Plexxo 50 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Plexxo 25 mg

Plexxo 50 mg

Plexxo 100 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá 25 mg tableta Plexxo obsahuje 25 mg lamotrigínu.

Každá 50 mg tableta Plexxo obsahuje 50 mg lamotrigínu.

Každá 100 mg tableta Plexxo obsahuje 100 mg lamotrigínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

25 mg tablety:

Bledožlté, okrúhle, ploché tablety s deliacou ryhou na jednej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

50 mg tablety:

Bledožlté, okrúhle, ploché tablety s deliacou ryhou na jednej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

100 mg tablety:

Bledožlté, štvorhranné tablety, jedna strana je vypuklá, druhá strana je plochá a rozdelený na štvrtiny. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Epilepsia

Dospelí a dospievajúci vo veku 13 a viac rokov

• – Prídavná liečba alebo monoterapia parciálnych záchvatov a generalizovaných záchvatov zahŕňajúcich tonicko-klonické záchvaty.

• – Záchvaty súvisiace s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom. Plexxo sa podáva ako prídavná terapia, ale môže byť úvodným antiepileptickým liekom (AE), ktorým sa začne liečba pri Lennoxovom-Gastautovom syndróme.

Deti a dospievajúci vo veku od 2 do 12 rokov

• – Prídavná liečba parciálnych záchvatov a generalizovaných záchvatov zahŕňajúcich tonicko-klonické záchvaty a záchvaty súvisiace s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom.

• – Monoterapia záchvatov typu absencie.

Bipolárna porucha

Dospelí vo veku 18 a viac rokov

• – Prevencia depresívnych epizód u pacientov s bipolárnou poruchou I. typu, u ktorých sa vyskytujú prevažne depresívne epizódy (pozri časť 5.1).

Plexxo nie je indikované na akútnu liečbu manických alebo depresívnych epizód.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tablety Plexxo sa dajú rozdeľovať a majú sa prehltnúť s troškou vody.

Ak vypočítaná dávka lamotrigínu (napríklad na liečbu detí s epilepsiou alebo pacientov s poruchou funkcie pečene) nezodpovedá celým alebo rozdeleným tabletám, podá sa dávka, ktorá zodpovedá nižšiemu počtu celých alebo rozdelených tabliet.

Opätovné začatie liečby

Lekári majú posúdiť potrebu zvyšovania udržiavacej dávky, keď liečbu liekom Plexxo znovu začínajú u pacientov, ktorí prerušili užívanie lieku Plexxo z akéhokoľvek dôvodu, pretože riziko závažnej vyrážky je spojené s vysokými počiatočnými dávkami a s prekročením odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu (pozri časť 4.4). Čím je časový odstup od predchádzajúcej dávky väčší, tým dôkladnejšie zváženie sa musí venovať zvyšovaniu udržiavacej dávky. Keď časový odstup od prerušenia podávania lamotrigínu presahuje päť polčasov (pozri časť 5.2), Plexxo sa zvyčajne má zvyšovať na udržiavaciu dávku podľa príslušnej schémy.

Liečbu liekom Plexxo sa neodporúča znovu začať u pacientov, ktorí ju prerušili z dôvodu vyrážky súvisiacej s predošlou liečbou lamotrigínom, pokiaľ potenciálny prínos jasne neprevažuje riziko.

Epilepsia

Odporúčané zvyšovanie dávky a udržiavacie dávky pre dospelých a dospievajúcich vo veku 13 a viac rokov (Tabuľka 1) a pre deti a dospievajúcich vo veku od 2 do 12 rokov (Tabuľka 2) sú uvedené nižšie. Kvôli riziku vyrážky sa počiatočná dávka aj jej ďalšie zvyšovanie nemá prekračovať (pozri časť 4.4).

Keď sa súbežne podávané AE vysadia alebo keď sa iné AE/lieky pridajú k liečebným režimom obsahujúcim lamotrigín, má sa vziať do úvahy, aký vplyv to môže mať na farmakokinetiku lamotrigínu (pozri časť 4.5).

Tabuľka 1: Dospelí a dospíevajúcívo veku 13 a viac rokov – odporúčaný režim liečby epilepsie

Tabuľka 2: Deti a dospievajúci vo veku od 2 do 12 rokov – odporúčaný režim liečby epilepsie (celková denná dávka v mg/kg telesnej hmotnosti/deň)

Aby sa zaistilo udržanie terapeutickej dávky, je nutné sledovať telesnú hmotnosť dieťaťa a pri výskyte zmien telesnej hmotnosti dávku prehodnotiť. Je pravdepodobné, že pacienti vo veku od dvoch do šiestich rokov budú vyžadovať udržiavaciu dávku pri hornej hranici odporúčaného dávkovania.

Keď sa pri prídavnej liečbe dosiahne kontrola epilepsie, súbežne podávané AE sa môžu vysadiť a pacienti môžu pokračovať v monoterapii liekom Plexxo.

Deti mladšie ako 2 roky

K dispozícii sú obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti lamotrigínu ako prídavnej terapie parciálnych záchvatov u detí vo veku od 1 mesiaca do 2 rokov (pozri časť 4.4). Nie sú k dispozícii žiadne údaje u detí mladších ako 1 mesiac. Plexxo sa preto neodporúča používať u detí mladších ako 2 roky. Ak sa na základe klinickej potreby napriek tomu prijme rozhodnutie o liečbe, pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2.

Bipolárna porucha

Odporúčané zvyšovanie dávky a udržiavacie dávky pre dospelých vo veku 18 a viac rokov sú uvedené nižšie v tabuľkách. Prechodný režim obsahuje zvyšovanie dávky lamotrigínu na udržiavaciu stabilizačnú dávku počas šiestich týždňov (Tabuľka 3), po ktorej sa môže prerušiť podávanie iných psychotropných liekov a/alebo AE, ak je to klinicky indikované (Tabuľka 4). Úpravy dávky po pridaní iných psychotropných liekov a/alebo AE sú taktiež poskytnuté nižšie (Tabuľka 5). Kvôli riziku vyrážky sa počiatočná dávka aj jej ďalšie zvyšovanie nemá prekračovať (pozri časť 4.4).

Tabuľka 3: Dospelí vo veku 18 a viac rokov – odporúčané zvyšovanie dávky až do udržiavacej celkovej dennej stabilizačnej dávky pri liečbe bipolárnej poruchy

* Cieľová stabilizačná dávka sa bude meniť v závislosti od klinickej odpovede

Tabuľka 4: Dospelí vo veku 18 a viac rokov – udržiavacia stabilizačná celková denná dávka po vysadení súbežne podávaných liekov pri liečbe bipolárnej poruchy

Po dosiahnutí cieľovej dennej udržiavacej stabilizačnej dávky sa môžu iné lieky vysadiť, ako je uvedené nižšie.

* Dávka môže byť podľa potreby zvýšená na 400 mg/deň

Tabuľka 5: Dospelí vo veku 18 a viac rokov – úprava dennej dávky lamotrigínu po pridaní iných liekov pri liečbe bipolárnej poruchy

Nie sú klinické skúsenosti s upravovaním dennej dávky lamotrigínu po pridaní iných liekov. Na základe štúdií skúmajúcich interakcie s inými liekmi sa však môže odporúčať nasledovné:

Vysadenie lieku Plexxo u pacientov s bipolárnou poruchou

V klinických štúdiách nenastalo žiadne zvýšenie vo výskyte, závažnosti ani type nežiaducich reakcií po náhlom ukončení podávania lamotrigínu oproti placebu. Pacienti preto môžu ukončiť užívanie lieku Plexxo bez postupnej redukcie dávky.

