Prindex Combi 4 mg/1,25 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Prindex Combi 4 mg/1,25 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 4 mg perindoprilu terc-butylamínu, čo zodpovedá 3,338 mg perindoprilu, a 1,25 mg indapamidu.

Pomocná látka so známym účinkom: každá tableta obsahuje 58,47 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele tablety kapsulovitého tvaru s plastickým „PI“ na jednej strane a hladkou druhou stranou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie, Prindex Combi je indikovaný pacientom, ktorých tlak krvi nie je dostatočne kontrolovaný samotným perindoprilom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie:

Jedna tableta Prindexu Combi denne v jednorazovej dávke, najlepšie užívať ráno a pred jedlom. Ak je to možné, odporúča sa titrovanie dávky jednotlivými zložkami lieku. Prindex Combi 4 mg/1,25 mg sa má použiť vtedy, ak tlak krvi nie je dostatočne pod kontrolou perindoprilom/in­dapamidom 2 mg/0,625 mg.

Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť priama zmena z monoterapie perindoprilom na Prindex Combi.

Staršie osoby (pozri časť 4.4)

Liečba sa má začať po zvážení odpovede tlaku krvi a renálnej funkcie.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

Pri ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 60 ml/min) sa odporúča začať liečbu adekvátnym dávkovaním voľnej kombinácie.

U pacientov s klírensom kreatinínu väčším alebo rovnajúcim sa 60 ml/min úprava dávkovania nie je potrebná.

Bežné lekárske sledovanie bude zahŕňať časté monitorovanie kreatinínu a draslíka.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2) Pri ťažkej poruche funkcie pečene je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť perindoprilu terc-butylamínu/in­dapamidu nebola v pediatrickej populácii doteraz stanovená.

Prindex Combi sa nemá používať u detí a dospievajúcich.

Spôsob podávania Perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na perindopril, indapamid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• V spojení s perindoprilom:

• – precitlivenosť na ktorýkoľvek iný ACE inhibítor.

• – angioneurotický edém (Quinckeho edém) v anamnéze, spojený s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom.

• – hereditárny/i­diopatický angioneurotický edém.

• – druhý alebo tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6).

• – súbežné používanie perindoprilu s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované

• V spojení s indapamidom:

• – precitlivenosť na indapamid alebo na ktorýkoľvek iný sulfónamid.

• – závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min).

• – pečeňová encefalopatia.

• – závažná porucha funkcie pečene.

• – hypokaliémia.

• – vo všeobecnosti sa tento liek neodporúča v kombinácii s liekmi, ktoré nemajú antiarytmické účinky a môžu vyvolať torsades de pointes (pozri časť 4.5).

• – laktácia (pozri časť 4.6).

• – dialyzovaných pacientov.

• – pacientov s neliečeným dekompenzovaným zlyhaním srdca.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Špeciálne upozornenia

Spoločné pre perindopril a indapamid

Lítium:

Kombinácia lítia s kombináciou perindoprilu a indapamidu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

• V spojení s perindoprilom

Riziko neutropénie/a­granulocytózy u imunosupresívnych pacientov

Zdá sa, že riziko neutropénie súvisí s dávkou a typom a závisí od klinického statusu pacienta.

Je zriedkavá u pacientov bez komplikácií, ale môže sa objaviť u pacientov s istým stupňom poruchy funkcie obličiek, najmä v spojení s kolagénovým vaskulárnym ochorením napr. systémovým lupus erythematosus, sklerodermou a liečbou imunosupresívnymi látkami. Po prerušení užívania ACE inhibítorov je reverzibilná.

Ako prevencia nástupu týchto udalostí sa najlepšie javí striktné dodržiavanie režimu užívania určenej dávky. Ak sa však ACE inhibítor predpisuje pacientom s týmto typom ochorenia, je potrebné starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizík.

Hypersenzitivi­ta/angioedém

Angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana sa zriedkavo zaznamenali u pacientov liečených inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, vrátane perindoprilu. Tento stav sa môže objaviť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má perindopril ihneď vysadiť a má sa začať primerané monitorovanie až do úplného vymiznutia symptómov ešte pred prepustením pacienta.

V takých prípadoch, kde bol opuch obmedzený na tvár a pery, sa stav vo všeobecnosti upravil bez liečby, aj keď pre ústup príznakov sa ukázali byť užitočné antihistaminiká.

