovaný v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou na prevenciu aterotrombotických a trombembolických príhod, vrátane cievnych mozgových príhod.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2   Dávkovanie a spôsob podávania

4.3    Dávkovanie

Dospelí a osoby vo vyššom veku

Klopidogrel sa má podávať v jednej dennej dávke 75 mg.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

• – bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu): liečba klopidogrelom musí byť iniciovaná jednou počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným podávaním klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri časť 5.1).

• – akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba klopidogrelom iniciovaná bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA dlhšie ako štyri týždne nebol v tomto nastavení sledovaný (pozri časť 5.1).

• V kombinácii s klopidogrelom sa musí zahájiť podávanie ASA (75–100 mg za deň) a v podávaní tejto kombinácie sa má pokračovať i naďalej (pozri časť 5.1).

• V prípade vynechania dávky:

• – Počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť vynechanú dávku ihneď a nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

• – Po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase a neužívať dvojitú dávku.

Pediatrická populácia

Klopidogrel sa nesmie používať u detí z dôvodu obáv týkajúcich sa účinnosti (pozri časť 5.1).

Poškodenie funkcie obličiek

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.4 Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Môže sa podávať s jedlom alebo nalačno.

4.5 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, sójový olej, arašidový olej alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ťažké poškodenie funkcie pečene.

Aktívne patologické krvácanie, ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálne krvácanie.

4.6 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy krvi a krvácania Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií, ak sa počas liečby objavia klinické príznaky poukazujúce na krvácanie, musí sa ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných primeraných testov (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou pacientom so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež pacientom liečených ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov alebo selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI). U pacientov je potrebné starostlivo sledovať akékoľvek príznaky krvácania, vrátane okultného krvácania, a to najmä počas prvých týždňov liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo chirurgickom výkone. Súčasné podávanie klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a antiagregačný účinok je dočasne nežiaduci, podávanie klopidogrelu sa musí 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointesti­nálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) musia hlásiť svojmu lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Po užívaní klopidogrelu bola veľmi zriedkavo hlásená trombotická trombocytopenická purpura (TTP), niekedy po krátkodobom podávaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je potenciálne smrteľný stav, ktorý si vyžaduje okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Získaná hemofília

Po užití klopidogrelu bola hlásená hemofília. V prípadoch potvrdeného predĺženia izolovaného aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT) s krvácaním alebo bez krvácania sa musí zvážiť získaná hemofília. Pacienti s potvrdenou diagnózou získanej hemofílie musia byť vyšetrení a liečení špecialistami a klopidogrel sa musí vysadiť.

Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže klopidogrel je metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne prostredníctvom CYP2C19, očakáva sa, že užívanie liečiv, ktoré inhibujú tento enzým, bude viesť k zníženiu hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19. (pozri časť 4.5 pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri aj časť 5.2).

Skrížená reaktivita medzi tienopyridínmi

U pacientov sa musí zhodnotiť anamnéza hypersenzitivity na tienopyridíny (ako napr. klopidogrel, tiklopidín, prasugrel), pretože medzi tienopyridínmi bola hlásená skrížená reaktivita (pozri časť 4.8). Tienopyridíny môžu spôsobiť mierne až ťažké alergické reakcie ako je vyrážka, angioedém alebo skrížené hematologické reakcie ako je trombocytopénia a neutropénia. Pacienti, u ktorých sa alergická reakcia a/alebo hematologická reakcia na niektorý tienopyridín objavila už v minulosti, môžu mať zvýšené riziko vzniku rovnakej alebo odlišnej reakcie na iný tienopyridín. U pacientov so známou alergiou na tienopyridíny sa odporúča starostlivo sledovať príznaky hypersenzitivity.

Poruchy obličiek

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poškodením funkcie obličiek sú nedostatočné. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Poruchy pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

PLATEL obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

PLATEL tiež obsahuje lecitín. Ak má pacient hypersenzitivitu na arašidy alebo sóju, tento liek nesmie užívať.

Nádoba na tablety obsahuje vysušovadlo, ktoré sa nesmie prehltnúť.

