PROLEKOFEN 300 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

PROLEKOFEN 150 mg

PROLEKOFEN 300 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg alebo 300 mg propafenónium­chloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tachykardické supraventrikulárne poruchy rytmu, symptomatické a také, ktoré potrebujú medikamentózny zásah, ako napríklad AV-junkčné tachykardie, supraventrikulárne tachykardie pri WPW syndróme alebo paroxyzmálnej fibrilácii predsiení.

Závažné symptomatické komorové tachykardické poruchy rytmu, ak sú podľa posúdenia lekára život ohrozujúce.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie PROLEKOFENU je potrebné stanoviť individuálne, na základe odpovede a tolerancie pacienta. Používajú sa tieto štandardné dávky:

Dospelí

Pre fázu titrácie dávok a pre udržiavaciu liečbu pacientov s telesnou hmotnosťou približne 70 kg sa odporúča denná dávka 450 až 600 mg propafenónium­chloridu rozdelená na dve alebo tri dávky na deň (zodpovedá 150 mg trikrát denne alebo / tablety 300 mg trikrát denne až 2 tablety 150 mg dvakrát denne alebo 1 tableta 300 mg dvakrát denne).

Ojedinelo môže byť potrebné zvýšiť dennú dávku propafenónium­chloridu na 900 mg.

U pacientov s nižšiu telesnou hmotnosťou je potrebné primeraným spôsobom dávkovanie znížiť.

K zvýšeniu dávky sa nesmie pristupovať skôr ako po 3–4 dňoch liečby.

U pacientov, ktorí majú výrazné predĺženie QRS komplexu alebo druhý až tretí stupeň AV bloku, je potrebné zvážiť zníženie dávok.

Individuálna udržiavacia dávka sa musí stanoviť pod kardiologickým dozorom zahŕňajúcim monitorovanie EKG a opakované kontroly tlaku krvi (vo fáze titrácie dávky).

Účinnosť a bezpečnosť dávky nad 900 mg denne sa nezisťovala. Takáto dávka sa môže podať len výnimočne a pod prísnym lekárskym dohľadom.

Ak sa objaví predĺženie QRS komplexu o viac ako 20 % alebo predĺženie QT intervalu, dávka PROLEKOFENU sa má znížiť alebo liečba prerušiť, kým sa neupraví EKG.

Pediatrická populácia

Dávkovanie u detí a dospievajúcich nebolo skúmané.

Starší pacienti

U starších pacientov alebo pacientov s výrazným postihnutím funkcie ľavej komory (ejekčná frakcia ľavej komory nižšia ako 35 %) alebo so štrukturálnym defektom myokardu, musí byť liečba začatá pozvoľna, so špeciálnou opatrnosťou a dávky sa majú zvyšovať iba po malých prírastkoch. To sa týka aj udržiavacej liečby. Akékoľvek nutné zvýšenie dávky nesmie byť uskutočnené skôr ako po 5 až 8 dňoch liečby.

Pacienti s poruchou funkcie pečene alebo obličiek

U pacientov s poškodenou funkciou pečene a/alebo obličiek môže dochádzať k akumulácii liečiva po podaní štandardných terapeutických dávok. Titračnú fázu propafenónium­chloridom je možné začať i u týchto pacientov, avšak pri veľmi starostlivom monitorovaní EKG a plazmatických hladín.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety sa majú užiť po jedle, prehltnúť v celku spolu s dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody), nemajú sa žuvať ani cmúľať.

4.3 Kontraindikácie

• precitlivenosť na propafenón, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• závažné štrukturálne ochorenie srdca ako:

• – výskyt infarktu myokardu v priebehu posledných 3 mesiacov

• – nekompenzované kongestívne zlyhanie srdca s ejekčnou frakciou ľavej komory < 35 %

• – kardiogénny šok, pokiaľ nie je zapríčinený arytmiou

• – závažná symptomatická bradykardia

• – dysfunkcia sínusového uzla (syndróm chorého sínusu), porucha atriálneho vedenia, A-V blokáda druhého alebo vyššieho stupňa, ramienková blokáda alebo distálna blokáda bez zavedeného kardiostimulátora

• – ťažká hypotenzia

• manifestná nerovnováha elektrolytov (napr. porucha metabolizmu draslíka)
• ťažká obštrukčná choroba pľúc
• myasténia gravis
• známa prítomnosť Brugadovho syndrómu
• súbežná liečba s ritonavirom

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Je nevyhnutné, aby bol každý pacient užívajúci propafenón elektrokardio­graficky a klinicky vyšetrený tak pred začiatkom liečby ako aj v jej priebehu. Vyšetrenie má byť podkladom pri rozhodovaní, či odozva na PROLEKOFEN opodstatňuje ďalšiu liečbu.