Deti a dospievajúci mladší ako 18 rokov

Plexxo sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov, pretože štúdia s randomizovaným vysadením aktívnej liečby (tzv. randomised withdrawal) nepreukázala významnú účinnosť a poukázala na zvýšený výskyt samovražedného správania (pozri časti 4.4 a 5.1).

Všeobecné odporúčania pre dávkovanie lieku Plexxo v osobitných skupinách pacientov

Ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu

Použitie kombinácie etinylestradi­olu/levonorges­trelu (30 ^g/150 ^g) zvyšuje klírens lamotrigínu približne dvojnásobne, čo vedie k zníženým hladinám lamotrigínu. Po titrácii môžu byť potrebné vyššie udržiavacie dávky lamotrigínu (až dvojnásobné) na dosiahnutie maximálnej terapeutickej odpovede. Počas týždňa bez antikoncepčných tabliet sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie hladín lamotrigínu. Nie je možné vylúčiť nežiaduce účinky súvisiace s dávkou. Z tohto dôvodu sa má v prvej línii liečby zvážiť použitie antikoncepcie, ktoré nezahŕňa týždeň inaktívnej liečby (napríklad kontinuálna hormonálna antikoncepcia alebo nehormonálne metódy; pozri časti 4.4 a 4.5).

Nasadenie hormonálnej antikoncepcie u pacientok, ktoré už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a NEUŽÍVAJÚ induktory glukuronidácie lamotrigínu

Vo väčšine prípadov bude potrebné zvýšiť udržiavaciu dávku lamotrigínu až dvojnásobne (pozri časti 4.4 a 4.5). Odporúča sa, aby sa v období od nasadenia hormonálnej antikoncepcie dávka lamotrigínu zvyšovala o 50 až 100 mg/deň raz za týždeň, podľa individuálnej klinickej odpovede. Odporúčané zvyšovanie dávky sa nemá prekračovať, pokiaľ klinická odpoveď nepodporuje väčšie zvýšenia. Môže sa zvážiť stanovenie koncentrácií lamotrigínu v sére pred a po nasadení hormonálnej antikoncepcie, aby sa potvrdilo udržanie východiskovej koncentrácie lamotrigínu. V prípade potreby sa má dávka upraviť. U žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu, ktorá zahŕňa jeden týždeň inaktívnej liečby (týždeň bez antikoncepčných tabliet), sa má kontrola hladiny lamotrigínu v sére vykonať počas 3. týždňa aktívnej liečby, t.j. v 15. až 21. deň cyklu užívania tabliet. Z tohto dôvodu sa má v prvej línii liečby zvážiť použitie antikoncepcie, ktoré nezahŕňa týždeň inaktívnej liečby (napríklad kontinuálna hormonálna antikoncepcia alebo nehormonálne metódy; pozri časti 4.4 a 4.5).

Vysadenie hormonálnej antikoncepcie u pacientok, ktoré už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a NEUŽÍVAJÚ induktory glukuronidácie lamotrigínu

Vo väčšine prípadov bude potrebné znížiť udržiavaciu dávku lamotrigínu až o 50 % (pozri časti 4.4 a 4.5). Odporúča sa postupné znižovanie dennej dávky lamotrigínu o 50–100 mg raz za týždeň (najviac o 25 % celkovej dennej dávky týždenne) počas obdobia 3 týždňov, pokiaľ to klinická odpoveď nevyžaduje inak. Môže sa zvážiť stanovenie koncentrácií lamotrigínu v sére pred a po vysadení hormonálnej antikoncepcie, aby sa potvrdilo udržanie východiskovej koncentrácie lamotrigínu. U žien, ktoré chcú ukončiť užívanie hormonálnej antikoncepcie, ktorá zahŕňa jeden týždeň inaktívnej liečby (týždeň bez antikoncepčných tabliet), sa má kontrola hladiny lamotrigínu v sére vykonať počas 3. týždňa aktívnej liečby, t.j. v 15. až 21. deň cyklu užívania tabliet. Vzorky na stanovenie hladín lamotrigínu po trvalom vysadení antikoncepčných tabliet sa nemajú odoberať počas prvého týždňa po vysadení antikoncepčných tabliet.

Nasadenie lamotrigínu u pacienok, ktoré už užívajú hormonálnu antikoncepciu

Zvyšovanie dávky sa má riadiť zvyčajným odporúčaným dávkovaním uvedeným v tabuľkách.

Nasadenie a vysadenie hormonálnej antikoncepcie u pacientok, ktoré už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a UŽÍVAJÚ induktory glukuronidácie lamotrigínu

Úprava odporúčanej udržiavacej dávky lamotrigínu nemusí byť potrebná.

Použitie s atazanavirom/ri­tonavirom

Nie sú potrebné žiadne úpravy odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu, keď sa lamotrigín pridáva k existujúcej liečbe atazanavirom/ri­tonavirom.

U pacientov, ktorí už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a neužívajú induktora glukuronidácie, môže byť potrebné dávku lamotrigínu zvýšiť, ak sa atazanavir/ri­tonavir pridajú, alebo znížiť, ak sa atazanavir/ri­tonavir vysadia. Kontrola koncentrácií lamotrigínu v plazme sa má vykonať pred nasadením alebo vysadením atazanaviru/ri­tonaviru, ako aj počas 2 týždňov po ich nasadení alebo vysadení, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky lamotrigínu (pozri časť 4.5).

Použitie s lopinavirom/ri­tonavirom

Nie sú potrebné žiadne úpravy odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu, keď sa lamotrigín pridáva k existujúcej liečbe lopinavirom/ri­tonavirom.

U pacientov, ktorí už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a neužívajú induktora glukuronidácie, môže byť potrebné dávku lamotrigínu zvýšiť, ak sa lopinavir/ritonavir pridajú, alebo znížiť, ak sa lopinavir/ritonavir vysadia. Kontrola koncentrácií lamotrigínu v plazme sa má vykonať pred nasadením alebo vysadením lopinaviru/ri­tonaviru, ako aj počas 2 týždňov po ich nasadení alebo vysadení, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky lamotrigínu (pozri časť 4.5).

Starší pacienti (nad 65 rokov)

Nie je potrebná žiadna úprava dávky mimo odporúčanej schémy. Farmakokinetika lamotrigínu v tejto vekovej skupine sa významne neodlišuje od mladšej dospelej populácie (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Opatrnosť sa vyžaduje pri podávaní lieku Plexxo pacientom s renálnym zlyhaním. U pacientov s konečným štádiom renálneho zlyhania majú počiatočné dávky lamotrigínu vychádzať z pacientových súbežne podávaných liekov; u pacientov so závažným funkčným poškodením obličiek môžu byť účinné znížené udržiavacie dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Počiatočné dávkovanie, zvyšovanie a udržiavanie dávok sa vo všeobecnosti má zredukovať na približne 50 % u pacientov so stredne ťažkou (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie) a 75 % u pacientov s ťažkou (stupeň C Childovej-Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene. Zvyšovanie a udržiavanie dávok sa má upraviť podľa klinickej odpovede (pozri 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kožná vyrážka

Boli hlásené nežiaduce kožné reakcie, ktoré sa zvyčajne objavili v priebehu prvých ôsmich týždňov po začatí liečby lamotrigínom. Väčšina vyrážok má mierny a krátkodobý priebeh, hlásené boli však aj závažné vyrážky, ktoré si vyžadovali hospitalizáciu a prerušenie užívania lamotrigínu.Tieto zahŕňali potenciálne život ohrozujúce vyrážky, ako sú Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza a lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS); tiež známa ako syndróm z precitlivenosti (hypersensitivity syndrome, HSS) (pozri časť 4.8).