Angioedém v spojitosti s edémom hrtanu môže byť fatálny. Postihnutie jazyka, hlasiviek alebo hrtana môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, preto sa má rýchlo podať vhodná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie adrenalínu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia, ktoré zaistia priechodnosť dýchacích ciest.

U pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej pleti, ktorí dostávali ACE inhibítory bol hlásený zvýšený výskyt angioedému.

Pacienti s anamnézou angioedému bez súvislosti s ACE inhibítormi môžu mať počas užívania ACE inhibítorov zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.3).

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo hlásený intestinálny angioedém. Títo pacienti pociťujú abdominálnu bolesť (s nauzeou alebo vracaním alebo bez nich), v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho faciálneho angioedému a zmien normálnej hladiny C-1 esterázy. Angioedém bol diagnostikovaný abdominálnou CT alebo ultrazvukom, prípadne chirurgicky a symptómy vymizli po ukončení užívania ACE inhibítorov. Intestinálny angioedém prejavujúci sa abdominálnou bolesťou má byť zahrnutý v diferenciálnej diagnóze pacientov užívajúcich ACE inhibítory.

Súbežné užívanie inhibítorov mTOR (napr. sirolimusu, everolimusu, temsirolimusu)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

Existujú jednotlivé hlásenia o pacientoch, ktorí mali pretrvávajúce, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie počas užívania ACE inhibítorov pri súčasnej desenzibilizačnej liečbe jedom blanokrídleho hmyzu (včelí, osí jed). ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov, ktorí dostávajú desenzibilizačnú liečbu, a má sa ACE inhibítorom vyhnúť u pacientov, ktorí dostávajú imunoterapiu hmyzím jedom. U pacientov, ktorí vyžadujú ACE inhibítory ako aj desenzibilizáciu, sa však dá týmto reakciám predísť dočasným prerušením liečby ACE inhibítorom aspoň 24 hodín pred liečbou.

Anafylaktické reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktické reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán (napr. AN 69^®) a súbežne liečených ACE inhibítorom boli zaznamenané anafylaktické reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.

Draslík šetriace diuretiká, soli draslíka

Kombinácia perindoprilu a draslík-šetriacich diuretík alebo solí draslíka sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie ACE inhibítorov, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím ACE inhibítorov, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Gravidita

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú liečbu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má známy bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite zastaviť a má sa začať s alternatívnou liečbou, ak je to vhodné (pozri časti 4.3 a 4.6).

• V spojení s indapamidom

Pri poruche funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a diuretiká príbuzné tiazidom vyvolať pečeňovú encefalopatiu. Ak k tomu dôjde, podávanie diuretika sa má okamžite ukončiť.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových diuretikách sa hlásili prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podávanie diuretík

považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti tela pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.

Upozornenia pri užívaní

Časté pri užívaní perindoprilu a indapamidu

Porucha funkcie obličiek

• V prípade závažnej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U niektorých pacientov s hypertenziou bez prítomnosti renálnych lézií a u ktorých krvné testy preukazujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa má liečba ukončiť a prípadne znova začať nízkou dávkou alebo len jednou zložkou.

U týchto pacientov bude zvyčajné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie draslíka a kreatinínu, po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stability. Renálne zlyhanie bolo zaznamenané hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo so základným ochorením obličiek s renálnym zlyhaním, vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa v prípade bilaterálnej stenózy renálnych artérií alebo jednej funkčnej obličky zvyčajne neodporúča.

Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov

• V prípade už pred liečbou prítomnej deplécie sodíka existuje riziko náhlej hypotenzie (zvlášť

u jedincov so stenózou renálnej artérie). Preto sa má vykonať systematické vyšetrenie s cieľom zistiť klinické známky deplécie vody a sodíka, ktoré sa môžu vyskytnúť s interkurentnou epizódou hnačky alebo vracania.

U takýchto pacientov je potrebné vykonávať pravidelné monitorovanie elektrolytov v plazme. Významná hypotenzia môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie fyziologického roztoku.

Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou v pokračovaní v liečbe. Po obnovení dostatočného objemu krvi a tlaku krvi sa môže liečba opäť začať buď s nižšou dávkou alebo len s jednou zo zložiek.

