Prokanazol 100 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Prokanazol 100 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg itrakonazolu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tvrdá kapsula obsahuje 224,31 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly.

Tvrdé želatínové kapsuly č. 0, s nepriehľadným zeleným vrchnákom kapsuly a telom, obsahujúce žltasto-béžové okrúhle mikrogranuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

1.Vulvovaginálna kandidóza

1. 2. Pityriasis versicolor
2. 3. Dermatomykóza spôsobená organizmami citlivými na itrakonazol
3. 4. Orálna kandidóza
4. 5. Mykotická keratitída
5. 6. Systémová mykóza
6. 7. Onychomykóza

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Harmonogram liečby u dospelých pre každú indikáciu je nasledovný:

Eliminácia itrakonazolu z kože a nechtového tkaniva je pomalšia ako z plazmy. Optimálne mykologické a klinické výsledky sa dosiahnu 2 až 4 týždne po ukončení liečby povrchovej mykózy a 6 až 9 mesiacov po ukončení liečby infekcií nechtov.

* Trvanie liečby systémových mykóz sa má upraviť na základe klinickej odpovede.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Používanie kapsúl itrakonazolu u detí a dospievajúcich sa neodporúča, pokiaľ možný prínos neprevažuje nad možnými rizikami (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

Klinické údaje o použití kapsúl itrakonazolu u starších pacientov sú obmedzené. Odporúča sa používať kapsuly itrakonazolu u týchto pacientov len vtedy, ak sa zistí, že potenciálny prínos prevažuje nad potenciálnymi rizikami. Vo všeobecnosti sa odporúča zvážiť výber dávky pre staršieho pacienta, vzhľadom na vyššiu frekvenciu zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca a sprievodného ochorenia alebo inej farmakoterapie u starších pacientov. (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

K dispozícii sú len nedostatočné údaje o perorálnom používaní itrakonazolu u pacientov s poruchami funkcie pečene. Pri podávaní tohto lieku tejto skupine pacientov je potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

K dispozícii sú len nedostatočné údaje o perorálnom používaní itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Expozícia itrakonazolu môže byť u niektorých pacientov s renálnou insuficienciou nižšia. Pri podávaní tohto lieku tejto skupine pacientov je potrebná opatrnosť a treba zvážiť úpravu dávky.

Spôsob podávania

Kapsuly itrakonazolu sú určené na perorálne podanie a pre maximálnu absorpciu sa musia užiť ihneď po jedle. Kapsuly sa musia prehltnúť celé.

4.3 Kontraindikácie

Prokanazol 100 mg tvrdé kapsuly je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na itrakonazol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Kapsuly itrakonazolu sa nemajú podávať pacientom s preukázanou ventrikulárnou dysfunkciou, ako je kongestívne zlyhanie srdca (CHF, congestive heart failure) alebo s CHF v anamnéze, s výnimkou liečby život ohrozujúcich alebo iných závažných infekcií (pozri časť 4.4).

Itrakonazolové kapsuly sa nesmú užívať počas tehotenstva (okrem život ohrozujúcich prípadov). Pozri časť 4.6. Ženy vo fertilnom veku užívajúce itrakonazolové kapsuly majú používať antikoncepčné opatrenia. Účinná antikoncepcia by mala pokračovať až do menštruácie po ukončení liečby itrakonazolovými kapsulami.

Súbežné užívanie viacerých substrátov CYP3A4 s kapsulami itrakonazolu je kontraindikované (pozri časti 4.4 a 4.5). Súbežné podávanie môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto substrátov, čo môže viesť k predĺženiu účinkov oboch terapií, ako aj k predĺženiu nežiaducich účinkov, a tým k potenciálne závažnému stavu. Napríklad zvýšené plazmatické koncentrácie niektorých z týchto liekov môžu viesť k predĺženiu QT intervalu a ventrikulárnym tachyarytmiám vrátane výskytu torsades de pointes, potenciálne fatálnej arytmie. Konkrétne príklady sú uvedené v časti 4.5.

Patria sem:

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Skrížená precitlivenosť

Nie sú informácie o skríženej precitlivenosti medzi itrakonazolom a inými azolovými antimykotikami. Preto je potrebná opatrnosť pri predpisovaní kapsúl itrakonazolu pacientom, ktorí sú precitlivení na iné azolové deriváty.

Účinky na srdce

V štúdii, v ktorej sa itrakonazol intravenózne podával zdravým osobám, sa zaznamenalo prechodné asymptomatické zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory. Tento stav odznel pred podaním nasledujúcej infúzie. Klinický význam tohto zistenia pre perorálne liekové formy podávania itrakonazolu nie je známy.

Ukázalo sa, že itrakonazol má negatívny inotropný efekt a itrakonazol sa spája s hláseniami o kongestívnom zlyhaní srdca. Zlyhanie srdca bolo zaznamenané v spontánnych hláseniach pri celkovej dennej dávke 400 mg častejšie než pri nižších celkových denných dávkach, čo naznačuje, že riziko zlyhania srdca môže vzrásť s celkovou dennou dávkou itrakonazolu.

Itrakonazol sa nemá používať u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo kongestívnym srdcovým zlyhaním v anamnéze, pokiaľ prínos jasne nepreváži riziko. Pri tomto individuálnom posúdení prínosu/rizika je potrebné brať do úvahy faktory, ako je závažnosť indikácie, dávkovací režim (napr. celková denná dávka), a individuálne rizikové faktory pre vznik kongestívneho srdcového zlyhania. K týmto rizikovým faktorom patria srdcové ochorenia ako ischemické a chlopňové ochorenie, závažná pľúcna choroba, ako je chronická obštrukčná choroba pľúc, a zlyhanie obličiek a ďalšie edémové ochorenia. Títo pacienti by mali byť informovaní o prejavoch a príznakoch kongestívneho srdcového zlyhania, majú byť liečení s opatrnosťou a mali by sa u nich počas liečby sledovať prejavy a príznaky kongestívneho srdcového zlyhania. Ak sa tieto prejavy a príznaky vyskytnú počas liečby, itrakonazol sa má prestať užívať.

Blokátory kalciového kanála môžu mať negatívne inotropné účinky, ktoré sa môžu pridať k negatívnym inotropným účinkom itrakonazolu. Okrem toho môže itrakonazol inhibovať metabolizmus blokátorov kalciového kanála. Preto je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní itrakonazolu a blokátorov kalciového kanála (pozri časť 4.5) z dôvodu zvýšeného rizika kongestívneho srdcového zlyhania.

Účinky na pečeň

V súvislosti s užívaním itrakonazolu sa vyskytli veľmi zriedkavé prípady závažnej hepatotoxicity, vrátane niekoľkých smrteľných prípadov akútneho zlyhania pečene. Väčšinu týchto prípadov tvorili pacienti s preexistujúcim ochorením pečene, liečení pre systémové indikácie, s inými významnými ochoreniami a/alebo užívajúci iné hepatotoxické lieky. Niektorí pacienti nemali žiadne zrejmé rizikové faktory ochorenia pečene. Niektoré z týchto prípadov boli pozorované počas prvého mesiaca liečby vrátane niektorých počas prvého týždňa. U pacientov liečených itrakonazolom sa má zvážiť sledovanie hepatálnych funkcií. Pacienti majú byť poučení, aby okamžite oznámili lekárovi prejavy a príznaky naznačujúce hepatitídu, ako sú: anorexia, nauzea, vracanie, únava, bolesti brucha alebo tmavý moč. U pacientov s takýmito prejavmi a príznakmi sa musí liečba okamžite ukončiť a musia sa vyšetriť hepatálne funkcie.

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití perorálneho itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pri podávaní lieku v tejto populácii pacientov je potrebná opatrnosť. Odporúča sa, aby pacienti s poruchou funkcie pečene boli starostlivo sledovaní pri užívaní itrakonazolu. Odporúča sa, aby sa pri rozhodovaní o začatí liečby inými liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4 zvážil predĺžený eliminačný polčas itrakonazolu pozorovaný v klinickej štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou s kapsulami itrakonazolu u pacientov s cirhózou. Liečba itrakonazolom sa výslovne neodporúča u pacientov so zvýšenou alebo abnormálnou hladinou hepatálnych enzýmov, s aktívnym ochorením pečene, alebo u pacientov s hepatotoxicitou spôsobenou inými liekmi v anamnéze, pokiaľ nedôjde k vážnej alebo život ohrozujúcej situácii, pričom očakávaný prospech neprevýši riziko. Odporúča sa, aby sa monitorovanie pečeňových funkcií vykonávalo u pacientov s už existujúcimi abnormalitami funkcie pečene alebo u pacientov, u ktorých sa vyskytla hepatálna toxicita s inými liekmi. (Pozri časť 5.2)

Znížená acidita žalúdka

Absorpcia itrakonazolu z kapsúl s itrakonazolom je narušená, ak je žalúdočná acidita znížená. U pacientov so zníženou žalúdočnou aciditou, či už z dôvodu ochorenia (napr. u pacientov s achlorhydriou) alebo súbežne podávaných liekov (napr. pacienti užívajúci lieky, ktoré znižujú žalúdočnú aciditu) sa odporúča podávať kapsuly itrakonazolu s kolovým nápojom (ako napr. nediétna kola). Antifungálna aktivita sa má monitorovať a dávka itrakonazolu sa zvyšuje podľa potreby. Pozri časť 4.5.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť itrakonazolu u pediatrických pacientov mladších ako 18 rokov nebola stanovená (pozri časti 4.8 a 5.2). Použitie kapsúl itrakonazolu u pediatrických pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa nezistí, že potenciálny prínos prevažuje nad potenciálnymi rizikami.

Starší pacienti

Klinické údaje o použití kapsúl itrakonazolu u starších pacientov sú obmedzené. Odporúča sa používať kapsuly itrakonazolu u týchto pacientov len vtedy, ak sa zistí, že potenciálny prínos preváži potenciálne riziká. Vo všeobecnosti sa odporúča zvážiť výber dávky pre staršieho pacienta, vzhľadom na vyššiu frekvenciu zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca a sprievodného ochorenia alebo inej farmakoterapie u starších pacientov.

Porucha funkcie obličiek

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití itrakonazolu perorálnym podaním u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Expozícia itrakonazolu môže byť u niektorých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou nižšia. U pacientov užívajúcich itrakonazol vo forme kapsúl sa pozorovali veľké interindividuálne rozdiely (pozri časť 5.2). Opatrnosť je potrebná, ak sa liek podáva tejto skupine pacientov a treba zvážiť úpravu dávky.

Strata sluchu

Prechodná alebo trvalá strata sluchu bola hlásená u pacientov liečených itrakonazalom. Niektoré z týchto hlásení zahŕňali súbežné podávanie chinidínu, ktoré je kontraindikované (pozri časť 4.3 a 4.5). Po ukončení liečby obvykle dôjde k úprave sluchu, ale u niektorých pacientov strata sluchu pretrváva.

Imunodeficientní pacienti

U niektorých imunodeficientných pacientov (napr. neutropenických pacientov, u pacientov s AIDS alebo u pacientov po transplantácii orgánu) môže byť po perorálnom podaní znížená biologická dostupnosť itrakonazolu z perorálne podávaných kapsúl.

Pacienti s bezprostredne život ohrozujúcimi formami systémových mykóz

Kvôli farmakokinetickým vlastnostiam itrakonazolu (pozri časť 5.2) sa perorálne podávané kapsuly itrakonazolu neodporúčajú ako počiatočná liečba bezprostredne život ohrozujúcich systémových mykóz.

Pacienti s AIDS

U pacientov s AIDS, ktorí boli liečení na systémovú mykózu, ako je sporotrichóza, blastomykóza, histoplazmóza alebo kryptokokóza (meningeálna a nemeningeálna) a u ktorých existuje riziko relapsu, má ošetrujúci lekár zhodnotiť potrebu udržiavacej terapie.

Neuropatia

Keď sa prejaví neuropatia, ktorá môže súvisieť s itrakonazolom, liečba sa musí ukončiť.

Cystická fibróza

U pacientov s cystickou fibrózou sa pozorovali rozdiely v terapeutických hladinách itrakonazolu pri dávkovaní perorálneho roztoku itrakonazolu v rovnovážnom stave s použitím dávky 2,5 mg/kg 2-krát denne. Ustálené koncentrácie > 250 ng/ml sa dosiahli u približne 50 % jedincov starších ako 16 rokov, ale u žiadneho z pacientov mladších ako 16 rokov. Ak pacient nereaguje na liečbu kapsulami itrakonazolu, treba zvážiť prechod na alternatívnu liečbu.

Skrížená rezistencia

U systémovej kandidózy, ak je podozrenie na infekciu kmenmi druhu Candida, ktoré sú rezistentné na flukonazol, nemožno predpokladať, že sú citlivé na itrakonazol, preto ich citlivosť má byť testovaná pred začatím liečby itrakonazolom.

Zameniteľnosť Neodporúča sa, aby sa kapsuly itrakonazolu a perorálny roztok itrakonazolu používali zameniteľne. Je to preto, že expozícia lieku je väčšia s perorálnym roztokom ako s kapsulami, keď sa podáva rovnaká dávka lieku.

Interakčný potenciál

Súbežné podávanie špecifických liekov s itrakonazolom môže viesť k zmenám v účinnosti itrakonazolu a/alebo súbežne podávaného lieku. Napríklad, užívanie itrakonazolu s látkami indukujúcimi CYP3A4 môže viesť k subterapeutickým plazmatickým koncentráciám itrakonazolu, a tým k zlyhaniu liečby. Okrem toho, užívanie itrakonazolu s niektorými substrátmi CYP3A4 môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov a k závažným a/alebo potenciálne život ohrozujúcim nežiaducim reakciám, ako je predĺženie QT intervalu a ventrikulárne tachyarytmie vrátane výskytu torsade de pointes, potenciálne fatálnej arytmie. Predpisujúci lekár by si mal prečítať informácie o súbežne podávanom lieku, kde nájdete ďalšie informácie týkajúce sa závažných alebo život ohrozujúcich nežiaducich reakcií, ktoré sa môžu vyskytnúť v prípadoch zvýšených plazmatických koncentrácií daného lieku. Lieky, ktoré sú kontraindikované, neodporúčané alebo sa odporúčajú používať s opatrnosťou v kombinácii s itrakonazolom, sú uvedené v časti 4.3 Kontraindikácie a časti 4.5 Liekové a iné interakcie.

Poruchy metabolizmu sacharidov

Tento liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo sacharózo-izomaltázovej insuficiencie nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Itrakonazol je metabolizovaný prevažne prostredníctvom cytochrómu CYP3A4. Iné látky, ktoré sa metabolizujú tým istým spôsobom alebo modifikujú aktivitu CYP3A4, môžu ovplyvňovať farmakokinetiku itrakonazolu. Itrakonazol je silným inhibítorom CYP3A4 a P-glykoproteínu a inhibítorom proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein).

Itrakonazol môže modifikovať farmakokinetiku iných látok, ktoré zdieľajú túto metabolickú dráhu alebo dráhy týchto proteínových transportérov.

Príklady liekov, ktoré môžu ovplyvniť koncentráciu itrakonazolu v plazme, sú uvedené v tabuľke 1 nižšie podľa triedy liekov.

Príklady liekov, ktorých koncentrácie v plazme môžu byť ovplyvnené itrakonazolom, sú uvedené v tabuľke 2 nižšie podľa triedy liekov. Vzhľadom na počet interakcií nie sú zahrnuté potenciálne zmeny v bezpečnosti alebo účinnosti interagujúcich liekov. Preto je potrebné vyhľadať ďalšie informácie v Súhrne charakteristických vlastností každého lieku, ktorý sa podáva súbežne s itrakonazolom.

Interakcie opísané v týchto tabuľkách sú kategorizované ako „kontraindikované“, „neodporúča sa“ alebo „používať s opatrnosťou“ pri liečbe itrakonazolom, berúc do úvahy rozsah zvýšenia koncentrácie a bezpečnostný profil interagujúceho lieku (ďalšie informácie sú uvedené aj v častiach 4.3 a 4.4). Interakčný potenciál uvedených liekov bol vyhodnotený na základe farmakokinetických štúdií u ľudí s itrakonazolom a/alebo farmakokinetických štúdií u ľudí s inými silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom) a/alebo údajov získaných in vitro:

• „Kontraindikované“: Liek sa za žiadnych okolností nesmie podávať súbežne s itrakonazolom a až dva týždne po ukončení liečby itrakonazolom.
• „Neodporúča sa“: Počas liečby itrakonazolom a až dva týždne po jej ukončení sa nemá liek užívať, pokiaľ prínos liečby neprevažuje nad potenciálne zvýšenými rizikami vedľajších účinkov. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa klinické sledovanie prejavov alebo príznakov zvýšených alebo predĺžených účinkov alebo vedľajších účinkov súbežne podávaného lieku a jeho dávkovanie sa má podľa potreby znížiť alebo prerušiť. V prípade potreby sa odporúča merať plazmatické koncentrácie súbežne podávaného lieku.
• „Používajte s opatrnosťou“: Pri súbežnom podávaní lieku s itrakonazolom sa odporúča starostlivé sledovanie. Pri súbežnom podávaní sa odporúča, aby boli pacienti dôkladne sledovaní na prejavy alebo príznaky zvýšených alebo predĺžených účinkov alebo vedľajších účinkov interagujúceho lieku a aby sa jeho dávkovanie podľa potreby znížilo. V prípade potreby sa odporúča merať plazmatické koncentrácie súbežne podávaného lieku.

Interakcie uvedené v týchto tabuľkách boli charakterizované v štúdiách, ktoré boli vykonané s odporúčanými dávkami itrakonazolu. Rozsah interakcie však môže závisieť od podanej dávky itrakonazolu. Silnejšia interakcia sa môže vyskytnúť pri vyššej dávke alebo s kratším dávkovacím intervalom. Extrapolácia zistení s inými scenármi dávkovania alebo rôznymi liekmi by sa mala robiť s opatrnosťou.

Po ukončení liečby sa plazmatické koncentrácie itrakonazolu znížia na takmer nedetekovateľnú koncentráciu v priebehu 7 až 14 dní v závislosti od dávky a trvania liečby. U pacientov s cirhózou pečene alebo u jedincov užívajúcich inhibítory CYP3A4 môže byť pokles plazmatických koncentrácií ešte postupnejší. Toto je obzvlášť dôležité pri začatí liečby liekmi, ktorých metabolizmus je ovplyvnený itrakonazolom. (Pozri časť 5.2)

Tabuľka 1: Príklady liečiv, ktoré môžu ovplyvniť koncentráciu itrakonazolu v plazme, podľa liekovej skupiny

Tabuľka 2 Príklady liečiv, ktorých koncentrácie v plazme môžu byť ovplyvnené itrakonazolom, podľa liekovej skupiny

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Prokanazol 100 mg tvrdé kapsuly, sa nesmie užívať počas gravidity okrem život ohrozujúcich situácií, keď potenciálny prínos pre matku preváži možné riziko pre plod (pozri časť 4.3).

V štúdiách so zvieratami itrakonazol preukázal reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

K dispozícii sú len obmedzené informácie o použití itrakonazolu počas tehotenstva. Počas sledovania po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady vrodených chýb. Tieto prípady zahŕňali malformácie kostry, pohlavných a močových ciest, kardiovaskulárne malformácie, malformácie očí, ako aj chromozomálne a viacnásobné malformácie. Príčinná súvislosť s liečbou itrakonazolom nebola preukázaná.

Epidemiologické údaje o vystavení sa itrakonazolu počas prvého trimestra gravidity – predovšetkým u pacientok s krátkodobou liečbou vulvovaginálnej kandidózy – nepreukázali zvýšené riziko malformácií v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorá nebola vystavená žiadnej známej teratogénnej látke.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku, ktoré užívajú Prokanazol 100 mg tvrdé kapsuly, by mali používať vhodné antikoncepčné prostriedky. S účinnou antikoncepciou je nutné pokračovať až do prvej menštruácie nasledujúcej po ukončení liečby Prokanazolom 100 mg.

Laktácia

Veľmi malé množstvo itrakonazolu sa vylučuje do ľudského mlieka. A preto očakávaný prínos terapie kapsulami itrakonazolu by sa mal zvážiť kvôli potenciálnemu riziku dojčenia. V prípade pochybností pacientka nesmie dojčiť.

Fertilita

U potkanov nemal itrakonazol žiadny vplyv na fertilitu samcov ani samíc v dávkach, ktoré vykazovali známky všeobecnej toxicity (pozri časť 5.3). Účinok u ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri riadení vozidiel a obsluhe strojov sa musí vziať do úvahy možnosť nežiaducich účinkov, ako je závrat, poruchy videnia a strata sluchu (pozri časť 4.8), ktoré sa môžu vyskytnúť v niektorých prípadoch.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (ADR) počas liečby s kapsulami Prokanazol 100 mg boli zistené z klinických štúdií a / alebo zo spontánnych hlásení ako bolesť hlavy, bolesť brucha a nauzea. Najzávažnejšie nežiaduce účinky boli závažné alergické reakcie, srdcové zlyhanie / kongestívne zlyhanie srdca / pľúcny edém, pankreatitída, závažná hepatotoxicita (vrátane niektorých prípadov fatálneho akútneho zlyhania pečene) a závažné kožné reakcie. Pozri zoznam v tabuľke nežiaducich účinkov pre frekvencie a pre iné pozorované nežiaduce účinky. Ďalšie informácie o ďalších závažných účinkoch nájdete v časti 4.4.

Tabulkový zoznam nežiaducich účinkov

Zoznam nežiaducich účinkov v nižšie uvedenej tabuľke bol odvodený z otvorených a dvojito zaslepených klinických štúdií s kapsulami itrakonazolu zahŕňajúcich 8499 pacientov v liečbe dermatomykóz alebo onychomykózy a zo spontánneho hlásenia.

V nižšie uvedenej tabuľke sú nežiaduce účinky zoradené podľa tried orgánových systémov. V rámci každej z tried sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie výskytu podľa nasledujúcich konvencií:

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky

Infekcie a nákazy

Menej časté Sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, nádcha

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé

Leukopénia

Poruchy imunitného systému

Menej časté

Hypersenzitivita*

Zriedkavé

Anafylaktická reakcia, angioneurotický edém, sérová choroba

Poruchy metabolizmu a výživy

Zriedkavé

Hypertriglyceridémia

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesť hlavy

Zriedkavé

Hypestézia, parestézia, dysgeúzia

Poruchy oka

Zriedkavé

Poruchy videnia (vrátane rozmazaného videniea a dvojitého videnia)

Poruchy ucha a labyrintu

Zriedkavé

Prechodná alebo trvalá strata sluchu*, tinnitus

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavé

Kongestívne zlyhanie srdca*

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavé

Dýchavičnosť

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté

Abdominálna bolesť, nauzea

Menej časté

vracanie, hnačka, zápcha, dyspepsia, flatulencia

Zriedkavé

Pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté

Abnormálna funkia pečene

Zriedkavé

Závažná hepatotoxicita (vrátane niektorých prípadov fatálneho akútneho zlyhania pečene)*, hyperbilirubinémia

Poruchy kože a podkožného tkaniva

* pozri časť 4.4.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nasleduje zoznam ADR súvisiacich s itrakonazolom, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách s perorálnym roztokom itrakonazolu a intrakonazolom IV s výnimkou ADR termínu "Zápal v mieste vpichu", ktorý je špecifický pre injekčný spôsob podania. Poruchy krvi a lymfatického systému: granulocytopénia, trombocytopénia Poruchy imunitného systému: Anafylaktoidná reakcia Poruchy metabolizmu a výživy: Hyperglykémia, hyperkaliémia, hypokaliémia, hypomagneziémia

Psychické poruchy: stav zmätenosti Poruchy nervového systému: Periférna neuropatia (pozri časť 4.4) , Závrat, Somnolencia Poruchy srdca a srdcovej činnosti: Zlyhanie srdca, Zlyhanie ľavej komory, Tachykardia Cievne poruchy: Hypertenzia, Hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Pľúcny edém, dysfónia, kašeľ Poruchy gastrointestinálneho traktu: Porucha gastrointestinálneho traktu Poruchy pečene a žlčových ciest: Hepatálne zlyhanie (pozri časť 4.4), hepatitída, žltačka Poruchy kože a podkožného tkaniva: erytematózna vyrážka, hyperhidróza Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Myalgia, artralgia Poruchy obličiek a močových ciest: Porucha funkcie obličiek, inkontinencia moču Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: generalizovaný edém, edém tváre, bolesť na hrudníku, pyrexia, bolesť, únava, zimnica Vyšetrenia: zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy, zvýšená hladina pečeňových enzýmov, abnormálne výsledky vyšetrenia moču

Pediatrická populácia

Bezpečnosť kapsúl itrakonazolu sa hodnotila u 165 pediatrických pacientov vo veku od 1 do 17 rokov, ktorí sa zúčastnili 14 klinických štúdií (4 dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie, 9 otvorených štúdií a 1 štúdia s otvorenou fázou, po ktorej nasledovala dvojito zaslepená fáza). Títo pacienti dostali aspoň jednu dávku kapsúl itrakonazolu na liečbu hubových infekcií a poskytli údaje o bezpečnosti.

Na základe združených údajov o bezpečnosti z týchto klinických štúdií boli bežne hlásené nežiaduce účinky (ADR) u pediatrických pacientov bolesť hlavy (3,0%), vracanie (3,0%), bolesť brucha (2,4%), hnačka (2,4% ), abnormálna funkcia pečene (1,2%), hypotenzia (1,2%), nauzea (1,2%) a urtikária (1,2%). Vo všeobecnosti sú nežiaduce účinky u pediatrických pacientov podobné, ako u dospelých, ale výskyt je u pediatrických pacientov vyšší.

Postma

rketingové skúsenosti

Okrem nežiaducich reakcií hlásených v klinických štúdiách a uvedených vyššie boli počas postmarketingového obdobia hlásené aj nasledujúce nežiaduce reakcie. V každej tabuľke je frekvencia výskytu klasifikovaná podľa nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100, <1/10)

Menej časté (≥1/1000, <1/100)

Zriedkavé (≥1/10 000, <1/1000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000) vrátane ojedinelých hlásení.

Nižšie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa kategórie frekvencie na základe miery spontánnych hlásení.

Poruchy imunitného systému:

Veľmi zriedkavé: Sérová choroba, angioedém, anafylaktická reakcia

Endokrinné ochorenia:

Veľmi zriedkavé: Pseudoaldosteronizmus

Poruchy metabolizmu a výživy:

Veľmi zriedkavé: Hypertriglyceridémia

Poruchy nervového systému:

Veľmi zriedkavé: Tremor

Poruchy oka:

Veľmi zriedkavé: Poruchy zraku (vrátane diplopie a rozmazaného videnia)

Poruchy ucha a labyrintu:

Veľmi zriedkavé: Dočasná alebo trvalá strata sluchu

Poruchy srdca: Kongestívne zlyhanie srdca, bradykardia

Cievne poruchy: Hypertenzia, Hypotenzia

Respiračné, hrudné poruchy a poruchy mediastínu:

Veľmi zriedkavé: Dyspnoe

Gastrointestinálne poruchy:

Veľmi zriedkavé: Pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé: Závažná hepatotoxicita (vrátane niekoľkých fatálnych prípadov akútneho poškodenia pečene)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Veľmi zriedkavé: Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná pustulárna vyrážka, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, leukocytoklastická vaskulitída, alopécia, fotosenzitivita

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi zriedkavé: Zvýšená kreatínfosfokináza v krvi

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy Vo všeobecnosti nežiaduce učinky hlásené pri predávkovaní zodpovedali nežiaducim účinkom hláseným pri používaní itrakonazolu. (Pozri časť 4.8) Liečba

V prípade predávkovania by sa mali vykonať podporné opatrenia.

Itrakonazol nemožno odstrániť hemodialýzou a nie je známe žiadne špecifické antidotum.

Odporúča sa kontaktovať toxikologické informačné centrum na zistenie najnovších odporúčaní týkajúcich sa liečby predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty.

ATC kód: J02A C02

Mechanizmus účinku

Itrakonazol inhibuje hubovú 14α-demetylázu, čo má za následok depléciu ergosterolu a narušenie syntézy membrán húb.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Farmakokinetický a farmakodynamický vzťah pri itrakonazole a triazoloch je vo všeobecnosti málo pochopený a je komplikovaný obmedzeným pochopením farmakokinetiky antimykotík .

Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie

Rezistencia húb na azoly sa rozvíja pomaly a je často výsledkom viacerých genetických mutácií. Mechanizmy, ktoré boli opísané, sú

• nadmerná expresia ERG11, génu, ktorý kóduje 14-alfa-demetylázu (cieľový enzým),
• bodové mutácie ERG11, ktoré vedú k zníženej afinite 14-alfa-demetylázy k itrakonazolu,
• nadmerná expresia transportéra lieku vyúsťujúca do zvýšeného efluxu itrakonazolu z buniek húb (t. j. odstránenie itrakonazolu z jeho cieľa),
• skrížená rezistencia. Skrížená rezistencia medzi azolovými antimykotikami bola pozorovaná u druhov Candida, avšak rezistencia jedného člena tejto triedy neznamená nevyhnutne rezistenciu na iné azoly.

Hraničné hodnoty

Pre itrakonazol boli hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) v hraničných hodnotách pre antimykotiká, verzia 10.0 platná od 2020-02-04.

V súčasnosti nie sú dostatočné dôkazy na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre Candida glabrata ³, C. krusei ³, C. guilliermondi ³, Cryptococcus neoformans a hraničné hodnoty nesúvisiace s druhom pre Candida.

V súčasnosti nie sú dostatočné dôkazy na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre Aspergillus niger ^{4, 5} a hraničné hodnoty nesúvisiace s druhom pre Aspergillus spp⁵.

¹ Odporúča sa monitorovanie minimálnych koncentrácií azolu u pacientov liečených na hubovú infekciu.

² Oblasť technickej neistoty (ATU) je 2 mg/l. Uveďte ako R s nasledujúcim komentárom: „V niektorých klinických situáciách (neinvazívne formy infekcií) sa môže použiť itrakonazol za predpokladu, že je zabezpečená dostatočná expozícia.“

³ Epidemiologické hraničné hodnoty (ECOFF) pre tieto druhy sú vo všeobecnosti vyššie ako pre C. albicans.

4 Epidemiologické hraničné hodnoty (ECOFF) pre tieto druhy sú vo všeobecnosti o dvojnásobné riedenie vyššie ako pre A. fumigatus.

5 Hodnoty MIC pre izoláty A. niger a A. versicolor sú vo všeobecnosti vyššie ako pre A. fumigatus. Či sa to prejaví v slabšej klinickej odpovedi, nie je známe.

Pre druhy Candida a vláknité huby neboli stanovené interpretačné hraničné hodnoty pre itrakonazol s použitím metód Inštitútu pre klinické a laboratórne štandardy (CLSI), M60 Performance Standards Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2. vydanie, 2020.

Prevalencia získanej rezistencie sa môže u vybraných druhov líšiť geograficky a v závislosti od času a sú žiaduce lokálne informácie o rezistencii, najmä pri liečbe závažných infekcií. V prípade potreby je potrebné vyhľadať odbornú radu, ak je lokálna prevalencia rezistencie taká, že užitočnosť látky aspoň pri niektorých typoch infekcií je otázna.

Citlivosť húb na itrakonazol in vitro závisí od veľkosti inokula, inkubačnej teploty, rastovej fázy húb a použitého kultivačného média. Z týchto dôvodov sa minimálna inhibičná koncentrácia itrakonazolu môže značne líšiť. Citlivosť v tabuľke nižšie je založená na MIC₉₀ < 1 mg itrakonazolu/l. Neexistuje žiadna korelácia medzi citlivosťou in vitro a klinickou účinnosťou.

Bežne citlivé druhy

Aspergillus spp.²

Blastomyces dermatitidis¹

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis¹

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. ¹

Geotrichum spp.

Histoplasma spp. (including H. capsulatum)

Malassezia (formerly Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis¹

Penicillium marneffei¹

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Druhy, pri ktorých môže byť získaná rezistencia problém

Candida glabrata³

Candida krusei

Candida tropicalis³

Inherentne rezistentné organizmy

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

¹ Tieto organizmy sa môžu vyskytnúť u pacientov, ktorí sa vrátili z cesty mimo Európy.

² Boli hlásené kmene Aspergillus fumigatus rezistentné na itrakonazol.

³ Prirodzená stredná citlivosť.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné farmakokinetické vlastnosti

Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 2 až 5 hodín po perorálnom podaní. V dôsledku nelineárnej farmakokinetiky sa itrakonazol akumuluje v plazme počas viacnásobného dávkovania. Koncentrácie v rovnovážnom stave sa vo všeobecnosti dosiahnu počas približne 15 dní s hodnotami Cmax 0,5 μg / ml, 1,1 μg / ml a 2,0 μg / ml po perorálnom podaní 100 mg 1-krát denne, 200 mg 1-krát denne a 200 mg 2-krát denne, v uvedenom poradí. Terminálny polčas itrakonazolu sa všeobecne pohybuje od 16 do 28 hodín po jednorazovej dávke a zvyšuje sa na 34 až 42 hodín pri opakovanom podávaní. Po ukončení liečby sa plazmatické koncentrácie itrakonazolu znižujú na takmer nedetekovateľnú koncentráciu v priebehu 7 až 14 dní v závislosti od dávky a trvania liečby. Celkový priemerný plazmatický klírens itrakonazolu po intravenóznom podaní je 278 ml/min. Klírens itrakonazolu klesá pri vyšších dávkach v dôsledku nasýteného pečeňového metabolizmu.

Absorpcia

Itrakonazol sa po preorálnom podaní rýchlo absorbuje. Maximálne plazmatické hladiny nezmeneného liečiva sa dosahujú 2 až 5 hodín po perorálnom podaní. Pozorovaná absolútna biodostupnosť itrakonazolu je približne 55 %. Biologická dostupnosť perorálneho itrakonazolu je maximálna pri užití kapsúl ihneď po hlavnom jedle.

Absorpcia kapsúl itrakonazolu je znížená u osôb so zníženou žalúdočnou kyslosťou, ako sú pacienti, ktorí užívajú lieky známe ako lieky znižujúce sekréciu žalúdočnej kyseliny (napr. Antagonisty H2 receptorov, inhibítory protónovej pumpy) alebo pacienti s achlórhydriou spôsobenou určitými ochoreniami (pozri časť 4.4 a časť 4.5). Absorpcia itrakonazolu nalačno je u týchto pacientov zvýšená, ak sa kapsuly itrakonazolu podávajú s kyslým nápojom (ako je ne-diétna kola). Keď boli kapsuly itrakonazolu podávané ako jednorazová dávka 200 mg nalačno s ne-diétnou kolou po predchádzajúcej liečbe ranitidínom, antagonistom H2 receptorov, absorpcia itrakonazolu bola porovnateľná s absorpciou itrakonazolu, ktorá bola pozorovaná pri podávaní samotných itrakonazolových kapsúl. (Pozri časť 4.5) Pri podávaní rovnakej dávky lieku je expozícia itrakonazolu pri podaní kapsúl nižšia ako po podaní perorálneho roztoku. (Pozri časť 4.4)

Distribúcia

Väčšina itrakonazolu v plazme je viazaná na plazmatické proteíny (99,8 %), predovšetkým na albumín (99,6 % pre hydroxylovaný metabolit). Itrakonazol vykazuje taktiež značnú afinitu k lipidom. Len 0,2 % itrakonazolu prítomného v plazme sa vyskytuje vo voľnej forme. Itrakonazol je distribuovaný s veľkým zdanlivým distribučným objemom (> 700 l), čo svedčí o jeho extenzívnej distribúcii do tkanív: zistilo sa, že koncentrácie v pľúcach, obličkách, pečeni, kostiach, žalúdku, slezine a svaloch sú 2-3x vyššie ako zodpovedajúce plazmatické koncentrácie a príjem do keratinóznych tkanív, najmä pokožky, je až štyrikrát vyšší ako v plazme. Koncentrácie v mozgovomiechovej tekutine sú oveľa nižšie ako v plazme, ale účinnosť bola demonštrovaná proti infekciám prítomným v mozgovomiechovej tekutine.

Biotransformácia

Itrakonazol sa extenzívne metabolizuje v pečeni na veľké množstvo metabolitov.

Podľa in vitro štúdií, CYP 3A4 je hlavným enzýmom, ktorý sa podieľa na metabolizme itrakonazolu. Hlavným metabolitom je hydroxy-itrakonazol, ktorý má in vitro antifungálnu aktivitu porovnateľnú s itrakonazolom. Minimálne plazmatické koncentrácie hydroxy-itrakonazolu sú približne dvojnásobné ako u itrakonazolu.

Eliminácia

Itrakonazol sa vylučuje vo forme neúčinných metabolitov v priebehu 1 týždňa po dávke vo forme perorálneho roztoku, močom (35 %) a stolicou (54 %). Renálna exkrécia itrakonazolu a aktívneho metabolitu hydroxyl-itrakonazolom predstavuje menej ako 1% intravenóznej dávky. Na základe perorálnej rádioaktívne značenej dávky sa vylučovanie nezmeneného liečiva v stolici pohybuje medzi 3 - 18% dávky.

Redistribúcia itrakonazolu z keratínových tkanív sa zdá byť zanedbateľná, eliminácia itrakonazolu z týchto tkanív je závislá od epidermálnej regenerácie. Na rozdiel od plazmy, koncentrácie v koži pretrvávajú 2-4 týždne po ukončení 4-týždňovej liečby a v nechtovom keratíne – kde môže byť itrakonazol zistiteľný už 1 týždeň po začatí liečby – pretrvávajú najmenej 6 mesiacov po ukončení 3-mesačnej liečby.

Porucha funkcie pečene :

Itrakonazol sa prevažne metabolizuje v pečeni. Farmakokinetická štúdia s podaním jednej 100 mg dávky itrakonazolu (jedna 100 mg kapsula) sa uskutočnila na 6 zdravých a 12 cirhotických dobrovoľníkoch. Štatisticky významná redukcia v priemernej C_max (47 %) a dvojnásobné zvýšenie polčasu eliminácie (37 ± 17 oproti 16 ± 5 hodín) itrakonazolu boli zaznamenané u cirhotických pacientov v porovnaní so zdravými osobami. Avšak celková expozícia itrakonazolu založená na AUC, bola podobná u pacientov s cirhózou a u zdravých osôb.

Nie sú dostupné údaje o cirhotických pacientoch počas dlhodobého užívania itrakonazolu. (Pozri časti 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania a 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Porucha funkcie obličiek:

Sú dostupné obmedzené údaje o perorálnom užívaní itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. V troch skupinách pacientov s poruchou funkcie obličiek (urémia: n = 7, hemodialýza: n = 7 a kontinuálna ambulantná peritoneálna dialýza: n = 5) bola vykonaná farmakokinetická štúdia používajúca jednorazovú 200 mg dávku itrakonazolu (štyri 50 mg kapsuly). U uremických pacientov s priemerným klírensom kreatinínu 13 ml / min. × 1,73 m², bola expozícia na základe AUC mierne znížená v porovnaní s parametrami normálnej populácie. Táto štúdia nepreukázala žiadny významný vplyv hemodialýzy alebo kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýzy na farmakokinetiku itrakonazolu (Tmax, Cmax a AUC0-8h). Profily plazmatickej koncentrácie oproti času vykazovali vo všetkých troch skupinách širokú variabilitu medzi jednotlivými účasníkmi Po jednorazovej intravenóznej dávke boli hodnoty priemerného konečného polčasu itrakonazolu u pacientov s ľahkou (definovaná v tejto štúdii ako CrCl 50-79 ml / min), stredne ťažkou (definovaná v tejto štúdii ako CrCl 20-49 ml / min) a ťažkou poruchou funkcie obličiek (definovaná v tejto štúdii ako CrCl <20 ml / min) podobné ako u zdravých osôb (rozsah priemerov 42-49 hodín u pacientov s poruchou funkcie obličiek v porovnaní s 48 hodinami u zdravých jedincov.) Celková expozícia itrakonazolu, na základe AUC, bola znížená u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek o približne 30% a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek o približne 40% v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Nie sú k dispozícii údaje u pacientov s poruchou funkcie obličiek počas dlhodobého užívania itrakonazolu. Dialýza nemá vplyv na polčas eleminácie alebo klírens itrakonazolu alebo hydroxy-itrakonazolu. (Pozri tiež časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania a časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.)

Pediatrická populácia

K dispozícii sú obmedzené farmakokinetické údaje o použití itrakonazolu v pediatrickej populácii. Klinické farmakokinetické štúdie u detí a dospievajúcich vo veku od 5 mesiacov do 17 rokov boli vykonané s kapsulami itrakonazolu, perorálnym roztokom alebo intravenóznou formou. Jednotlivé dávky s kapsulou a perorálnym roztokom boli v rozmedzí od 1,5 do 12,5 mg / kg / deň podávanie raz denne alebo 2-krát denne. Intravenózna forma sa podávala buď ako jedna infúzia 2,5 mg / kg alebo infúzia 2,5 mg / kg podávaná 1-krát denne alebo 2-krát denne. Pri rovnakej dennej dávke dávkovanie 2-krát denne v porovnaní s jednorazovým denným dávkovaním prinieslo vrcholové a minimálne koncentrácie porovnateľné s dávkovaním 1-krát denne u dospelých. Nezaznamenala sa žiadna významná závislosť AUC itrakonazolu a celkového telesného klírensu od veku, zatiaľ čo bola zaznamenaný slabý vplyv veku na distribučný objem, Cmax a terminálnu rýchlosť eliminácie itrakonazolu, . Zdá sa, že zdanlivý klírens a distribučný objem itrakonazolu súvisí s telesnou hmotnosťou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Itrakonazol:

Itrakonazol bol testovaný v štandardnom súbore neklinických štúdií bezpečnosti.

Štúdie akútnej toxicity itrakonazolu na myšiach, potkanoch, morčatách a psoch naznačujú širokú bezpečnostnú rezervu (3- až 16-násobok maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí [MRHD, Maximum Recommended Human Dose] na základe mg/m²). Štúdie subchronickej (chronickej) perorálnej toxicity na potkanoch a psoch odhalili niekoľko cieľových orgánov alebo tkanív: kôru nadobličiek, pečeň a systém mononukleárnych fagocytov, ako aj poruchy metabolizmu lipidov, ktoré sa prejavujú ako xantómové bunky v rôznych orgánoch.

Itrakonazol nie je primárnym karcinogénom pri potkanoch ani pri myšiach do dávky 20 a 80 mg/kg. Predklinické údaje o itrakonazole neodhalili žiadne známky génovej toxicity, primárnej karcinogénnosti alebo poškodenia fertility. Pri vysokých dávkach 40 a 80 mg/kg/deň pri potkanoch (1- a 2-násobok MRHD na základe mg/m²) sa pozorovali účinky v kôre nadobličiek, pečeni a mononukleárnom fagocytovom systéme, ale zdá sa, že majú nízky význam pre navrhované klinické použitie. Zistilo sa, že itrakonazol spôsobuje pri potkanoch a myšiach pri vysokých dávkach s dávkou súvisiace zvýšenie materskej toxicity, embryotoxicity a teratogenity. Pri mladých psoch sa po chronickom podávaní itrakonazolu pozorovala celkovo nižšia hustota kostných minerálov (nepozorovala sa žiadna toxicita až do dávky 20 mg/kg (2-násobok MRHD na základe mg/m²)) a pri potkanoch sa pozorovala znížená aktivita kostných platničiek, stenčenie zona compacta veľkých kostí a zvýšená krehkosť kostí.

Pri vysokých dávkach histologické vyšetrenia kôry nadobličiek preukázali reverzibilný opuch s bunkovou hypertrofiou zona reticularis a fasciculata, ktorý bol niekedy spojený so stenčením zona glomerulosa. Pri vysokých dávkach sa zistili reverzibilné zmeny v pečeni. V sínusoidných bunkách sa pozorovali mierne zmeny a vakuolizácia hepatocytov, čo naznačuje bunkovú dysfunkciu, ale bez viditeľnej hepatitídy alebo hepatocelulárnej nekrózy. Histologické zmeny mononukleárneho fagosystému boli charakterizované najmä makrofágmi so zvýšeným obsahom proteínového materiálu v rôznych parenchymálnych tkanivách.

Neexistujú žiadne náznaky mutagénneho potenciálu itrakonazolu.

Itrakonazol nie je primárnym karcinogénom pri potkanoch ani myšiach. Pri samcoch potkanov sa však pozoroval vyšší výskyt sarkómu mäkkých tkanív, čo sa pripisuje zvýšeniu nenádorových, chronických zápalových reakcií spojivového tkaniva v dôsledku zvýšených hladín cholesterolu a cholesterolózy v spojivovom tkanive.

Reprodukčná toxikológia

Zistilo sa, že itrakonazol spôsobuje pri potkanoch a myšiach v dávkach 40, 80 a 160 mg/kg (0,5-, 1- a 4-násobok MRHD na základe mg/m²) dávkovo závislé zvýšenie materskej toxicity, embryotoxicity a teratogenity. Pri potkanoch teratogenita pozostávala z veľkých skeletálnych defektov; pri myšiach pozostávala z encefalokély a makroglosie. Pri králikoch sa nezistili žiadne teratogénne účinky až do dávky 80 mg/kg (4-násobok MRHD na základe mg/m²).

Fertilita

Neexistujú dôkazy o primárnom vplyve na fertilitu pri liečbe itrakonazolom. Zistilo sa, že itrakonazol spôsobuje u potkanov a myší pri vysokých dávkach dávkovo závislé zvýšenie materskej toxicity, embryotoxicity a teratogenity. Pri potkanoch teratogenita pozostávala zo závažných skeletálnych defektov; pri myšiach pozostávala z encefalokély a makroglosie.

V modeli na potkanoch sa preukázalo, že itrakonazol prechádza placentou.

Pri mladých psoch sa po chronickom podávaní itrakonazolu pozorovala globálne nižšia hustota kostných minerálov.

V troch toxikologických štúdiách na potkanoch itrakonazol vyvolal kostné defekty. Medzi vyvolané defekty patrila znížená aktivita kostných platničiek, stenčenie zona compacta veľkých kostí a zvýšená krehkosť kostí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Guľôčky cukru (kukuričný škrob a sacharóza)

Poloxamér 188

Hydroxypropylmetylcelulóza 6 cP

Kapsula, vrchnák/telo:

Želatína

Indigo-karmín (E 132)

Chinolínová žltá (E 104)

Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25ºC.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister

Blister obsahuje 4, 6, 7, 14, 15, 16, 18, 28, 30, 32 a 60 kapsúl.

Balenie so 100 kapsulami pre použitie v nemocniciach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Exeltis Slovakia s.r.o.

Prievozská 4D

821 09 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

26/0691/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. december 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. február 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2025