4.7 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu 75 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo warfarín, podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne počas jedného dňa nepredĺžilo výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamickej interakcie medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až počas 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu agregácie trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamickej interakcie medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného podávania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní ASA a trombolytikami a heparínom (pozri časť 4.8).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs): v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxénu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAIDs nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointesti­nálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

SSRI: SSRI ovplyvňuje aktiváciu krvných doštičiek a zvyšuje riziko krvácania. Pri súčasnom podávaní SSRI s klopidogrelom je potrebná opatrnosť.

Iné súčasne podávané lieky

Keďže klopidogrel je metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne prostredníctvom CYP2C19, očakáva sa, že užívanie liečiv, ktoré inhibujú tento enzým, bude viesť k zníženiu hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pozri časť 4.4 a 5.2).

Medzi liečivá, ktoré inhibujú CYP2C19, patria omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):

Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45 % (nasycovacia dávka) a o 40 % (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39 % (nasycovacia dávka) a 21 % (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metabolitu. Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súčasnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížili o 20 % (nasycovacia dávka) a o 14 % (udržiavacia dávka). Toto bolo spojené so znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15 % a o 11 %. Tieto výsledky dokazujú, že klopidogrel sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Iné súčasne podávané lieky:

S cieľom zistenia potencionálnej farmakodynamickej a farmakokinetickej interakcie medzi klopidogrelom a ďalšími sprievodnými liečivami boli vykonané viaceré klinické štúdie, v ktorých nebola zistená žiadna klinicky významná farmakodynamická interakcia pri súčasnom podávaní klopidogrelu s atenolom, nifedipínom alebo s kombináciou atenololu a nifedipínu. Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo. Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom užívaní klopidogrelu nezmenila. Antacidá neovplyvnili absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE naznačujú, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9, môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, štúdie zamerané na interakciu klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením, neboli vykonané. U pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, v ktorých súčasne s klopidogrelom užívali rôznorodé liečivá, ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/IIIa, sa neobjavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.8 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Vzhľadom na to, že nie sú k dispozícií žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, v rámci bezpečnostných opatrení je vhodnejšie klopidogrel počas gravidity neužívať.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Z bezpečnostného hľadiska sa počas liečby klopidogrelom nemá pokračovať v laktácií.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

4.9 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel má len zanedbateľný alebo žiaden vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.10 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac než 44 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 12 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu.

Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sú uvedené nižšie. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketin­gových skúseností je krvácanie.

• V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3 %. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele podobná ako pri ASA.

• V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom plus ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu. U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel plus ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6 % a pri placebe plus ASA v 6,3 %.

• V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel plus ASA verzus skupina placebo plus ASA. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami. Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

• V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách.

• V ACTIVE-A bol výskyt závažného krvácania vyšší v skupine liečenej klopidogrelom + ASA ako v skupine s placebom + ASA (6,7 % vs. 4,3 %). V oboch skupinách mali prípady závažného krvácania prevažne extrakraniálny pôvod (5,3 % v skupine s klopidogrelom +ASA: 3,5 % v skupine s placebom + ASA), predovšetkým išlo o krvácanie z gastrointes­tinálneho traktu (3,5 % oproti 1,8 %).

• V prípade intrakraniálneho krvácania bol väčší výskyt zaznamenaný v skupine liečenej klopidogrelom + ASA v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podávané placebo + ASA (1,4 % oproti 0,8 %). Žiaden štatisticky významný rozdiel medzi skupinami nebol zaznamenaný vo výskyte fatálneho krvácania (1,1 % v skupine klopidogrel + ASA a 0,7 % v skupine placebo + ASA) a hemoragickej mozgovej príhody (0,8 % oproti 0,6 %).