Pacienti majú byť upozornení na prejavy a príznaky týchto závažných kožných reakcií a dôkladne sledovaní.

Najvyššie riziko rozvoja SJS alebo TEN je v prvých týždňoch liečby. Ak sa vyskytnú príznaky alebo prejavy SJS alebo TEN (napr. progredujúca kožná vyrážka, často s pľuzgiermi alebo slizničnými léziami), liečba lamotrigínom sa má ukončiť. Najlepšie výsledky pri zvládaní SJS a TEN možno dosiahnuť včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysadením akéhokoľvek podozrivého lieku. Včasné prerušenie liečby sa spája s lepšou prognózou.

U dospelých, ktorí sa zúčastnili v štúdiách využívajúcich súčasné odporúčania pre dávkovanie lamotrigínu, je výskyt závažných kožných vyrážok približne 1 na 500 u epileptických pacientov. Približne polovica z týchto prípadov bola hlásená ako Stevensov-Johnsonov syndróm (1 na 1 000). V klinických štúdiách je výskyt závažnej vyrážky u pacientov s bipolárnou poruchou približne 1 na 1 000.

Riziko závažných kožných vyrážok je u detí vyššie ako u dospelých. Dostupné údaje z niekoľkých štúdií naznačujú, že výskyt vyrážok spojených s hospitalizáciou u detí je v rozsahu od 1 na 300 do 1 na 100.

U detí sa môže počiatočná prítomnosť vyrážky nesprávne považovať za infekciu, lekári preto majú zvážiť možnosť reakcie na liečbu lamotrigínom u detí, u ktorých sa vyvinú príznaky vyrážky a horúčka počas prvých ôsmich týždňov liečby.

Okrem toho sa zdá, že celkové riziko vyrážky silne súvisí:

• – s vysokými počiatočnými dávkami lamotrigínu a prekračovaním odporúčaného zvyšovania dávky v liečbe lamotrigínom (pozri časť 4.2)

• – so súbežným užívaním valproanu (pozri časť 4.2).

Opatrnosť je potrebná aj pri liečbe pacientov s anamnézou alergie alebo vyrážky po použití iných AE, keďže frekvencia nezávažnej vyrážky po liečbe lamotrigínom bola u týchto pacientov približne trojnásobne vyššia ako u pacientov bez takejto anamnézy.

Je potrebné okamžite vyšetriť všetkých pacientov (dospelých a detí), u ktorých sa vyvinie vyrážka, a ihneď prerušiť podávanie lieku Plexxo, okrem prípadov, kedy vyrážka jednoznačne nesúvisí s liečbou lamotrigínom. Liečbu liekom Plexxo sa neodporúča znovu začať u pacientov, ktorí ju prerušili z dôvodu vyrážky súvisiacej s predošlou liečbou lamotrigínom, pokiaľ potenciálny prínos jasne neprevažuje riziko. Ak u pacienta počas užívania lamotrigínu vyvinie SJS, TEN alebo DRESS, liečba lamotrigínom sa u tohto pacienta už viac nesmie znovu začať.

Vyrážka bola taktiež hlásená ako súčasť syndrómu precitlivenosti, ktorý mal rôzne kombinácie celkových príznakov zahŕňajúcich horúčku, lymfadenopatiu, opuch tváre, abnormality krvi a pečene a aseptickú meningitídu (pozri časť 4.8). Tento syndróm preukazuje široké spektrum klinickej závažnosti a zriedkavo môže viesť k diseminovanej intravaskulárnej koagulácii a multiorgánovému zlyhaniu. Je dôležité uvedomiť si, že včasné prejavy precitlivenosti (napríklad horúčka, lymfadenopatia) môžu byť prítomné napriek tomu, že vyrážka nie je prítomná. Ak sú takéto znaky a príznaky prítomné, je potrebné pacienta ihneď vyšetriť a prerušiť podávanie lieku Plexxo, ak nie je možné stanoviť alternatívnu príčinu.

Aseptická meningitída bola vo väčšine prípadov po vysadení lieku reverzibilná, ale v niekoľkých prípadoch sa po opakovanej expozícii lamotrigínu znovu objavila. Opakovaná expozícia viedla k rýchlemu návratu príznakov, ktoré boli často závažnejšie. Liečba lamotrigínom sa nemá znovu začať u pacientov, ktorí jeho užívanie ukončili kvôli aseptickej meningitíde súvisiacej s predchádzajúcou liečbou lamotrigínom.

Zhoršenie klinického stavu a riziko samovraždy

U niektorých pacientov liečených AE boli hlásené samovražedné predstavy a samovražedné správanie (suicidalita) pri niekoľkých indikáciách, vrátane epilepsie a bipolárnej poruchy. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií AE (vrátane lamotrigínu) preukázala zvýšené riziko samovražedného správania (pozri časť 5.1). Hoci pre AE nie sú takéto údaje k dispozícii, podobnú súvislosť s udalosťami súvisiacimi so samovraždou nie je možné vylúčiť.

Počas liečby liekom Plexxo sa preto pacienti majú sledovať kvôli príznakom suicidality. Pacienti (a osoby, ktoré pacientom poskytujú starostlivosť) sa majú upozorniť na to, že musia vyhľadať lekársku pomoc, ak sa príznaky suicidality objavia.

U pacientov s bipolárnou poruchou môže dôjsť k zhoršeniu depresívnych symptómov a/alebo k objaveniu sa suicidality bez ohľadu na to, či užívajú alebo neužívajú lieky na bipolárnu poruchu, vrátane lieku Plexxo. Pacienti užívajúci Plexxo na bipolárnu poruchu sa preto musia starostlivo sledovať kvôli zhoršeniu klinického stavu (vrátane vzniku nových symptómov) a suicidalite, hlavne na začiatku liečby alebo v čase zmien dávky. Niektorí pacienti, ako sú pacienti so samovražedným správaním alebo samovražednými myšlienkami v anamnéze, mladí dospelí a pacienti, u ktorých sa pred začatím liečby prejavuje významná miera samovražedných predstáv, môžu byť vystavení väčšiemu riziku samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu, a preto sa musia počas liečby starostlivo sledovať.

U pacientov, u ktorých dôjde k zhoršeniu klinického stavu (vrátane vzniku nových symptómov) a/alebo k objaveniu sa samovražedných predstáv/správania, sa má zvážiť zmena režimu liečby, vrátane možnosti vysadiť liek, najmä ak sú tieto príznaky ťažké, vzniknú náhle, alebo ak neboli súčasťou doterajších symptómov pacienta.

Hormonálna antikoncepcia

Vplyv hormonálnej antikoncepcie na účinnosť lamotrigínu

Použitie kombinácie etinylestradi­olu/levonorges­trelu (30 ^g/150 ^g) zvyšuje klírens lamotrigínu približne dvojnásobne, čo vedie k zníženým hladinám lamotrigínu (pozri časť 4.5). Pokles hladín lamotrigínu bol spojený so stratou kontroly epileptických záchvatov. Po titrácii budú vo väčšine prípadov potrebné vyššie udržiavacie dávky lamotrigínu (až dvojnásobné) na dosiahnutie maximálnej terapeutickej odpovede. Po vysadení hormonálnej antikoncepcie sa klírens lamotrigínu môže znížiť na polovicu. Zvýšenie koncentrácií lamotrigínu môže byť spojené s nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s dávkou. Pacientky sa majú kvôli tomuto sledovať.

U žien, ktoré ešte neužívajú induktora glukuronidácie lamotrigínu a užívajú hormonálnu antikoncepciu, ktorá zahŕňa jeden týždeň inaktívnej liečby (napríklad týždeň bez antikoncepčných tabliet), sa počas týždňa inaktívnej liečby vyskytnú postupné prechodné vzostupy hladín lamotrigínu (pozri časť 4.2). Zmeny hladín lamotrigínu takéhoto rozsahu môžu byť spojené s nežiaducimi účinkami. Z tohto dôvodu sa má v prvej línii liečby zvážiť použitie antikoncepcie, ktoré nezahŕňa týždeň inaktívnej liečby (napríklad kontinuálna hormonálna antikoncepcia alebo nehormonálne metódy).

Interakcia medzi inou perorálnou antikoncepciou alebo liekmi hormonálnej substitučnej terapie (HRT) a lamotrigínom nebola skúmaná, aj keď môžu ovplyvniť farmakokinetické parametre lamotrigínu podobným spôsobom.

Vplyv lamotrigínu na účinnosť hormonálnej antikoncepcie

Interakčná štúdia u 16 zdravých dobrovoľníčok ukázala, že keď sa lamotrigín a hormonálna antikoncepcia podávajú v kombinácii (kombinácia etinylestradi­olu/levonorges­trelu), dochádza k miernemu vzostupu klírensu levonorgestrelu a zmenám vo FSH a LH v sére (pozri časť 4.5). Vplyv týchto zmien na ovulačnú aktivitu vaječníkov nie je známy. Nie je však možné vylúčiť možnosť, že tieto zmeny budú u niektorých pacientok užívajúcich hormonálne lieky s lamotrigínom viesť k zníženej účinnosti antikoncepcie. Pacientky musia byť preto poučené o tom, aby okamžite hlásili zmeny v charaktere menštruačného krvácania, t.j. medzimenštruačné krvácanie.

Dihydrofolátre­duktáza

Lamotrigín má mierny inhibičný účinok na reduktázu kyseliny dihydrolistovej, a preto je počas dlhodobej liečby možná interferencia s metabolizmom folátu (pozri časť 4.6). Počas prolongovaného dávkovania u ľudí však lamotrigín nevyvolal významné zmeny v koncentrácii hemoglobínu, v strednom objeme erytrocytu alebo v koncentráciách folátu v sére alebo červených krvinkách až po dobu 1 roku alebo zmeny v koncentráciách folátu v červených krvinkách až po dobu 5 rokov.

Renálne zlyhanie

V štúdiách jednorazovej dávky u jedincov s konečným štádiom renálneho zlyhania sa plazmatické koncentrácie lamotrigínu významne nezmenili. Je však možné očakávať nahromadenie glukuronidového metabolitu; preto je v liečbe pacientov s renálnym zlyhaním nutná opatrnosť.

Pacienti užívajúci iné lieky obsahujúce lamotrigín

Plexxo sa nemá podávať pacientom, ktorí sú súbežne liečení iným liekom obsahujúcim lamotrigín bez odporúčania lekára.

Pomocná látka tabliet Plexxo

Tablety Plexxo obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Vývoj u detí

Nie sú k dispozícii údaje o vplyve lamotrigínu na rast, pohlavné dozrievanie a kognitívny, emocionálny a behaviorálny vývoj u detí.

Opatrenia týkajúce sa epilepsie

Tak ako u iných AE, náhle prerušenie podávania lieku Plexxo môže vyprovokovať spontánne epileptické záchvaty. Pokiaľ si znepokojenia ohľadom bezpečnosti (napr. vyrážka) nevyžadujú náhle prerušenie liečby, dávka lieku Plexxo sa má postupne znižovať počas obdobia dvoch týždňov.

V literatúre sú uvádza, že závažné konvulzívne záchvaty vrátane status epilepticus môžu viesť k rabdomyolýze, multiorgánovému zlyhaniu a diseminovanej intravaskulárnej koagulácii, niekedy s následkom smrti. Podobné prípady sa vyskytli v súvislosti s použitím lamotrigínu.

Je možné, že namiesto zlepšenia sa spozoruje klinicky významné zhoršenie frekvencie epileptických záchvatov. U pacientov s viac ako jedným typom epileptických záchvatov sa má pozorovaný prínos pre zvládnutie jedného typu epileptických záchvatov zvážiť oproti akémukoľvek pozorovanému zhoršeniu iného typu epileptických záchvatov.

Liečba lamotrigínom môže zhoršiť myoklonické záchvaty.

Údaje poukazujú na to, že odpoveď na liečbu je pri používaní kombinácie s induktormi enzýmov menšia ako pri používaní kombinácie s antiepileptikami, ktoré neindukujú enzýmy. Príčina tohoto je neznáma.

U detí, ktoré užívajú lamotrigín na liečbu záchvatov typu absencie sa účinok nemusí udržať u všetkých pacientov.

Opatrenia týkajúce sa bipolárnej poruchy

Deti a dospievajúci mladší ako 18 rokov

U detí a dospievajúcich s veľkou depresiou a inými psychiatrickými poruchami je liečba antidepresívami spojená so zvýšeným rizikom samovražedného myslenia a samovražedného správania.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tabletách Plexxo 25 mg, Plexxo 50 mg alebo Plexxo 100mg, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Enzýmy zodpovedné za metabolizmus lamotrigínu sú UDP-glukuronyltran­sferázy. Neexistujú dôkazy, že lamotrigín spôsobuje klinicky závažnú indukciu alebo inhibíciu pečeňových oxidačných enzýmov metabolizujúcich lieky a interakcie medzi lamotrigínom a liekmi metabolizovanými enzýmami cytochrómu P450 nie sú pravdepodobné. Lamotrigín môže indukovať svoj vlastný metabolizmus, ale účinok je mierny a závažné klinické následky sú nepravdepodobné.

Tabuľka 6: Účinky ďalších liekov na glukuronidáciu lamotrigínu

* Informácie o odporúčaných dávkach si pozrite v časti 4.2

Iná perorálna antikoncepcia a lieky hormonálnej substitučnej terapie (HRT) neboli skúmané, aj keď môžu ovplyvniť farmakokinetické parametre lamotrigínu podobným spôsobom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Interakcie zahŕňajúce antiepileptiká

Valproan, ktorý inhibuje glukuronidáciu lamotrigínu, znižuje metabolizmus lamotrigínu a zvyšuje priemerný polčas lamotrigínu takmer dvojnásobne. U pacientov súbežne liečených valproanom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

Niektoré AE (ako sú fenytoín, karbamazepín, fenobarbital a primidón), ktoré indukujú pečeňové enzýmy metabolizujúce lieky, indukujú glukuronidáciu lamotrigínu a zvyšujú metabolizmus lamotrigínu. U pacientov súbežne liečených fenytoínom, karbamazepínom, fenobarbitalom alebo primidónom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

Boli hlásené prípady, keď u pacientov užívajúcich karbamazepín, došlo po nasadení lamotrigínu k nežiaducim udalostiam na centrálny nervový systém zahŕňajúcim závraty, ataxiu, diplopiu, rozmazané videnie a nauzeu. Tieto nežiaduce udalosti zvyčajne vymiznú po znížení dávky karbamazepínu. Podobný účinok bol pozorovaný počas štúdie lamotrigínu a oxkarbazepínu u zdravých dospelých dobrovoľníkov, zníženie dávky sa však neskúmalo.

• V literatúre sa uvádzajú údaje o znížených hladinách lamotrigínu, keď sa lamotrigín podával v kombinácii s oxkarbazepínom. V prospektívnej štúdii u zdravých dospelých dobrovoľníkov s použitím dávok 200 mg lamotrigínu a 1200 mg oxkarbazepínu však oxkarbazepín nezmenil metabolizmus lamotrigínu a lamotrigín nezmenil metabolizmus oxkarbazepínu. U pacientov, ktorí sú súbežne liečení oxkarbazepínom, sa preto má použiť režim liečby pre lamotrigín používaný v prídavnej terapii bez valproanu a bez induktorov glukuronidácie lamotrigínu (pozri časť 4.2).

• V štúdii u zdravých dobrovoľníkov súbežne podávanie felbamátu (1 200 mg dvakrát denne) s lamotrigínom (100 mg dvakrát denne počas 10 dní) zrejme nemalo žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku lamotrigínu.

• V štúdii u pacientov s epilepsiou nemalo súbežné podávanie zonisamidu (200 až 400 mg/deň) s lamotrigínom (150 až 500 mg/deň) počas 35 dní významný vplyv na farmakokinetiku lamotrigínu.

Aj keď boli hlásené zmeny plazmatických koncentrácií iných AE, kontrolované štúdie nedokázali, že lamotrigín ovplyvňuje plazmatické koncentrácie súbežne podávaných AE. Dôkazy zo štúdií in vitro ukazujú, že lamotrigín nevytesňuje iné AE z väzby na plazmatické bielkoviny.

Interakcie zahŕňajúce ďalšie psychoaktívne látky

Farmakokinetika lítia po 2 g bezvodého glukonátu litného podávaného 20 zdravým osobám dvakrát denne po dobu šiestich dní nebola zmenená súbežným podávaním lamotrigínu 100 mg/deň.

Opakované perorálne dávky bupropiónu nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku jednorazovej dávky lamotrigínu u 12 jedincov a spôsobili len mierne zvýšenie AUC glukuronidu lamotrigínu.

• V štúdii u zdravých dospelých dobrovoľníkov 15 mg olanzapínu znížilo AUC lamotrigínu o približne 24 % a Cmax lamotrigínu o približne 20 %. Takýto účinok olanzapínu na AUC a Cmax sa zvyčajne nepovažuje za klinicky významný. Lamotrigín v dávke 200 mg neovplyvnil farmakokinetiku olanzapínu.

• V štúdii s 18 dospelými pacientami s bipolárnou poruchou I. typu, ktorí dostávali zavedený režim liečby lamotrigínom (100 – 400 mg/deň), boli počas 7-dňového obdobia dávky aripiprazolu zvýšené z 10 mg/deň na cieľovú dávku 30 mg/deň, ktorú užívali jedenkrát denne počas ďalších 7 dní. Pozorovalo sa približne 10 % priemerné zníženie hodnoty Cmaxa AUC lamotrigínu. Predpokladá sa, že zníženie uvedených hodnôt takéhoto rozsahu nebude mať klinické následky.

Experimenty in vitro ukázali, že tvorba primárneho metabolitu lamotrigínu, 2-N-glukuronidu, bola minimálne ovplyvnená inkubáciou s amitriptylínom, bupropiónom, klonazepamom, haloperidolom alebo lorazepamom. Tieto experimenty taktiež poukázali na to, že metabolizmus lamotrigínu pravdepodobne nebude inhibovaný klozapínom, fluoxetínom, fenelzínom, risperidónom, sertralínom alebo trazadónom. Štúdia metabolizmu bufuralolu s použitím mikrózomu ľudskej pečene navyše poukázala na to, že lamotrigín zrejme neznižuje klírens liekov, ktoré sú metabolizované predovšetkým prostredníctvom

CYP2D6.

Interakcie zahŕňajúce hormonálnu antikoncepciu

Vplyv hormonálnej antikoncepcie na farmakokinetiku lamotrigínu

• V štúdii u 16 dobrovoľníčok podávanie spolu s 30 ^g etinylestradi­olu/150 ^g levonorgestrelu v kombinovanej perorálnej antikoncepčnej tablete spôsobilo približne dvojnásobný vzostup klírensu lamotrigínu, čo viedlo k približne 52 % zníženiu AUC lamotrigínu a 39 % zníženiu Cmax lamotrigínu. Sérové koncentrácie lamotrigínu sa počas týždňa inaktívnej liečby (zahŕňajúcej týždeň bez antikoncepčných tabliet) postupne zvýšili, pričom koncentrácie pred podaním dávky na konci týždňa inaktívnej liečby boli v priemere dvojnásobne vyššie ako počas súbežnej liečby (pozri časť 4.4). Nie sú potrebné žiadne úpravy odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu zakladajúce sa výhradne na používaní hormonálnej antikoncepcie, ale vo väčšine prípadov bude potrebné zvýšiť alebo znížiť udržiavaciu dávku lamotrigínu po nasadení alebo vysadení hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.2).

Vplyv lamotrigínu na farmakokinetiku hormonálnej antikoncepcie

• V štúdii u 16 dobrovoľníčok nemala 300 mg dávka lamotrigínu v rovnovážnom stave žiadny vplyv na farmakokinetiku etinylestradiolovej zložky kombinovanej perorálnej antikoncepčnej tablety. Bol pozorovaný mierny vzostup perorálneho klírensu levonorgestrelovej zložky, ktorý viedol k priemernému 19 % zníženiu AUC levonorgestrelu a 12 % zníženiu Cmax levonorgestrelu. Meranie FSH, LH a estradiolu v sére počas štúdie poukázalo na istú stratu supresie hormonálnej aktivity vaječníkov u niektorých žien, aj keď meranie progesterónu v sére poukázalo na to, že u žiadnej zo 16 žien sa nevyskytli hormonálne známky ovulácie. Vplyv mierneho vzostupu klírensu levonorgestrelu a zmien vo FSH a LH v sére na ovulačnú aktivitu vaječníkov nie je známy (pozri časť 4.4). Vplyv dávok lamotrigínu iných ako 300 mg/deň nebol skúmaný a štúdie s inými ženskými hormonálnymi liekmi sa neuskutočnili.

Interakcie zahŕňajúce ďalšie lieky

• V štúdii u 10 mužských dobrovoľníkov podávanie rifampicínu zvýšilo klírens lamotrigínu a znížilo polčas lamotrigínu v dôsledku indukcie pečeňových enzýmov zodpovedných za glukuronidáciu. U pacientov súbežne liečených rifampicínom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

• V štúdii u zdravých dobrovoľníkov podávanie lopinaviru/ri­tonaviru znížilo plazmatické koncentrácie lamotrigínu približne na polovicu, pravdepodobne v dôsledku indukcie glukuronidácie. U pacientov súbežne liečených lopinavirom/ri­tonavirom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

• V štúdii u zdravých dospelých dobrovoľníkov 9-dňové podávanie atazanaviru/ri­tonaviru (300 mg/100 mg) znížilo plazmatickú AUC lamotrigínu (jednorazová 100 mg dávka) priemerne o 32 % a jeho Cmax priemerne o 6 %. U pacientov súbežne liečených atazanavirom/ri­tonavirom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2)

Údaje získané z hodnotenia in vitro preukazujú, že lamotrigín, ale nie N(2) glukuronidový metabolit, je pri potenciálne klinicky významných koncentráciách inhibítor organického transportéra 2 (OCT 2). Tieto údaje preukazujú, že lamogrigín je in vitro silnejší inhibítor OCT 2 ako cimetidín, pričom hodnota IC50 je 53,8 p.M pri lamotrigíne a 186 p.M pri cimetidíne. Súbežné podávanie lamotrigínu s liekmi, ktoré sú vylučované obličkami a sú substráty OCT 2 (napr. metformín, gabapentín a vareniklín), môže viesť k zvýšeným plazmatickým hladinách týchto liekov.

Klinický význam tohto zistenia nie je jasne definovaný, avšak u pacientov, ktorým sú súbežne podávané tieto lieky, je potrebná obozretnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Všeobecné riziko spojené s antiepileptikami

Ženám vo fertilnom veku sa musí poskytnúť odborná rada. Keď žena plánuje otehotnieť, liečba antiepileptickým liekom sa musí prehodnotiť. U žien liečených na epilepsiu je potrebné vyhnúť sa náhlemu prerušeniu liečby AE, pretože to môže viesť k relapsu záchvatov, ktoré môžu mať závažné následky pre ženu aj pre plod. Monoterapia sa má uprednostniť vždy, keď je to možné, pretože liečba viacerými AE by sa mohla spájať s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia, a to v závislosti od súvisiacich antiepileptických liekov.

Riziko spojené s lamotrigínom

Gravidita

Veľké množstvo údajov u gravidných žien, ktoré sa liečili lamotrigínom v monoterapii počas prvého trimestra gravidity (viac ako 8 700), nesvedčí o značnom zvýšení rizika závažných vrodených malformácií vrátane rázštepov pery a podnebia. Štúdie na zvieratách preukázali vývojovú toxicitu (pozri časť 5.3).

Ak sa liečba liekom Plexxo počas gravidity považuje za nevyhnutnú, odporúča sa najnižšia možná terapeutická dávka.

Lamotrigín má mierny inhibičný účinok na reduktázu kyseliny dihydrolistovej, a preto by mohol teoreticky viesť k zvýšenému riziku embryofetálneho poškodenia tým, že znižuje hladiny kyseliny listovej. Môže sa zvážiť príjem kyseliny listovej, keď sa plánuje gravidita a počas skorej gravidity.

Fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť hladiny lamotrigínu a/alebo jeho terapeutický účinok. Počas gravidity boli hlásené znížené plazmatické hladiny lamotrigínu a potenciálne riziko straty kontroly epileptických záchvatov. Po pôrode sa môžu hladiny lamotrigínu rýchlo zvýšiť, dôsledkom čoho je riziko nežiaducich udalostí súvisiacich s dávkou. Koncentrácie lamotrigínu v sére sa preto majú kontrolovať pred, počas a po gravidite ako aj krátko po pôrode. V prípade potreby sa má dávka upraviť tak, aby sa koncentrácia lamotrigínu v sére udržala na rovnakej úrovni ako pred graviditou, alebo sa má upraviť podľa klinickej odpovede. Okrem toho sa po pôrode majú sledovať nežiaduce účinky súvisiace s dávkou.

Dojčenie

Zistilo sa, že lamotrigín prechádza do materského mlieka vo veľmi premenlivých koncentráciách, výsledkom čoho sú celkové hladiny lamotrigínu u dojčiat zodpovedajúce až 50 %-ám koncentrácií dosiahnutých u matky. U niektorých dojčených detí preto môžu sérové koncentrácie lamotrigínu dosiahnuť hodnoty, pri ktorých sa objavujú farmakologické účinky. V obmedzenej skupine dojčiat vystavených účinku lamotrigínu sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky.

Možný prínos dojčenia má prevyšovať možné riziko nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytujú u dojčiat. Ak sa žena rozhodne dojčiť počas liečby lamotrigínom, dojča sa má sledovať kvôli nežiaducim účinkom.

Fertilita

Experimenty na zvieratách neodhalili narušenie fertility pôsobením lamotrigínu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pretože odpoveď na liečbu AE je individuálna, pacienti užívajúci Plexxo sa majú poradiť s lekárom o špecifikách týkajúcich sa vedenia vozidiel a epilepsie.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Dve štúdie na dobrovoľníkoch ukázali, že účinok lamotrigínu na jemnú motorickú koordináciu, pohyby očí, pohybovú istotu a subjektívne sedatívne účinky sa nelíšil od placeba. V klinických štúdiách s lamotrigínom boli hlásené nežiaduce reakcie neurologického rázu ako závraty a diplopia. Z tohto dôvodu majú pacienti pred vedením vozidiel a obsluhou strojov posúdiť, aký účinok na nich má liečba liekom Plexxo.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky boli na základe v súčasnosti dostupných údajov rozdelené do dvoch špecifických častí, jedna sa týka epilepsie a druhá bipolárnej poruchy. Pri zvážení celkového bezpečnostného profilu lamotrigínu je však potrebné zaoberať sa oboma časťami.

Pri klasifikácii nežiaducich účinkov sa využilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), menej časté (> 1/1 000,< 1/100), zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Epilepsia

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi zriedkavé: hematologické abnormality zahŕňajúce neutropéniu, leukopéniu, anémiu,

trombocytopéniu, pancytopéniu, aplastickú anémiu, agranulocytózu.

Neznáme: lymfadenopatia

Hematologické abnormality a lymfadenopatia môžu a nemusia súvisieť so syndrómom precitlivenosti (pozri Poruchy imunitného systému

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: syndróm precitlivenosti** (zahŕňajúci také symptómy ako horúčku,

lymfadenopatiu, opuch tváre, abnormality krvi a pečene, diseminovanú intravaskulárnu koaguláciu, multiorgánové zlyhanie).

Neznáme: lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)

Vyrážka bola taktiež hlásená ako súčasť syndrómu precitlivenosti, ktorý mal rôzne kombinácie celkových príznakov zahŕňajúcich horúčku, lymfadenopatiu, opuch tváre a abnormality krvi a pečene (pozri časť 4.4). Tento syndróm preukazuje široké spektrum klinickej závažnosti a zriedkavo môže viesť k diseminovanej intravaskulárnej koagulácii a multiorgánovému zlyhaniu. Je dôležité uvedomiť si, že včasné prejavy precitlivenosti (napríklad horúčka, lymfadenopatia) môžu byť prítomné napriek tomu, že vyrážka nie je prítomná. Ak sú takéto znaky a príznaky prítomné, je potrebné pacienta ihneď vyšetriť a prerušiť podávanie lieku Plexxo, ak nie je možné stanoviť alternatívnu príčinu. Reakcie z precitlivenosti a zriedkavo sa vyskytujúca toxická epidermálna nekrolýza (pozri nižšie) môžu mať fatálny následok.

Psychické poruchy

Časté: agresivita, podráždenosť.

Veľmi zriedkavé: zmätenosť, halucinácie, tiky.

Poruchy nervového systému

Počas klinických štúdií monoterapie:

Počas iných klinických skúseností:

Vyskytli sa hlásenia, že lamotrigín môže zhoršiť parkinsonovské symptómy u pacientov, u ktorých Parkinsonova choroba existovala skôr a takisto jednotlivé hlásenia o extrapyramídových symptómoch a choreatetóze u pacientov bez takéhoto východiskového sta­vu.

Poruchy oka

Počas klinických štúdií monoterapie:

Počas iných klinických skúseností:

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Počas klinických štúdií monoterapie:

Časté: nauzea, vracanie, hnačka, sucho v ústach

Počas iných klinických skúseností:

Poruchy pečene a žlčových ciest

Hepatálna dysfunkcia sa zvyčajne vyskytuje v súvislosti s reakciami z precitlivenosti, ale boli hlásené aj jednotlivé prípady bez zjavných znakov precitlivenosti.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V dvojito zaslepených klinických štúdiách overujúcich prídavnú liečbu u dospelých sa kožné vyrážky vyskytli až u 10 % pacientov, ktorí užívali lamotrigín a u 5 % pacientov, ktorí užívali placebo. Kožné vyrážky viedli k prerušeniu liečby lamotrigínom u 2 % pacientov. Vyrážka, zvyčajne makulopapulózneho charakteru, sa obvykle objavila do ôsmich týždňov od začiatku liečby a po vysadení liečby liekom Plexxo sa stav upravil (pozri časť 4.4).

Boli hlásené závažné, potenciálne život ohrozujúce kožné vyrážky zahŕňajúce Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu (Lyellov syndróm) a liekovú reakciu s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS). Aj keď u väčšiny pacientov nastane po vysadení liečby liekom Plexxo uzdravenie, u niektorých pacientov dochádza k tvorbe ireverzibilných jaziev a vyskytli sa aj zriedkavé prípady úmrtí (pozri časť 4.4).

Zdá sa, že celkové riziko vyrážky silne súvisí:

• – s vysokými počiatočnými dávkami lamotrigínu a prekračovaním odporúčaného zvyšovania dávky v liečbe lamotrigínom (pozri časť 4.2)

• – so súbežným užívaním valproanu (pozri časť 4.2).

Vyrážka sa vyskytla aj ako súčasť syndrómu precitlivenosti, ktorý mal rôzne kombinácie celkových príznakov (pozri Poruchy imunitného systému).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi zriedkavé: reakcie podobné lupusu.

Boli hlásené prípady zníženej minerálnej hustoty kostí, osteopénie, osteoporózy a zlomenín u pacientov po dlhodobej liečbe lamotrigínom. Mechanizmus, ktorým lamotrigín ovplyvňuje kostný metabolizmus, nie je známy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: únava.

Bipolárna porucha

Pre celkový bezpečnostný profil lamotrigínu sa majú zvážiť nižšie uvedené nežiaduce účinky spolu s nežiaducimi účinkami pozorovanými pri epilepsii.

Poruchy nervového systému

Počas klinických štúdií bipolárnej poruchy:

Veľmi časté: bolesť hlavy.

Časté: agitovanosť, ospalosť, závraty.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Počas klinických štúdií bipolárnej poruchy:

Časté: suchosť v ústach

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Počas klinických štúdií bipolárnej poruchy:

Veľmi časté: kožná vyrážka.

Zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm.

Pri zvážení všetkých štúdií s lamotrigínom zaoberajúcich sa bipolárnou poruchou (kontrolovaných a nekontrolovaných) sa kožná vyrážka vyskytla u 12 % pacientov užívajúcich lamotrigín. Zatiaľ čo v kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s bipolárnou poruchou sa kožná vyrážka vyskytla u 8 % pacientov užívajúcich lamotrigín a u 6 % pacientov užívajúcich placebo.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Počas klinických štúdií bipolárnej poruchy:

Časté: artralgia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Počas klinických štúdií bipolárnej poruchy: Časté: bolesť, bolesť chrbta.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky a znaky

Bolo hlásené akútne užitie lieku v dávkach 10– až 20-násobne vyšších ako je maximálna terapeutická dávka, vrátane smrteľných prípadov. Výsledkom predávkovania boli príznaky zahŕňajúce nystagmus, ataxiu, záchvaty grand mal, rozšírenie intervalu QRS pri monitorovaní EKG, poruchy vedomia a kómu. Rozšírenie QRS komplexu na viac ako 100 ms sa môže spájať so závažnejšou toxicitou.

Liečba

V prípade predávkovania má byť pacient hospitalizovaný a liečený podpornou terapiou. Má sa vykonať liečba zameraná na zníženie absorpcie lieku (podanie aktívneho uhlia), ak je to indikované. Ďalšie liečebné opatrenia sa musia zvoliť podľa klinického stavu pacienta. Nie sú skúsenosti s hemodialýzou ako liečbou predávkovania. U šiestich zdravých dobrovoľníkov zo zlyhaním obličiek sa 20 % lamotrigínu odstránilo z tela počas 4-hodinovej hemodialýzy (pozri časť 5.2).

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX09.

Mechanizmus účinku

Výsledky farmakologických štúdií ukazujú, že lamotrigín je na použití a na napätí závislý blokátor napäťovo riadených sodíkových kanálov. Inhibuje pretrvávajúce opakované výboje neurónov a inhibuje uvoľňovanie glutamátu (neurotransmitera, ktorý má kľúčovú úlohu pri vzniku epileptických záchvatov). Tieto účinky pravdepodobne prispievajú k antikonvulzívnym vlastnostiam lamotrigínu.

Mechanizmy, ktorými lamotrigín vykazuje terapeutický účinok pri bipolárnej poruche však nie sú objasnené, aj keď pravdepodobne je dôležitá interakcia s napäťovo riadenými sodíkovými kanálmi.

Farmakodynamické účinky

• V testoch, ktoré hodnotia účinok liekov na centrálny nervový systém, sa výsledky po podaní 240 mg lamotrigínu zdravým dobrovoľníkom nelíšili od placeba, zatiaľ čo podanie 1 000 mg fenytoínu a 10 mg diazepamu významne ovplyvnilo jemnú motorickú koordináciu a pohyby očí, zhoršilo pocit rovnováhy a vyvolalo subjektívne sedatívne účinky.

• V inej štúdii podanie jednorazovej perorálnej 600 mg dávky karbamazepínu významne ovplyvnilo jemnú motorickú koordináciu a pohyby očí, zhoršilo pocit rovnováhy a zvýšilo tepovú frekvenciu, zatiaľ čo výsledky po podaní 150 mg a 300 mg lamotrigínu sa nelíšili od placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lamotrigín sa z čreva rýchlo a úplne absorbuje a významne sa nemetabolizuje pri prvom prechode pečeňou. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú približne do 2,5 hodiny po perorálnom podaní lamotrigínu. Čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie sa mierne predlžuje pri podaní po jedle, ale rozsah absorpcie zostáva nezmenený. Maximálne koncentrácie v rovnovážnom stave vykazujú značnú interindividuálnu variabilitu, ale u jednotlivca sú koncentrácie zriedkavo premenlivé.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je asi 55 %, toxicita spôsobená vytesnením z tejto väzby je veľmi nepravdepodobná.

Distribučný objem je 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformácia

Enzýmy zodpovedné za metabolizmus lamotrigínu sú UDP-glukuronyltran­sferázy.

Lamotrigín v závislosti od dávky mierne indukuje svoj vlastný metabolizmus. Nie je však dokázané, že lamotrigín ovplyvňuje farmakokinetiku iných AE a údaje ukazujú, že interakcie medzi lamotrigínom a liekmi metabolizovanými enzýmami cestou cytochrómu P450 sú nepravdepodobné.

Eliminácia

U zdravých jedincov je zdanlivý plazmatický klírens približne 30 ml/min. Klírens lamotrigínu je predovšetkým metabolický, s následným vylučovaním glukuronidovaných metabolitov do moču. Do moču sa vylúči menej ako 10 % nezmenenej látky. Asi iba 2 % látok súvisiacich s lamotrigínom sa vylúčia stolicou. Klírens a polčas nie sú závislé od dávky. U zdravých jedincov sa zdanlivý plazmatický polčas odhaduje na približne 33 hodín (rozsah 14 až 103 hodín). V štúdii u jedincov s Gilbertovým syndrómom bol priemerný zdanlivý klírens znížený o 32 % v porovnaní s hodnotou klírensu u zdravých jedincov, ale bol v rozsahu hodnôt pozorovaných vo všeobecnej populácii.

Polčas lamotrigínu významne ovplyvňujú súbežne podávané lieky. Pri podávaní spolu s liekmi indukujúcimi glukuronidáciu, ako sú karbamazepín alebo fenytoín, sa priemerný polčas skracuje približne na 14 hodín a pri súbežnom podávaní samotného valproanu sa predĺži v priemere na približne 70 hodín (pozri časť4.2).

Linearita

Farmakokinetika lamotrigínu je lineárna do 450 mg dávky, čo je najvyššia skúmaná jednorazová dávka.

Osobitné skupiny pacientov

Deti

U detí je klírens prepočítaný na telesnú hmotnosť vyšší ako u dospelých, pričom jeho najvyššie hodnoty sa zistili u detí mladších ako 5 rokov. U detí je polčas lamotrigínu zvyčajne kratší ako u dospelých, pričom pri podávaní spolu s liekmi indukujúcimi enzýmy, ako sú karbamazepín, fenytoín, má priemernú hodnotu približne 7 hodín a pri súbežnom podávaní samotného valproanu sa jeho priemerná hodnota zvýši na 45 až 50 hodín (pozri časť 4.2).

Deti vo veku od 2 do 26 mesiacov

U 143 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 26 mesiacov, s telesnou hmotnosťou 3 až 16 kg, bol klírens znížený v porovnaní so staršími deťmi s rovnakou telesnou hmotnosťou, keď užívali podobné perorálne dávky na kg telesnej hmotnosti ako deti staršie ako 2 roky. Priemerný polčas bol odhadnutý na 23 hodín u detí mladších ako 26 mesiacov liečených liekmi indukujúcimi enzýmy, 136 hodín pri súbežnej liečbe valproanom a 38 hodín u jedincov liečených bez induktorov/in­hibítorov enzýmov.

Interindividuálna variabilita perorálneho klírensu bola v skupine pediatrických pacientov vo veku od 2 do 26 mesiacov vysoká (47 %). Predpokladané sérové koncentrácie u detí vo veku od 2 do 26 mesiacov boli zvyčajne v rovnakom rozsahu hodnôt ako u starších detí, aj keď u niektorých detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg sa pravdepodobne zistia vyššie hodnoty Cmax.

Starší pacienti

Výsledky populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej mladších aj starších pacientov s epilepsiou, zaradených do tých istých štúdií, poukázali na to, že klírens lamotrigínu sa nezmenil v klinicky významnom rozsahu. Po podaní jednorazových dávok klesol zdanlivý klírens o 12 % z 35 ml/min u 20-ročných pacientov a na 31 ml/min u 70-ročných pacientov. Pokles po 48 týždňoch liečby bol 10 %, zo 41 na 37 ml/min, a to v skupine mladších aj starších pacientov. Farmakokinetika lamotrigínu bola okrem toho skúmaná u 12 zdravých starších jedincov po užití 150 mg jednorazovej dávky. Priemerný klírens u starších pacientov (0,39 ml/min/kg) sa pohybuje v rozsahu priemerných hodnôt klírensu (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z deviatich štúdií s mladšími dospelými pacientmi po podaní jednorazovej dávky od 30 do 450 mg.

Porucha funkcie obličiek

Dvanástim dobrovoľníkom s chronickým renálnym zlyhaním a šiestim ďalším osobám podstupujúcim hemodialýzu bola podaná jednorazová dávka 100 mg lamotrigínu. Priemerný klírens bol 0,42 ml/min/kg (chronické renálne zlyhanie), 0,33 ml/min/kg (medzi hemodialýzou) a 1,57 ml/min/kg (počas hemodialýzy) v porovnaní s 0,58 ml/min/kg u zdravých dobrovoľníkov. Priemerný plazmatický polčas bol 42,9 hodiny (chronické renálne zlyhanie), 57,4 hodiny (medzi hemodialýzou) a 13,0 hodín (počas hemodialýzy) v porovnaní s 26,2 hodiny u zdravých dobrovoľníkov. V priemere približne 20 % (rozsah = 5,6 až 35,1) z množstva lamotrigínu prítomného v tele sa vylúčilo počas 4-hodinovej hemodialýzy. V tejto skupine pacientov majú počiatočné dávky lamotrigínu vychádzať z pacientových súbežne užívaných liekov; u pacientov so závažným funkčným poškodením obličiek môžu byť účinné znížené udržiavacie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetická štúdia s jednorazovou dávkou bola vykonaná u 24 jedincov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene a u 12 zdravých jedincov slúžiacich ako kontrola. U pacientov s A, B alebo C stupňom (Childovej-Pughovej klasifikácie) poruchy funkcie pečene bola v uvedenom poradí stredná hodnota zdanlivého klírensu lamotrigínu 0,31, 0,24 alebo 0,1 ml/min/kg v porovnaní s 0,34 ml/min/kg u zdravých jedincov. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa počiatočné dávkovanie, zvyšovanie a udržiavanie dávok má vo všeobecnosti zredukovať (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch sa pri hladinách expozície nižších alebo podobných ako je očakávaná klinická expozícia nepozorovali žiadne teratogénne účinky, okrem zníženej hmotnosti plodu a spomalenej osifikácie skeletu. Keďže nebolo možné skúmať vyššie hladiny expozície, vzhľadom na ich závažné toxické účinky na samice, teratogénny potenciál lamotrigínu nebol charakterizovaný pri expozícii prevyšujúcej klinickú expozíciu.

U potkanov bola pozorovaná zvýšená fetálna ako aj postnatálna mortalita, keď sa lamotrigín podával počas neskorej fázy gestácie a počas skorej fázy postnatálneho obdobia. Tieto účinky boli pozorované pri očakávanej klinickej expozícii.

U juvenilných potkanov sa pri expozíciách približne dvojnásobne vyšších ako sú terapeutické expozície u dospelých ľudí pozoroval vplyv na učenie v Bielovom vodnom bludisku, mierne oneskorenie v oddelení žaluďa a predkožky a otvorení vagíny a pokles prírastku postnatálnej telesnej hmotnosti u zvierat F1 generácie.

Experimenty na zvieratách neodhalili narušenie fertility pôsobením lamotrigínu. Lamotrigín znížil hladiny kyseliny listovej u potkaních plodov. Predpokladá sa, že nedostatok kyseliny listovej je spojený so zvýšeným rizikom vrodených malformácií tak u zvierat, ako aj u ľudí.

Lamotrigín vyvolal dávkovo-závislú inhibíciu oneskoreného prúdu kanálov hERG v ľudských embryonálnych obličkových bunkách. Hodnota IC50 bola približne deväťnásobne vyššia ako je maximálna terapeutická koncentrácia neviazaného lamotrigínu. Lamotrigín u zvierat nevyvolal predĺženie QT intervalu, a to pri expozíciách približne až dvojnásobne vyšších ako je maximálna terapeutická koncentrácia neviazaného lamotrigínu. V klinickej štúdii nemal lamotrigín klinicky významný vplyv na QT interval u zdravých dospelých dobrovoľníkov (pozri časť 5.1).

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu

Povidón 40

Žltý oxid železitý (E 172)

Stearan horečnatý

Mastenec

Bezvodý koloidný oxid kremičitý

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4    Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

25 mg/50 mg/100 mg tablety:

Balenia obsahujúce 30, 50, 60, 90 alebo 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg

Nemecko

8.    REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Plexxo 25 mg: 21/0172/02-S

Plexxo 50 mg: 21/0173/02-S

Plexxo 75 mg: 21/0174/02-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. augusta 2002

Dátum posledného predĺženia registrácie: 10. apríla 2008