Hladiny draslíka

Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabráni vzniku hypokaliémie, zvlášť u pacientov s diabetom alebo u pacientov s renálnym zlyhaním. Tak ako aj u iných antihypertenzív obsahujúcich diuretikum, aj tu je potrebné vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín draslíka.

Pomocné látky

Prindex Combi sa nemá podávať pacientom s dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie.

• V spojení s perindoprilom

Kašeľ

S užívaním inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín bol zaznamenaný suchý kašeľ. Charakteristický je pretrvávaním a vymiznutím po vysadení. V prípade takéhoto príznaku je potrebné zobrať do úvahy iatrogénnu etiológiu. Ak sa aj naďalej uprednostňuje predpísanie inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu, môže sa zvážiť pokračovanie liečby.

Pediatrická populácia

Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu u detí a dospievajúcich, či už samotného alebo v kombinácii, neboli stanovené.

Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo renálnej insuficiencie (v prípadoch kardiálnej insuficiencie, deplécie vody a elektrolytov, at­ď.).

Značná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón bola pozorovaná hlavne počas stavov s depléciou vody a elektrolytov (striktná diéta s obmedzením sodíka alebo predĺžená diuretická liečba), u pacientov, u ktorých bol tlak krvi iniciálne nízky, v prípadoch stenózy renálnej artérie, kongestívneho zlyhania srdca alebo cirhózy s edémami a ascitom.

Blokovanie tohto systému inhibítorom angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môže preto vyvolať, obzvlášť v čase prvého podania a počas prvých dvoch týždňov liečby, náhly pokles tlaku krvi a/alebo zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu, ukazujúc funkčnú renálnu insuficienciu. Občas to môže byť na začiatku akútne, aj keď je to zriedkavé, pričom čas do začiatku môže byť rôzny.

• V takýchto prípadoch sa má liečba začať nižšou dávkou a má sa postupne zvyšovať.

Starší pacienti

Pred začatím liečby sa má vyšetriť funkcia obličiek a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa následne upravuje podľa odpovede tlaku krvi, a to hlavne v prípadoch deplécie vody a elektrolytov, aby sa predišlo náhlemu nástupu hypotenzie.

Pacienti so známou aterosklerózou

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak zvláštnu starostlivosť je potrebné venovať pacientom s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrálnou cirkulačnou insuficienciou, pričom liečba sa má začať nízkou dávkou.

Renovaskulárna hypertenzia

Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Napriek tomu môžu byť inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu užitočné pre pacientov s renovaskulárnou hypertenziou, a to u tých, ktorí čakajú na korektívny chirurgický zákrok alebo u ktorých nie je chirurgický zákrok možný.

Ak sa Prindex Combi predpisuje pacientom s podozrením na stenózu renálnej artérie alebo s potvrdenou stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať v nemocničnom prostredí nízkymi dávkami s monitorovaním renálnych funkcií a hladín draslíka, pretože u niektorých pacientov došlo ku vzniku funkčnej renálnej insuficienie, ktorá ustúpila po ukončení liečby.

Ďalšie rizikové populácie pacientov

U pacientov so závažnou srdcovou nedostatočnosťou (IV. stupňa) alebo u pacientov s diabetom mellitus závislým na inzulíne (spontánny sklon ku zvýšeným hladinám draslíka) sa má liečba začínať pod lekárskym dohľadom so zníženou iniciálnou dávkou. Liečba beta-blokátormi u hypertenzných pacientov s koronárnou insuficienciou sa nemá zastaviť: ACE inhibítor sa má pridať k beta-blokátoru.

Diabetickí pacienti

U diabetických pacientov v minulosti liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa majú dôkladne monitorovať hladiny glykémie, najmä počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítormi.

Etnické rozdiely

Rovnako ako ostatné ACE inhibítory, perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí iných rás, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu u hypertenznej černošskej populácie.

Chirurgické zákroky/anestézia

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie vyvolať hypotenziu, hlavne ak je podávané anestetikum látkou s potenciálom vyvolať hypotenziu.

Preto sa odporúča, aby sa liečba dlhodobo účinkujúcimi inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, ako je perindopril, vysadila jeden deň pred chirurgickým výkonom, ak je to možné.

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia

ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokového traktu ľavej komory.

Zlyhanie pečene

Zriedkavo boli ACE inhibítory spojené so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej nekrózy pečene a (niekedy) smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Ak sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory vyvinie žltačka alebo sa u nich výrazne zvýšia pečeňové enzýmy, liečba ACE inhibítorom sa má prerušiť a pacient má byť pod lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Hyperkaliémia

Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín).

Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poškodenou renálnou funkciou viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

• V spojení s s indapamidom

Rovnováha vody a elektrolytov

Hladiny sodíka

Hladiny sodíka sa majú vyšetriť pred začatím liečby a potom v pravidelných intervaloch. Liečba všetkými diuretikami môže spôsobiť pokles hladín sodíka, čo môže mať závažné následky. Pokles hladín sodíka môže byť na začiatku asymptomatický, a preto sú potrebné pravidelné kontrolné vyšetrenia. Vyšetrenia majú by častejšie u starších osôb a u pacientov s cirhózou (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíka

Deplécia draslíka s hypokaliémiou je závažným rizikom tiazidových diuretík a diuretík príbuzných tiazidom. Riziku vzniku zníženia hladín draslíka (< 3,4 mmol/l) sa má predísť u niektorých vysoko rizikových skupín pacientov, ako napríklad u starších osôb a/alebo podvyživených osôb a to aj v prípade, že užívajú alebo neužívajú viaceré lieky súčasne, u pacientov s cirhózou s edémom a ascitom a u pacientov s ochorením koronárnych artérií a pacientov so srdcovým zlyhaním.

• V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje toxicitu srdcových glykozidov na srdce a zvyšuje riziko porúch rytmu.

Osoby s dlhým QT intervalom sú tiež rizikové, a to aj v prípade, že je pôvod kongenitálny alebo iatrogénny. Hypokaliémia rovnako ako bradykardia pôsobí ako faktor podporujúci začiatok závažných porúch rytmu, hlavne torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch sú potrebné častejšie kontrolné vyšetrenia hladín draslíka. Prvé vyšetrenie plazmatickej hladiny draslíka sa má uskutočniť počas prvého týždňa po začiatku liečby.

Ak sa zistia nízke hladiny draslíka, vyžaduje sa ich úprava.

Hladiny vápnika

Tiazidové diuretiká a diuretiká príbuzné tiazidom môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a spôsobovať mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Značne zvýšené hladiny vápnika môžu súvisieť s nediagnosti­kovaným hyperparatyro­idizmom. V takýchto prípadoch sa má pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok liečba zastaviť.

Glukóza v krvi

Monitorovanie glukózy v krvi je dôležité u pacientov s diabetom, najmä ak majú nízke hladiny draslíka.

Kyselina močová

Pacienti s hyperurikémiou môžu mať zvýšený sklon ku záchvatom dny.

Funkcia obličiek a diuretiká

Tiazidové diuretiká a diuretiká príbuzné tiazidom sú plne účinné len vtedy, keď je funkcia obličiek normálna alebo len mierne porušená (hladina kreatinínu je nižšia než približne 25 mg/l, čo je 220 pmol/l u dospelých).

U starších osôb sa má hodnota plazmatickej hladiny kreatinínu upraviť tak, aby zohľadnila vek, telesná hmotnosť a pohlavie pacienta podľa Cockroftovho vzorca:

Clcr = (140 – vek) x telesná hmotnosť /0,814 x plazmatická hladina kreatinínu, pričom je:

vek vyjadrený v rokoch,

telesná hmotnosť v kg, hladina plazmatického kreatinínu v mikromoloch na liter.

Tento vzorec je vhodný pre starších mužov a má sa upraviť pre ženy vynásobením výsledku číslom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je dôsledkom strát vody a sodíka vyvolaným diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje pokles glomerulárnej filtrácie. To môže viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Takáto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá nepriaznivé následky u pacientov s normálnou funkciou obličiek, avšak môže zhoršiť už predtým prítomné poškodenie obličiek.

Športovci

Športovci si musia uvedomiť, že tento liek obsahuje liečivo, ktorá môže pri dopingových testoch spôsobiť pozitívnu reakciu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Časté pri používaní perindoprilu a indapamidu

Súbežné používanie sa neodporúča:

Lítium

Pri súbežnom užívaní lítia s ACE inhibítormi boli hlásené reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a toxicita. Súbežné užívanie tiazidových diuretík môže ešte viac zvýšiť hladiny lítia a zvýšiť riziko toxicity lítia s ACE inhibítormi. Užívanie perindoprilu v kombinácii s indapamidom a s lítiom sa neodporúča, avšak ak sa takáto kombinácia považuje za nevyhnutnú, majú sa starostlivo monitorovať sérové hladiny lítia (pozri časť4.4).

Súbežné používanie vyžadujúce zvýšenú pozornosť:

Baklofén

Je pravdepodobné, že súbežné užívanie antihypertenzív s baklofénom vyvolá zvýšenú hypotenziu. Dávkovanie Prindexu Combi sa má podľa potreby upraviť a odporúča sa starostlivé monitorovanie krvného tlaku a funkcie obličiek.

Nesteroidné protizápalové lieky (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej)

Súbežné podávanie nesteroidných protizápalových liekov môže u niektorých pacientov znížiť diuretický, nátriuretický a antihypertenzný účinok. U starších pacientov a pacientov, ktorí môžu byť dehydratovaní, existuje riziko akútneho renálneho zlyhania, preto sa na začiatku liečby odporúča monitorovanie renálnych funkcií. Pacienti sa majú dostatočne hydratovať.

Súbežné používanie vyžadujúce určitú opatrnosť:

Antidepresíva podobné imipramínu (tricyklické), neuroleptiká

Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Kortikosteroidy, tetrakozaktid

Zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody v dôsledku kortikosteroidov).

Iné antihypertenzné lieky

Užívanie iných antihypertenzných liekov s perindoprilom/in­dapamidom môže viesť k ďalšiemu poklesu tlaku krvi.

• V spojení s perindoprilom

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím ACE inhibítorov, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné používanie sa neodporúča:

• – Draslík-šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén, samotné alebo v kombinácii), draslíkové soli, ACE inhibítory oslabujú diuretikom navodenú stratu draslíka. Draslík šetriace diuretiká, napríklad spironolaktón, triamterén alebo amilorid, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík môžu viesť k významnému zvýšeniu draslíka v sére (čo je potenciálne smrteľné). Ak je súbežné užívanie indikované pre dokázanú hypokaliémiu, majú sa užívať

• – Racekadotril: ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že spôsobujú angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

• – Inhibítory mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.4).

Súbežné používanie vyžadujúce zvýšenú pozornosť:

Antidiabetiká (inzulín, sulfónamidy s hypoglykemickým účinkom): hlásené boli s kaptoprilom a enalaprilom

Užívanie inhibítorov angiotenzín konvertujúcho enzýmu môže zvýšiť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov, ktorí dostávajú liečbu inzulínom alebo sulfónamidmi s hypoglykemickým účinkom. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (zlepšenie glukózovej tolerancie s následným poklesom potreby inzulínu).

Súbežné používanie vyžadujúce určitú opatrnosť:

Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

Anestetiká

ACE inhibítory môžu zvýšiť hypotenzný účinok niektorých anestetík.

Diuretiká (tiazidy alebo kľučkové diuretiká)

Predchádzajúca liečba vysokou dávkou diuretík môže na začiatku liečby perindoprilom viesť ku objemovej deplécii a riziku hypotenzie.

Zlato

Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli hlásené zriedkavo u pacientov liečených injekčným zlatom (nátriumauroti­omalát) a súbežne ACE inhibítormi vrátane perindoprilu.

• V spojení s indapamidom

Súbežné užívanie vyžadujúce zvýšenú pozornosť:

Lieky vyvolávajúce torsades de pointes

Pre riziko hypokaliémie sa má indapamid podávať s opatrnosťou pri liekoch, ktoré vyvolávajú torsades de pointes, ako sú napríklad antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid); antiarytmiká III. triedy (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levopromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrfenóny (droperidol, haloperidol), iné neuroleptiká (pimozid); iné látky ako sú bepridil, cisaprid, difemanilium, intravenózny erytromycín, halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, intravenózny vinkamín, metadón, astemizol, terfenadín. Predchádzať nízkym hladinám draslíka a podľa potreby ich korigovať: monitorovať QT interval.

Lieky znižujúce draslík

Amfotericín B (intravenózne podanie), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podanie), tetrakozaktid, stimulačné laxatíva

Zvyšujú riziko nízkych hladín draslíka (aditívny účinok).

Monitorovanie hladín draslíka a podľa potreby ich úprava; zvláštnu pozornosť si vyžadujú prípady liečby srdcovými glykozidmi. Majú sa používať laxatíva, ktoré nemajú stimulačný účinok.