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

• V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií:

časté (>1/100 až <1/10);

menej časté (>1/1000 až <1/100);

zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000);

veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme ( nie je možné určiť z dostupných údajov)

5. Triedaorgánových systémov6. Časté7. Menej časté8. Zriedka vé9. Veľmi       zriedkavé,neznámePoruchy krvi a lymfatického systémuTrombocytopénia, leukopénia, eozinofíliaNeutropénia, aj závažnáTrombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, získaná hemofília A, granulocytopénia, anémiaPoruchy imunitného systémuSérová choroba, anafylaktoidné reakcie, skrížené reakcie precitlivenosti medzi thienopyridínmi (ako je tiklopidín, prasugrel) (pozri časť 4.4)*Psychiatrické poruchyHalucinácie, zmätenosťPoruchy nervového systémuIntrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom), bolesť hlavy, parestézia, závratPoruchy chutiPoruchy okaKrvácanie oka (konjuktiválne, okulárne, sietnicové)Poruchy ucha a labyrintuVertigoPoruchy cievHematómZávažná hemoragia, hemoragia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenziaPoruchy dýchacejEpistaxaKrvácanie z respiračného

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

9.1 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciám z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, je potrebné zvážiť adekvátnu terapiu. Nie je 8/16

známe žiadne antidotum proti farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje promptná korekcia predĺženého času krvácania, transfúzia trombocytov môže zvrátiť účinok klopidogrelu.

10. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

10.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu,

ATC kód: B01AC/04.

Mechanizmus účinku

Klopidogrel je proliečivo, ktorého jeden metabolit je inhibítorom agregácie trombocytov. Klopidogrel musí byť metabolizovaný enzýmami CYP450, aby vytváral aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu trombocytov. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje naviazanie adenozín-difosfátu (ADP) na jeho doštičkové receptory P2Y12 a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. V dôsledku ireverzibilnej väzby sú doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7–10 dní) inaktívne a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia trombocytov indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokádou amplifikácie trombocytovej aktivácie uvoľneným ADP.

Pretože aktívny metabolit je vytváraný enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liekmi, u nie všetkých pacientov bude agregácia trombocytov dostatočná.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím a siedmym dňom. V rovnovážnom stave, priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg/deň bola medzi 40 % a 60 %. V priebehu 5 dní po prerušení liečby sa agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne vracali na východiskové hodnoty.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu boli hodnotené v 5 dvojito-zaslepených štúdiách zahrňujúcich viac ako 88,000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa porovnával klopidogrel s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v kombinácií s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdií CAPRIE bolo zahrnutých 19,185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (medzi 7 dňami a 6 mesiacmi) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

Klopidogrel v porovnaní s ASA významne znižoval výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä u tých, ktorí mali v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; CI:8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %; CI: –5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = –4,0 %; CI: –22,5 až 11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku <75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6,259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N=6,303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75–325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6 %) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 % pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4 %) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95% CI 10 %-28 %; p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17 %, 29 % zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10 % keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 a 9–12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22 % (CI:8,6; 33,4), 32 % (CI: 12,8; 46,4) 4 % (CI:-26,9; 26,7), 6 % (CI: –33,5; 34,3) a 14 % (CI: –31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5 %) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8 %). V skupine liečenej klopidogrelom sa znížilo relatívne riziko o 14 % (95% CI z 6 % –21 %, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8 %) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov (17 % z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 % RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie. Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75–325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1 752) alebo placebo (n=1 739), v obidvoch skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov > 65 rokov. Z celkového počtu 99,7 % pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibítory a 63 % statíny.

15,0 % pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95 % CI: 24,47 %; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

2×2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22 961) alebo placebo (n=22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov > 60 rokov (26 % > 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 % (p=0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5 % a 0,9 %. Tento prínos bol konzistentný v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

Atriálna fibrilácia

Štúdie ACTIVE-W a ACTIVE-A, čo boli samostatné štúdie v rámci programu ACTIVE, zahŕňali pacientov s atriálnou fibriláciou (AF) a aspoň s jedným rizikovým faktorom pre cievnu príhodu. Na základe vstupných kritérií lekári zaradili pacientov, ktorí boli kandidáti na liečbu antagonistami vitamínu K (VKA) (ako je warfarín), do štúdie ACTIVE-W. Do štúdie ACTIVE-A boli zaradení pacienti, ktorí nemohli byť liečení VKA, pretože neboli schopní či ochotní liečbu prijať. ACTIVE-W štúdia preukázala, že antikoagulačná liečba antagonistami vitamínu K bola účinnejšia, ako liečba klopidorelom a ASA.