V prípade predošlého asymptomatického priebehu Brugadovho syndrómu môže byť tento demaskovaný po vystavení sa propafenónu alebo sa môžu vyskytnúť zmeny na elektrokardiograme (EKG) podobné Brugadovmu syndrómu. Po začatí liečby propafenónom je treba spraviť EKG vyšetrenie na vylúčenie možných zmien pripomínajúcich Brugadov syndróm.

Propafenón môže ovplyvniť ako rytmus tak aj prah citlivosti kardiostimulátorov. Činnosť kardiostimulátorov sa má počas liečby monitorovať a v prípade potreby sa musí prístroj preprogramovať.

Pri liečbe paroxyzmálnej atriálnej fibrilácie môže dôjsť pri konverzii atriálnej fibrilácie na atriálny flutter k prevodu na komory 2:1 alebo 1:1 (pozri časť 4.8).

Podobne ako u iných antiarytmík triedy Ic, aj u propafenónu, môžu byť pacienti so signifikantným štrukturálnym poškodením srdca predisponovaní ku vzniku vážnych nežiaducich účinkov. Propafenón je preto kontraindikovaný u týchto pacientov (pozri časť 4.3).

Pri liečbe u pacientov s astmou je potrebné zachovať opatrnosť, keďže liek účinkuje ako betablokátor.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie ritonaviru a propafenónium­chloridu je kontraindikované z dôvodu možného zvýšenia plazmatických koncentrácií propafenónium­chloridu (pozri časť 4.3).

Liečivá, ktoré inhibujú CYP2D6, CYP1A2 a CYP3A4, napr. ketokonazol, cimetidín, chinidín a erytromycín a grapefruitový džús, môžu viesť k zvýšenej hladine propafenónu. Ak sa podáva propafenón s inhibítormi týchto enzýmov, pacienti majú byť pozorne monitorovaní a dávka primerane upravená.

Súbežné užívanie lidokaínu a propafenónu nepreukázalo žiadne signifikantné účinky na farmakokinetiku týchto liečiv. Avšak súčasné podávanie propafenónu a lidokaínu viedlo k zvýšeniu rizík nežiaducich účinkov lidokaínu na centrálny nervový systém.

Kombinovaná liečba amiodarónom a propafenónom môže ovplyvniť vedenie a repolarizáciu a viesť k odchýlkam, ktoré majú proarytmogénny potenciál. Na základe odpovede na liečbu môže byť potrebná úprava dávkovania oboch liečiv.

Ak sa propafenón užíva súbežne s SSRI, ako fluoxetín a paroxetín, môžu sa vyskytnúť zvýšené koncentrácie plazmatického propafenónu. Súbežné podávanie propafenónu a fluoxetínu zvyšuje u rýchlych metabolizátorov Cmax a AUC S-propafenónu o 39 % a 50 % a Cmax a AUC R-propafenónu o 71 % a 50 %. Na dosiahnutie požadovanej odpovede na liečbu môžu postačovať nižšie dávky propafenónu.

Ak sa súbežne s propafenónom podávajú lokálne anestetiká (napr. pri implantácii kardiostimulátora, chirurgickom alebo stomatologickom zákroku) alebo iné lieky, ktoré majú inhibičný účinok na frekvenciu srdca a/alebo kontraktilitu myokardu (napr. betablokátory, tricyklické antidepresíva), môžu sa nežiaduce účinky zvýrazniť.

Súbežné podávanie propafenónu s liečivami, ktoré sú metabolizované CYP2D6 (napr. venlafaxín), môže viesť k zvýšeným koncentráciám týchto liečiv. Zaznamenalo sa zvýšenie koncentrácií propranololu, metoprololu, dezipramínu, cyklosporínu, teofylínu a digoxínu v krvi a/alebo v plazme pri súčasnom podávaní s propafenónom. Pri príznakoch predávkovania uvedenými liekmi sa má dávka primerane znížiť.

Súbežné užívanie propafenónu a fenobarbitalu a/alebo rifampicínu (induktory CYP3A4) môže znižovať antiarytmický účinok propafenónu, ktorý je spôsobený zníženými plazmatickými koncentráciami propafenónu. Preto sa pri dlhotrvajúcom súbežnom užívaní fenobarbitalu a/alebo rifampicínu má monitorovať odpoveď na liečbu propafenónom.

U pacientov, ktorí užívajú propafenón súčasne s perorálnymi antikoagulanciami (napr. fenprokumón, warfarín) je potrebná starostlivá kontrola parametrov zrážania krvi, pretože propafenón môže zvyšovať plazmatické koncentrácie týchto liekov a tým predĺžiť protrombínový čas. Dávky týchto liekov majú byť v prípade potreby upravené.

4.6 Fertilita,gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Propafenón sa má používať v gravidite iba v prípade, ak je potenciálny prínos vyšší ako možné riziko pre plod. Je známe, že propafenón prechádza u ľudí placentárnou bariérou. Koncentrácia propafenónu v pupočníku bola podľa hlásení asi 30 % v porovnaní s koncentráciou v krvi matky.

Dojčenie

Vylučovanie propafenónu do ľudského materského mlieka sa v štúdiách nesledovalo. Obmedzené údaje naznačujú, že propafenón môže byť vylučovaný do materského mlieka. Propafenón má byť u dojčiacich matiek používaný s opatrnosťou.

Fertilita

V ojedinelých prípadoch sa pozoroval reverzibilný pokles počtu spermií u mužov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Propafenón môže spôsobiť rozmazané videnie, závraty, únavu a posturálnu hypotenziu a tým spomaliť rýchlosť reakcie pacienta a znížiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie a veľmi časté nežiaduce účinky v súvislosti s liečbou propafenónom sú závraty, poruchy srdcového vedenia a palpitácie.

Súhrn nežiaducich reakcií

Nasledovný zoznam zahŕňa nežiaduce reakcie hlásené z klinických štúdií a po uvedení propafenónu na trh.

Reakcie považované za prinajmenšom pravdepodobne súvisiace s propafenónom sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie za použitia nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (>1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (>1/1 000 až < 1/100) a neznáme (nežiaduce účinky po uvedení na trh; z dostupných údajov).

V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti, v prípade, že sa závažnosť dá posúdiť.

môžu vyžadovať resuscitáciu na prevenciu potenciálne smrteľného priebehu

• ⁵ Môže sa objaviť zhoršenie už existujúcej srdcovej nedostatočnosti

• ⁶ Tento výraz zahŕňa abnormálne výsledky testov funkcie pečene, ako zvýšenie aspartátamino­transferázy, alanín aminotransferázy, gama-glutamyl transferázy a alkalickej fosfatázy v krvi.

• ⁷ Zníženie počtu spermií je reverzibilné po prerušení liečby propafenónom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky predávkovania

Myokardiálne príznaky:

Toxické účinky propafenónu na myokard sa manifestujú ako poruchy tvorby a vedenia vzruchov, ako je predĺženie PQ intervalu a QRS komplexu, potlačenie automaticity sínusového uzla, AV blokáda, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárny flutter a ventrikulárna fibrilácia. Zníženie kontraktility (negatívny inotropný účinok) môže spôsobiť hypotenziu, ktorá môže v ťažkých prípadoch viesť ku kardiovaskulár­nemu šoku.

Nemyokardiálne príznaky:

Často sa môže vyskytovať bolesť hlavy, závrat, rozmazané videnie, parestézia, tremor, nauzea, zápcha a sucho v ústach.

Vo veľmi ojedinelých prípadoch boli pri predávkovaní hlásené kŕče. Bolo hlásené aj úmrtie.

Pri ťažkých intoxikáciách sa môžu vyskytnúť tonicko-klonické kŕče, parestézia, somnolencia, kóma a respiračné zlyhanie.

Liečba

Okrem všeobecných postupov sa majú monitorovať a v prípade potreby podporiť vitálne funkcie pacienta na oddelení intenzívnej starostlivosti.

Na kontrolu srdcového rytmu a tlaku krvi bola účinná defibrilácia a infúzia dopamínu a izoprenalínu.

Kŕče sa zmiernili intravenóznym diazepamom.

Môžu byť nutné aj všeobecné podporné opatrenia ako mechanická respiračná podpora a vonkajšia masáž srdca.

Pokusy o elimináciu pomocou hemoperfúzie majú obmedzený účinok.

Vzhľadom na vysokú väzbovosť na proteíny (>95 %) a veľký distribučný objem je hemodialýza neúčinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaká, Antiarytmiká, trieda Ic

ATC kód: C01BC03

Propafenón je antiarytmikum triedy Ic (podľa Vaughan-Williamsovej modifikovanej elektrofyziolo­gickej klasifikácie). Vyznačuje sa stabilizujúcim účinkom na membrány myokardu, pôsobí ako lokálne anestetikum, blokuje rýchly vtok iónov sodíka v srdcovom svale a Purkyňových vláknach a spomaľuje rýchlosť vzostupu fázy 0 akčného potenciálu. Kľudový potenciál nie je pri tom zmenený. Elektrofyziologické štúdie naznačujú, že propafenón predlžuje vedenie a refraktérnosť vo všetkých oblastiach myokardu, pričom o niečo výraznejšie je ovplyvnené intraventrikulárne vedenie. Intravenózna aplikácia lieku predlžovala čas intrakardiálneho vedenia, vrátane PR, AH a HV intervalov. Metabolit 5-hydroxypropafenón môže tiež prispievať k antiarytmickým efektom. Na elektrokardio­gramoch predlžuje propafenón signifikantne PR a QRS interval. Pri perorálnom podaní pacientom s predčasnými komorovými komplexami propafenón predlžuje PR a QRS intervaly bez predĺženia QTc intervalu.

Propafenón znižuje srdcové sodíkové prúdy dvomi mechanizmami (iónovou a fázovou inhibíciou). Zdá sa, že nešpecificky interaguje so sodíkovými kanálmi. Propafenón spomaľuje vedenie a spontánnu automaciu znížením maximálnej rýchlosti nárastu fázy 0 akčného potenciálu srdcového svalu a Purkyňových vlákien.

Propafenón zvyšuje efektívne refraktérne periódy akcesorických dráh AV uzla v anterográdnom aj retrográdnom smere a môže spôsobiť úplný blok týchto dráh.

Propafenón blokuje beta-adrenergické receptory; v porovnaní s propranololom je jeho aktivita 40–50 násobne nižšia. Inhibícia stimulácie sympatiku je pravdepodobne esenciálna pri závažnej dysfunkcii myokardu (zhoršenie prejavov kongestívneho zlyhania srdca). Ako pri iných antiarytmických liekoch triedy C1, propafenón má negatívny inotropný efekt na srdcový sval.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu po 2–3 hodinách (tmax).

Propafenónium­chlorid v značnej miere podlieha presystémovej biotransformácii, ktorá sa vyznačuje saturáciou (účinkom CYP2D6 pri prvom prechode pečeňou); absolútna biologická dostupnosť závisí od veľkosti dávky a od spôsobu podania.

Absolútna biologická dostupnosť propafenónu narastá s dávkou (4,8% pri 150 mg tabletách a 12% pri 300 mg tabletách). Výsledky štúdií naznačujú, že závislosť maximálnych plazmatických hladín od dávky nie je lineárna, keď trojnásobné zvýšenie dávky (zo 150 mg na 450 mg v jednej dávke) viedlo k 6-násobnému zvýšeniu maximálnej hladiny; podobne trojnásobné zvýšenie celkovej dennej dávky (z 300 na 900 mg denne) malo za následok 10-násobné zvýšenie plazmatických hladín.

Vrcholové plazmatické koncentrácie 1 hodinu po užití jednej dávky 150 mg propafenónu sa pohybovali v rozpätí od 26 do 477 ng/ml; príslušné koncentrácie po užití 300 mg propafenónu sa pohybovali v rozpätí od 228 do 789 ng/ml.

Po perorálnej aplikácii 300 mg propafenónu Q8H sa stabilné hladiny pohybovali v rozpätí od 91 do 3271 ng/ml (priemerná hodnota 830 ng/ml) v čase 8 hodín po poslednej dávke.

Pomalí metabolizéri debrizochínu majú najdlhší polčas eliminácie propafenónu, čo môže spôsobovať slabú koreláciu medzi sérovými koncentráciami propafenónu a terapeutickým efektom či toxicitou. Pomalí metabolizéri majú vyššie sérové koncentrácie propafenónu a môže byť u nich vyššie riziko nežiaducich účinkov propafenónu. Na druhej strane, vďaka akumulácii 5-hydroxypropafenónu sa u rýchlych, metabolizérov môže vyskytovať dobrá odozva aj pri nízkych sérových koncentráciách propafenónu.

Distribúcia

Väzba na proteíny

Asi 97% propafenónu sa vyskytuje vo forme viazanej na plazmatické bielkoviny. Najvyššie koncentrácie lieku boli detegované v pľúcach (10-krát vyššie ako v srdcovom svale alebo pečeni a 24-krát vyššie ako v obličkách).

Bolo potvrdené, že propafenón prechádza placentou u ľudí a že sa tiež vylučuje do materského mlieka.

Distribučný objem

Distribučný objem po dosiahnutí rovnovážneho stavu je približne 1,9 až 3,0 l/kg. Terapeutické plazmatické koncentrácie sú v rozsahu 100 až 1500 ng/ml.

Biotransformácia a eliminácia

Propafenónium­chlorid je metabolizovaný dvoma geneticky podmienenými spôsobmi. U viac ako 90 % pacientov sa propafenónium­chlorid metabolizuje rýchlo a vo veľkej miere s polčasom eliminácie 2 až 10 hodín. U týchto pacientov sa propafenónium­chlorid metabolizuje na dva aktívne metabolity: 5-hydroxypropafenón (vzniká pôsobením CYP2D6) a N-depropylpropafenón (norpropafenón), ktorý vzniká pôsobením CYP3A4 a CYP1A2. U menej ako 10 % pacientov sa propafenónium­chlorid metabolizuje pomalšie, pretože nedochádza ku vzniku 5-hydroxy metabolitu alebo dochádza k jeho vzniku iba v minimálnej miere.

Pre perorálne podaný propafenónium­chlorid je predpokladaný eliminačný polčas 2 až 10 hodín u rýchlych metabolizérov a približne 10 až 32 hodín u pomalých metabolizérov. Klírens propafenónu je 0,67 až 0,81 l/h/kg.

Propafenón je účinne metabolizovaný v pečeni, kde podlieha predovšetkým oxidatívnemu metabolizmu.

Propafenón má podobnú štruktúru bočných reťazcov ako propranolol a jeho metabolizmus môže vykazovať stereošpecificitu (obdobne ako je tomu pri propranolole). Hydroxylácia aromatického kruhu propafenónu je metabolická dráha podmienená genetickými faktormi.

Metabolizmom propafenónu vznikajú dva aktívne metabolity: 5-hydroxypropafenón a N-depropylpropafenón. Obidva produkty sú farmakologicky aktívne.

5-hydroxymetabolit je farmakologicky aktívny so zhruba rovnakými beta-blokátorovými a antiarytmickými vlastnosťami vlastnosťami ako jeho materská zlúčenina.

Menej ako 1 % perorálne podanej dávky propafenónu sa vylúči v nezmenenej forme močom. Konjugáty s glukuronidom a sulfátom sú primárne formy metabolitov, ktoré sa vyskytujú v moči a stolici. 18,5 % až 38 % dávky propafenónu sa vylúči počas 48 hodín vo forme metabolitov v moči. Exkrécia metabolitov prebieha hlavne stolicou (53 % počas 48 hodín). Eliminačný polčas propafenónu je u väčšiny pacientov 5 až 8 hodín, aj keď tu existuje výrazná variabilita medzi pacientmi a rozpätie polčasov sa pohybovalo od 2 do 32 hodín.

Rovnovážny stav sa dosiahne po 3 až 4 dňoch perorálneho podávania propafenónium­chloridu, odporúčaný dávkovací režim propafenónium­chloridu je rovnaký u všetkých pacientov, bez ohľadu na ich metabolizmu (rýchly alebo pomalý metabolizmus).

Vplyv na plod

• V jednom prípade bola koncentrácia propafenónu v pupočníkovej krvi približne 30 % v porovnaní s koncentráciou v krvi matky.

Vylučovanie do materského mlieka

• V jednom prípade sa zaznamenala koncentrácia propafenónu v materskom mlieku medzi 4 a 9 %

v porovnaní s koncentráciou v krvi matky.

Linearita/neli­nearita

U rýchlych metabolizérov má saturovateľná hydroxylácia (CYP2D6) za následok nelineárnu farmakokinetiku, zatiaľ čo u pomalých metabolizérov má za následok lineárnu farmakokinetiku.

Inter/intra-individuálna variabilita

Značný stupeň interindividuálnej variability vo farmakokinetike propafenónium­chloridu je vo veľkej miere spôsobený efektom prvého prechodu pečeňou a nelineárnou farmakokinetikou u rýchlo metabolizujúcich pacientov. Veľká variabilita plazmatických hladín liečiva u pacientov si vyžaduje starostlivé titrovanie dávky a dôkladné sledovanie známok toxicity v klinickom obraze a elektrokardio­grafických ukazovateľov toxicity.

Klinické otázky súvisiace s metabolizmom/e­limináciou

Metabolizmus propafenónu je pod rovnakou genetickou kontrolou ako metabolizmus sparteínu/debri­zochínu. U pacientov klasifikovaných v klasifikácii polymorfizmu metabolizmu liekov ako pomalí metabolizéri sparteín/debri­zochínu môže byť pri liečbe propafenónom vyššia incidencia nežiaducich reakcií na liek. Pomalí metabolizéri reprezentujú 5 až 10 % populácie Európy.

Starší pacienti

Expozícia propafenónu u starších jedincov s normálnou funkciou obličiek vykazovala veľkú variabilitu a od expozície u zdravých mladých jedincov sa významne nelíšila. Expozícia 5-hydroxypropafenónu bola podobná, ale expozícia glukoronidu propafenónu bola dvojnásobná.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek bola expozícia propafenónu a 5-hydroxypropafenónu podobná ako u zdravých kontrol, ale pozorovala sa akumulácia glukuronidových metabolitov. Pacientom s poruchou funkcie obličiek sa má propafenónium­chlorid podávať s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene

Propafenón u pacientov s poruchou funkcie pečene vykazuje zvýšenú biologickú dostupnosť po perorálnom podaní a zvýšený polčas. U pacientov s ochorením pečene sa dávkovanie musí upraviť.

Pediatrická populácia

Klírens propafenónu (zdanlivý) sa po intravenóznom a perorálnom podaní u dojčiat a detí vo veku od 3 dní do 7,5 roka pohyboval v rozmedzí od 0,13 do 2,98 l/h/kg, bez jasného vzťahu s vekom. Koncentrácie propafenónu v rovnovážnom stave po perorálnom podávaní normalizovaných dávok u 47 detí vo veku od 1 dňa do 10,3 roka (medián 2,2 mesiacov, pacienti s podozrením na pomalú metabolizáciu boli vylúčení ) boli u detí starších ako jeden rok o 45 % vyššie v porovnaní s deťmi mladšími ako jeden rok. Napriek veľkým inter-individuálnym rozdielom sa monitorovanie EKG zdá byť pre úpravu dávky vhodnejšie ako plazmatické koncentrácie propafenónu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenéza, mutagenéza, porucha fertility

Štúdie polčasu maximálne tolerovaných perorálnych dávok u myší (až 360 mg/kg/deň) a potkanov (až 270 mg/kg/deň) nepriniesli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciáli propafenónu.

Mutagénny účinok propafenónu sa nezistil v nasledujúcich testoch: 1) dominantný letálny test u myší, 2) analýza chromozómov v kostnej dreni potkana, 3) analýzy chromozómov v kostnej dreni a pri spermatogenéze čínskeho škrečka, 4) mikronukleový test u čínskeho škrečka, 5) Amesov bakteriálny test.

Propafenón podaný intravenózne znížil spermatogenézu u králikov, psov a opíc. Tieto účinky boli reverzibilné a neboli pozorované pri perorálnej aplikácii, vyskytovali sa iba pri podaní letálnych a subletálnych dávok a neboli pozorované u potkanov pri perorálnej ani pri intravenóznej aplikácii. Propafenón neovplyvňoval samčiu ani samičiu fertilitu u potkanov a králikov pri intravenóznom podaní dávok prevyšujúcich až 18-násobne najvyššiu odporučenú dávku u človeka (900 mg denne, vypočítané pre telesnú hmotnosť 60 kg).

Gravidita – teratogénny účinok

Propafenón bol embryotoxický u králikov a potkanov pri dávkach prevyšujúcich 10 až 40-násobne maximálnu odporučenú dennú dávky u človeka. Ani v jednom z týchto dvoch organizmov nebol pozorovaný teratogénny potenciál. Keďže v tomto smere neboli urobené žiadne kontrolované štúdie u gravidných žien, propafenón sa má počas gravidity podávať iba v prípade, že potenciálny pozitívny účinok u ženy vyváži potenciálne riziko pre plod.

V perinatálnych a postnatálnej štúdii u potkana bolo zistené, že propafenón podávaný v dávkach 6-a viacnásobne prevyšujúcich maximálnu odporučenú dennú dávku pre človeka spôsoboval nárast perinatálnej a natálnej mortality (rozsah závislý od dávky), znižoval prirodzenú a novorodeneckú telesnú hmotnosť a spomaľoval neonatálny fyziologický rozvoj.

Štúdie toxicity u zvierat

Po 6 mesiacoch perorálneho podávania propafenónu v dávkach 150 a 360 mg/kg/deň

(12 – 14-násobne prevyšujúce odporučenú dávku pre človeka) boli u potkana pozorované zmeny na obličkách; ktoré však neboli pozorované pri dávke 90 mg/kg/deň. Tieto zmeny zahŕňali zápalové aj nezápalové zmeny renálnych tubulov a sprievodnú intersticiálnu nefritídu a boli reverzibilné v zmysle, že neboli pozorované u potkanov 6 týždňov po vysadení lieku. U potkanov vystavených chronickým dávkam propafenónu prevyšujúcim 19-násobne najvyššiu odporúčanú dávku pre človeka boli zistené degeneratívne zmeny v pečeni.

Subchronická a chronická toxicita

V štúdiách subchronickej/chro­nickej toxicity sa po intravenóznom podaní zistilo sporadické reverzibilné poškodenie spermatogenézy u opíc (dávka od 2 mg/kg/deň), králikov (dávka od 0,5 mg/kg/deň) a psov (dávka 5 mg/kg/deň), avšak nie u potkanov. V ojedinelých prípadoch sa pozoroval reverzibilný pokles počtu spermií u mužov.

Mutagénny a tumorogénny potenciál

Mutagénne účinky propafenónu sa skúšali vo viacerých in vivo a in vitro testoch na mutagénne účinky. Nezistili sa žiadne relevantné dôkazy mutagénnych účinkov.

Dlhodobé štúdie na potkanoch a myšiach neodhalili žiadne dôkazy tumorogénneho potenciálu propafenónu.

Reprodukčná toxicita

Štúdie fertility na potkanoch neposkytli žiadny dôkaz poškodenia spermatogenézy, avšak tento stav sa pozoroval u rôznych iných zvieracích druhov. V ojedinelých prípadoch sa pozoroval reverzibilný pokles počtu spermií aj u mužov. Embryofetálna toxicita sa spozorovala u potkanov a králikov, u vnímavejších druhov bola dávka, ktorá nevyvolala nežiaduce účinky 15 mg/kg/deň. Zvýšený výskyt úmrtí novonarodených mláďat sa vyskytoval v dávkach, ktoré boli toxické pre samice. Neštudovali sa potenciálne dlhodobé účinky pre- alebo postnatálnej expozície u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: kukuričný škrob stearan horečnatý povidón sodná soľ karboxymetylškrobu

Filmový obal tablety: hypromelóza makrogol 6000 mastenec oxid titaničitý E171

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Liek sa má uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25 °C, chránený pred priamym svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PROLEKOFEN 150 mg

Tvarované PVC/PVDC/alumíniové blistre obsahujúce 50 tabliet v jednom balení, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

PROLEKOFEN 300 mg

Tvarované PVC/PVDC/alumíniové blistre obsahujúce 50 tabliet v jednom balení, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

13/0717/92-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. novembra 1992

Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. júna 2007