Srdcové glykozidy

Nízke hladiny draslíka posilňujú toxické účinky srdcových glykozidov. Majú sa monitorovať hladiny draslíka a EKG a podľa potreby sa má liečba znova prehodnotiť.

Súbežné používanie vyžadujúce určitú opatrnosť:

Metformín

Metformín môže vyvolať poruchu funkcie obličiek, ktorá môže viesť k laktátovej acidóze. Spojenie s diuretikami a najmä kľučkovými diuretikami.

Nepoužívajte metformín, keď plazmatické hladiny kreatinínu prevyšujú 15 mg/l (135 mikromol/l) u mužov a 12 mg/l (110 mikromol/l) u žien.

Jódové kontrastné látky

V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami existuje zvýšené riziko akútnej renálnej insuficiencie, hlavne keď sa používajú vysoké dávky jódových kontrastných látok. Pred podaním jódovej látky je potrebná rehydratácia.

Vápnik (soli)

Riziko zvýšených hladín vápnika v dôsledku zníženej eliminácie vápnika močom.

Cyklosporín

Riziko zvýšených hladín kreatinínu bez zmeny cirkulujúcich hladín cyklosporínu, a to aj v prípadoch, keď nie je prítomná deplécia solí a vody.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek lieku na graviditu a laktáciu sa používanie Prindexu Combi neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Použitie Prindexu Combi je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Prindex Combi je kontraindikovaný počas laktácie. Pri rozhodovaní o prerušení alebo ukončení užívania Prindexu Combi počas dojčenia sa musí vziať do úvahy dôležitosť liečby pre matku.

Gravidita

• V súvislosti s perindoprilom

Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra tehotenstva neboli jednoznačné, avšak malé zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie liečby ACE inhibítorom nepovažuje za nevyhnutné, pacientkam plánujúcim otehotnieť sa má liečba zmeniť na alternatívne antihypertenzíva, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď sa gravidita potvrdí, liečba ACE inhibítormi sa má okamžite ukončiť a podľa potreby sa má začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že expozícia ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (pokles funkcie obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a toxicitu u novorodenca (renálne zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu). (Pozri časť 5.3).

Ak k expozícii ACE inhibítoru došlo od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, sa majú starostlivo sledovať kvôli možnej hypotenzii (pozri časti 4.3 a 4.4).

• V súvislosti s indapamidom

Nadmerné vystavenie tiazidovým diuretikám počas tretieho trimestra môže viesť k zníženiu plazmatického objemu matky a utero-placentárneho prietoku krvi, čo môže spôsobiť feto-placentárnu ischémiu s rizikom poškodenia rastu fétu. Okrem toho boli zaznamenané zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov, ak došlo ku expozícii blízko pred pôrodom.

Dojčenie

Prindex Combi je kontraindikovaný počas laktácie.

• V súvislosti s perindoprilom

Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní perindoprilu počas laktácie, užívanie perindoprilu sa neodporúča a je vhodnejšie použiť alternatívnu liečbu s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

• V súvislosti s indapamidom

Indapamid prechádza do materského mlieka. Indapamid je príbuzný s tiazidovými diuretikami, ktoré boli počas dojčenia spojené s poklesom alebo až potlačením vylučovania mlieka. Môže sa objaviť precitlivenosť na lieky odvodené od sulfónamidov, hypokaliémia a jadrový ikterus.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

• V súvislosti s perindoprilom, indapamidom a Prindexom Combi:

Ani jedno z liečiv Prindexu Combi neovplyvňuje pozornosť, ale u niektorých pacientov sa môžu objaviť individuálne reakcie súvisiace s nízkym tlakom krvi, hlavne na začiatku liečby, alebo v súvislosti s iným liekom s antihypertenzným účinkom.

Výsledkom toho môže byť znížená schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Podávanie perindoprilu inhibuje renín-angiotenzín-aldosterónový systém a má sklon znižovať straty draslíka vyvolané indapamidom. Štyri percentá pacientov liečených Prindexom Combi majú hypokaliémiu (hladina draslíka < 3,4 mmol/l).

Nasledujúce nežiaduce účinky sa mohli pozorovať počas liečby a zaraďujú sa podľa nasledovnej frekvencie:

veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa posúdiť z dostupných údajov).

Spotreba draslíka s obzvlášť závažným poklesom hladín draslíka v niektorých rizikových populáciách (pozri časť 4.4). Zvýšené hladiny draslíka, ktoré sú zvyčajne prechodné. Hyponatriémia s hypovolé-miou spôsobujúce dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Najpravdepodob­nejšou nežiaducou reakciou v prípade predávkovania je hypotenzia, niekedy môže súvisieť s nauzeou, vracaním, kŕčmi,závratom, spavosťou, psychickou zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy rovnováhy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).

Prvé opatrenia, ktoré je potrebné uskutočniť, pozostávajú z rýchlej eliminácie požitého lieku (liekov) výplachom žalúdka a/alebo podania aktívneho uhlia, potom z obnovenia rovnováhy tekutín a elektrolytov v zdravotníckom zariadení, pokiaľ sa nevrátia do normy.

Ak dôjde k významnej hypotenzii, dá sa liečiť uložením pacienta do ležiacej polohy s hlavou uloženou nižšie. Podľa potreby sa môže podať intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo sa môže použiť iná metóda doplnenia objemu.

Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa môže dialyzovať (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretiká.

ATC kód: C09BA04

Prindex Combi je kombinácia terc-butylamínovej soli perindoprilu, inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, a indapamidu, chlorosulfamo­ylového diuretika. Jeho farmakologické vlastnosti vychádzajú z vlastností každej zložky užívanej oddelene, ako aj z aditívneho synergického účinku pri kombinácii týchto dvoch liekov.

Mechanizmus účinku

Súvisiaci s Prindexom Combi

Prindex Combi vytvára aditívnu synergiu antihypertenzných účinkov dvoch zložiek.

Súvisiaci s perindoprilom

Perindopril je inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítor), ktorý mení angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku. Okrem toho tento enzým stimuluje sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje degradáciu bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívne heptapeptidy.

Toto vedie k:

• – zníženiu sekrécie aldosterónu,

• – zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu,

• – poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko v svaloch a obličkách, bez sprievodného zadržiavania solí a vody alebo reflexnej tachykardie

• – vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: znížením preloadu,

• – znížením celkovej periférnej rezistencie: znížením afterloadu.

• – zníženie plniacich tlakov ľavej a pravej komory,

• – zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,

• – zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie srdcového indexu,

• – zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svaloch.

Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.

Súvisiaci s indapamidom

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje reabsorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a má antihypertenzný účinok.

Farmakodynamické účinky

Súvisiace s Prindexom Combi

U hypertenzných pacientov, bez ohľadu na vek, vykazuje Prindex Combi od dávky závislý, antihypertenzný účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak v ľahu i v stoji. Tento antihypertenzný účinok trvá 24 hodín. Zníženie krvného tlaku sa dosiahne za menej ako jeden mesiac bez tachyfylaxie; ukončenie liečby nevedie k rebound účinku. Počas klinických štúdií viedlo súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu ku synergickému antihypertenznému účinku, ktorý sa vzťahoval ku každému lieku podávanému samostatne.

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii (PICXEL) bol echograficky vyhodnocovaný účinok kombinácie perindorpilu s indapamidom na hypertrofiu ľavej komory (LVH) v porovnaní s enalaprilom v monoterapii.

• V PICXEL štúdii boli náhodne vyberaní hypertenzní pacienti s LVH (definované ako index masy ľavej komory (LVMI) >120 g/m² u mužov a >100 g/m² u žien) na liečbu kombináciou perindoprilu a indapamidu (2 mg/0,625 mg) alebo enalaprilom (10 mg) raz denne po dobu jedného roku. Dávky boli zvyšované na základe kontrol hodnôt krvného tlaku až do 8 mg perindoprilu a 2,5 mg indapamidu alebo 40 mg enalaprilu raz denne. Iba 34 % pacientov zotrvalo v liečbe s 2 mg perindoprilu/0,625 mg indapamidu (v porovnaní s 20 % pacientov s 10 mg enalaprilu).

Na konci liečby sa LVMI výrazne viac znížil u indapamid/pe­rindoprilovej skupiny (-10,1 g/m²) v porovnaní s enalaprilovou skupinou (-1,1 g/m²) v celej náhodne vybranej populácii pacientov. Rozdiel v LVMI medzi skupinami bol –8,3 (95% Cl (-11,5, –5,0), p<0,0001).

Lepší účinok na LVMI bol dosiahnutý s vyššími perindopril/in­dapamid dávkami ako s dávkami licencovanými pre tento liek.

Čo sa týka krvného tlaku, odhadované hlavné rozdiely medzi skupinami v randomizovanej populácii boli –5,8 mmHg (95 % Cl (-7,9, –3,7), p<0,0001) pre systolický krvný tlak a –2,3 mmHg (95 % Cl (3,6, –0,9), p<0,0004) pre diasolický krvný tlak v prospech skupiny perindopril/in­dapamid.

Súvisiace s perindoprilom

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: pri miernej, stredne ťažkej až závažnej. Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku sa pozorovalo v ľahu i v stoji.

Antihypertenzný účinok po jednotlivej dávke je maximálny medzi 4. až 6. hodinou a udrží sa počas 24 hodín. Stupeň ACE inhibície je približne 80 % dokonca aj po 24 hodinách.

U respondérov sa normálny krvný tlak dosiahne v priebehu jedného mesiaca a udrží sa bez tachyfylaxie.

Ukončenie liečby nemá na hypertenziu rebound účinok.

Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a spôsobuje zmenšenie hypertrofie ľavej komory.

• V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii. Kombinácia ACE inhibítora s tiazidovým diuretikom znižuje riziko vzniku hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

Súvisiace s indapamidom

Indapamid má v monoterapii antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.

Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej compliance a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej rezistencie arteriol.

Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.

Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí, antihypertenzný účinok dosiahne plató, kým nežiaduce účinky sa naďalej zhoršujú. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.

Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska u hypertenzných pacientov indapamid:

• – neovplyvňuje metabolizmus tukov: triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol,

• – neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u diabetických pacientov s hypertenziou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súvisiaci s Prindexom Combi

Súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu v porovnaní s ich oddeleným podávaním nemení ich farmakokinetické vlastnosti.

Súvisiaci s perindoprilom

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu sa rovná 1 hodine.

Perindopril je prekurzor. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj jeho biologickú dostupnosť, terc-butylamínová soľ perindoprilu sa má podávať perorálne v jednej dennej dávke ráno, pred jedlom.

Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie. Perindoprilát sa vylučuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní. Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním. Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii sa vyžaduje v závislosti od stupňa poškodenia (klírens kreatinínu).

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min. Kinetika perindoprilu je zmenená u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens materskej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súvisiaci s indapamidom

Absorpcia

Indapamid sa rýchlo a úplne absorbuje z tráviaceho traktu.

Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku. Väzba na plazmatické proteíny je 79%.

Eliminácia

Eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemer 18 hodín). Opakované podanie nevedie k akumulácii. Vylučovanie je prevažne močom (70% dávky) a stolicou (22%) vo forme neaktívnych metabolitov. Farmakokinetika sa u pacientov s renálnou insuficienciou nemení.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kombinácia perindoprilu a indapamidu má oproti svojím jednotlivým zložkám mierne zvýšenú toxicitu. Nezdá sa však, že by u potkanov došlo k potencovaniu renálnych prejavov. Avšak kombinácia vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a u potkanov sa zdajú byť zvýšené toxické účinky na matku (v porovnaní so samotným perindoprilom).

Aj napriek tomu sa tieto nežiaduce účinky prejavili až v takých dávkových hladinách, ktoré v porovnaní s používanými terapeutickými dávkami korešpondujú s veľmi vysokými hranicami bezpečnosti.

Predklinické štúdie uskutočnené oddelene s perindoprilom a indapamidom nepotvrdili genotoxický, karcinogénny alebo teratogénny potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza

hydrofóbny koloidný oxid kremičitý bezvodý monohydrát laktózy magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

2 mesiace po prvom otvorení laminovaného vrecka, ktoré obsahuje blister s tabletami.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Pokiaľ liek ešte nebol otvorený, nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.

Po otvorení laminovaného vrecka sa majú blistre uchovávať v škatuľke pri teplote do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené v PVC/PVdC – hliníkových blistroch umiestnených do ochranného hliníkového vrecka s vysušovadlom, ktoré chráni tablety pred vlhkosťou. Vysušovadlo sa nesmie konzumovať.

Veľkosti balenia: 30, 90 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvezdova 1716/2b

140 78 Praha 4

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0309/11-S

Dátum prvej registrácie: 4. mája 2011