Štúdia ACTIVE-A (N = 7554) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá porovnávala klopidogrel 75 mg/deň + ASA (n = 3772) s placebom + ASA (n = 3782). Doporučená dávka pre ASA bola 75 až 100 mg/deň. Pacienti boli liečení po dobu až 5 rokov. Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE mali zdokumentovanú AF, t.j. buď permanentnú AF alebo najmenej 2 epizódy intermitentných AF počas uplynulých 6 mesiacov a mali aspoň jeden z nasledujúcich rizikových faktorov: vek >75 rokov alebo vek 55 až 74 rokov a buď diabetes mellitus vyžadujúci farmakologickú liečbu, alebo zdokumentovaný predchádzajúci infarkt myokardu; zdokumentovanú ischemickú chorobu srdca; liečbu pre systémovú hypertenziu; v minulosti utrpeli cievnu mozgovú príhodu, tranzitórny ischemický atak (TIA) alebo systémovú embóliu nepostihujúcu CNS; mali dysfunkciu ľavej komory s ejekčnou frakciou ľavej komory < 45 %; alebo dokumentovanú periférnu cievnu chorobu. Stredná hodnota skóre CHADS2 bola 2,0 (rozsah 0–6).

Hlavné kritéria vylučujúce účasť pacienta boli nasledujúce: dokumentovaný peptický vred počas posledných 6 mesiacov; intracerebrálne krvácanie v anamnéze; významná trombocytopénia (počet doštičiek < 50×10⁹/l); nutnosť liečby klopidogrelom alebo perorálnymi antikoagulanciami (OAC) alebo intolerancia niektorej z týchto dvoch látok.

U 73 % pacientov zaradených do štúdie ACTIVE-A nebolo možné podávať VKA z dôvodu rozhodnutia lekára, nemožnosti splniť kontroly INR (international normalised ratio), predispozície k pádom alebo traumy hlavy alebo existencie špecifického rizika krvácania; u 26 % pacientov vychádzalo rozhodnutie lekára z neochoty pacienta užívať VKA.

41,8 % pacientov tvorili ženy. Priemerný vek bol 71 rokov,, 41,6 % pacientov malo > 75 rokov. Celkovo 23,0 % pacientov dostávalo antiarytmiká, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACE inhibítory a 25,4 % statíny.

Počet pacientov, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ štúdie (čas do prvého výskytu mozgovej príhody, IM, necerebrálnej systémovej embólie alebo vaskulárnej smrti ) bol 832 (22,1 %) v skupine liečenej klopidogrelom + ASA a 924 (24,4 %) v skupine dostávajúcej placebo + ASA (zníženie relatívneho rizika o 11,1 %; 95% CI = 2,4 až 19,1 %, p=0,013), a to predovšetkým vzhľadom na výrazné zníženie výskytu cievnej mozgovej príhody. Náhla cievna mozgová príhoda sa vyskytla u 296 (7,8%) pacientov užívajúcich klopidogrel + KAS a u 408 (10,8%) pacientov užívajúcich placebo + ASA (relatívne zníženie rizika, 28,4%; 95% Cl, 16,8% až 38,3%; p=0,00001).

Pediatrická populácia

• V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo dojčiat vo veku

• V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906 pediatrických pacientov (novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou systémovo-pľúcnym arteriálnym skratom (BT shuntom) randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2 mg/kg klopidogrelu (n=467) alebo placebo (m=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až do operácie druhej fázy. Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku bola 20 dní. Približne 88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od 1 do 23 mg/kg/deň). Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný primárny koncový ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred 120 dňom života po udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny užívajúcej klopidogrel

a 90 [20,5%] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel v miere krvácania sa medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej bezpečnosti dostalo 26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18 mesiacov. Počas tohto dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím pripraveného roztoku klopidogrelu. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal pripravený roztok klopidogrelu podobný rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

10.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednotlivej a opakovanej perorálnej dávke 75 mg za deň rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické hladiny nezmeneného klopidogrelu (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg) sa dosahujú približne 48 minút po podaní. Vzhľadom na vylučovanie metabolitov klopidogrelu močom, absorpcia je najmenej 50 %.

Distribúcia

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na plazmatické proteíny (98 %, resp. 94 %). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Biotransformácia

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizovaný v dvoch hlavných metabolických cestách: jedna je sprostredkovaná esterázami a vedie k hydrolýze na inaktívne deriváty kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a druhá je sprostredkovaná viacerými izoenzýmami cytochrómu P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na intermediárny metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následným metabolizmom 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktívny metabolit, tiolový derivát klopidogrelu. In vitro je táto metabolická cesta sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek, čím inhibuje agregáciu trombocytov.

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej dávke 300 mg klopidogrelu ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne približne za 30 až 60 minút po podaní.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného ¹⁴C bolo u ľudí približne 50 % klopidogrelu vylúčených močom a približne 46 % stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg bol polčas rozpadu klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas rozpadu hlavného cirkulujúceho (inaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika

Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný enzým, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za nefunkčné enzýmy. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu zredukovanej funkcie aliel u pomalých metabolizérov kaukazskej rasy (85 %) a ázijskej rasy (99 %). K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom patria menej časté CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Pomalý metabolizér vlastní dva typy aliel so zníženou funkciou podľa uvedeného vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov sú približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40 zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19 metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel 300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne 150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation – IPA) medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila o 63–71 % u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi. Po dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou IPA (5 p.M ADP) znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u intermediálních metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola

u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime 300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo je vyššie ako u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká ako u ostatných skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

• V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií s 335 pacientmi liečenými klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu sa znížila o 28 % u intermediálnych metabolizérov a o 72 % u pomalých metabolizérov, zatiaľ čo sa inhibícia krvného zrážania (5 p.M ADP) znížila s rozdielmi 5,9 % a 21,4 %, v porovnaní s extenzívními metabolizérmi.

• V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov v porovnaní so skupinou extenzívnych metabolizérov.

• V CHARISMA a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich príhod iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

• V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

10.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto zmeny sa vyskytli pri dávkach predstavujúcich najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutických dávkach klopidogrelu neboli u ľudí pozorované žiadne účinky na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach boli u potkanov a paviánoch zaznamenané žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu podávaného 78 týždňov myšiam a 104 týždňov potkanom v dávkach až do 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxická aktivita klopidogrelu bola testovaná vo rôznych in vitro a in vivo genotoxických štúdiách a nebola preukázaná.

Vplyv klopidogrelu na fertilitu samčekov a samičiek potkanov nebol zistený a nemá ani teratogénny potenciál u potkanov alebo králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo alebo jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. Z tohto dôvodu nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita) alebo nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

11. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

11.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

bezvodá laktóza

mikrokryštalická celulóza krospovidón (typ A) glycerol-dibehenát mastenec

Obal tablety

polyvinylalkohol

mastenec

makrogol 3350

lecitín (E 322, obsahuje sójový olej)

oxid titaničitý (E 171)

červený oxid železitý (E 172)

11.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

11.3 Čas použiteľnosti

PVC/PE/PVDC-hliníkové blistre: 1 rok

Al/Al blistre a fľaška s tabletami: 3 roky

11.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

PVC/PE/PVDC-hliníkové blistre: Uchovávajte pri teplote do 25°C. Hliník/hliník blistre a fľaška s tabletami: Uchovávajte pri teplote do 30°C.

11.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC-hliníkové alebo Al/Al blistre

HDPE fľaška s uzáverom na zacvaknutie (LDPE) a bezpečnostným krúžkom a vysušovadlom (silikagél).

Veľkosti balenia

Blistre: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 a 90 tabliet

Fľaška s tabletami: 100 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

11.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

12. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd., 1–10 Constantinoupoleos Street, 3011, Limassol, Cyprus

13. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0685/09-S

14. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10.11.2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: