Quetiapine Accord 150 mg filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním - súhrnné informácie

Quetiapine Accord 150 mg filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním

2 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 150 mg kvetiapínu (vo forme fumarátu).

Pomocné látky so známym účinkom: 76 mg monohydrátu laktózy v jednej tablete

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3 LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Biele až takmer biele bikonvexné filmom obalené tablety v tvare tobolky s vyrytým označením „AB2“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

Dĺžka tablety je približne 17,4 mm a šírka približne 6,7 mm.

4 KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním je indikovaný:

• na liečbu schizofrénie
• na liečbu bipolárnej afektívnej poruchy:

• – na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej afektívnej poruche,

• – na liečbu epizód veľkej depresie pri bipolárnej afektívnej poruche,

• – na prevenciu návratu manických alebo depresívnych epizód u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou, ktorí predtým reagovali na liečbu kvetiapínom,

• ako prídavná liečba veľkých depresívnych epizód u pacientov s veľkou depresívnou poruchou (Major Depressive Disorder, MDD), u ktorých odpoveď na monoterapiu antidepresívami bola suboptimálna (pozri časť 5.1). Pred začatím liečby je potrebné, aby lekár zvážil bezpečnostný profil lieku Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním (pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaPre každú indikáciu existuje odlišná dávkovacia schéma. Preto je nutné zabezpečiť, aby boli pacientom podané jasné informácie o vhodnom dávkovaní pre ich ochorenie.

Dospelí

Liek Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním sa má podávať aspoň hodinu pred jedlom. Celková denná dávka na začiatku terapie je 300 mg (1. deň ) a 600 mg (2. deň). Odporúčaná denná dávka je 600 mg, ak je to však klinicky opodstatnené, môže sa zvýšiť až na 800 mg denne. V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti pacienta sa má dávka upraviť v rámci účinného dávkového rozpätia od 400 mg/deň do 800 mg/deň. Pri udržiavacej liečbe v prípade schizofrénie nie je potrebné upravovať dávkovanie.

Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním sa podávajú pred spaním. Denná dávka počas prvých 4 dní terapie je 50 mg (1. deň), 100 mg (2. deň), 200 mg (3. deň) a 300 mg (4. deň). Odporúčaná denná dávka je 300 mg. V klinických štúdiách sa nepozoroval ďalší prínos liečby v skupine, ktorá dostávala dávku 600 mg, v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala dávku 300 mg (pozri časť 5.1). Dávka 600 mg môže byť prínosom pre jednotlivých pacientov. Liečbu dávkami nad 300 mg majú začínať lekári so skúsenosťami s liečbou bipolárnej afektívnej poruchy. Klinické štúdie ukázali, že u pacientov s problémom so znášanlivosťou liečby, je možné zvážiť zníženie dávky na minimum 200 mg.

Pri prevencii návratu manických, zmiešaných alebo depresívnych epizód pri bipolárnej afektívnej poruche majú pacienti, ktorí odpovedali na liečbu liekom Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním pri akútnej liečbe bipolárnej afektívnej poruchy, pokračovať v terapii liekom Quetiapine Accord filmom obalenými tabletami s predĺženým uvoľňovaním s rovnakou dávkou podávanou pred spaním. Dávka sa môže individuálne upraviť v závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti v rámci rozpätia dávky 300 mg/deň až 800 mg/deň. Je dôležité, aby sa pri udržiavacej liečbe užívala najnižšia účinná dávka.

Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním sa majú užívať pred spaním. Denná dávka je na začiatku liečby 50 mg v 1. a 2. deň a 150 mg v 3. a 4. deň. Antidepresívny účinok bol pozorovaný pri dávkach 150 mg/deň a 300 mg/deň v krátkodobých klinických skúškach s kvetiapínom ako prídavnou liečbou (k amitriptylínu, bupropiónu, citalopramu, dulotxetínu, escitalopramu, fluoxetínu, paroxetínu, sertralínu a venlafaxínu – pozri časť 5.1.) a pri dávke 50 mg/deň v krátkodobých klinických skúškach s kvetiapínom ako monoterapiou. Pri vyšších dávkach existuje zvýšené riziko vzniku nežiaducich účinkov. Preto je potrebné, aby lekár zabezpečil, aby sa na liečbu použila čo najnižšia účinná dávka, začínajúc od 50 mg/deň. Potreba zvýšiť dávku zo 150 mg/deň na 300 mg/deň má vychádzať z individuálneho hodnotenia pacienta.

Pre pohodlnejšie dávkovanie môžu pacienti, ktorí sú súčasne liečení tabletami kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním (Quetiapine Accord filmom obalené tablety) v rozdelených dávkach, prejsť na užívanie lieku Quetiapine Accord tablety s predĺženým uvoľňovaním v dávke ekvivalentnej celkovej dennej dávke užívanej raz denne. Môže byť potrebná individuálna úprava dávkovania.

Podobne ako ostatné antipsychotiká a antidepresíva aj liek Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním sa má užívať s opatrnosťou u starších pacientov, a to najmä počas úvodného obdobia stanovovania dávky. Môže byť potrebné zvoliť pomalšiu rýchlosť titrovania dávky a nižšiu dennú terapeutickú dávku ako u mladších pacientov. Priemerný plazmatický klírens kvetiapínu bol u starších pacientov znížený o 30 – 50 % v porovnaní s mladšími pacientmi. Starší pacienti majú liečbu začínať od dávky 50 mg na deň. Dávka sa môže zvyšovať o prírastok 50 mg/deň až do dosiahnutia účinnej dávky v závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti individuálneho pacienta.

Liečba starších pacientov s veľkými depresívnymi epizódami pri veľkej depresívnej poruche (MDD) sa má začať dávkou 50 mg/deň v 1. až 3. deň, zvýšenou na 100 mg/deň 4. deň a na 150 mg/deň 8. deň. Má sa podať najnižšia účinná dávka začínajúc od 50 mg/deň. Ak je na základe individuálneho posúdenia pacienta potrebné zvýšiť dávku na 300 mg/deň, nemá to byť skôr ako v 22. dni liečby.

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov nad 65 rokov s epizódami depresie pri bipolárnej afektívnej poruche neboli hodnotené.

Užívanie lieku Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov pre nedostatok údajov, ktoré by podporili jeho užívanie v tejto vekovej skupine. Dostupné dôkazy získané z placebom kontrolovaných klinických skúšaní sú uvedené v častiach 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Kvetiapín je vo veľkej miere metabolizovaný pečeňou. Preto sa liek Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním musí užívať opatrne u pacientov so známym poškodením pečene, najmä počas úvodného obdobia stanovovania dávky. Pacienti s poškodením pečene majú začať s dávkou 50 mg/deň. Dávkovanie sa môže zvyšovať o prírastky 50 mg/deň až do dosiahnutia účinnej dávky v závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti individuálneho pacienta.

Liek Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním sa má podávať raz denne a bez jedla. Tablety sa majú prehĺtať celé a nemajú sa deliť, žuvať ani drviť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podávanie inhibítorov 3A4 cytochrómu P450, ako sú inhibítory HIV-proteázy, antimykotiká azolového radu, erytromycín, klaritromycín a nefazodón, je kontraindikované. (Pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keďže liek Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním má niekoľko indikácií, bezpečnostný profil sa má posudzovať individuálne s ohľadom na diagnózu pacienta a na podávanú dávku.

Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť liečby kvetiapínom u pacientov s MDD nebola hodnotená ako prídavná liečba, ale bola hodnotená dlhodobá účinnosť a bezpečnosť liečby kvetiapínom u dospelých pacientov ako monoterapia (pozri časť 5.1).

Užívanie kvetiapínu sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov pre nedostatok údajov na podporu užívania v tejto vekovej skupine. Klinické skúšania s kvetiapínom ukázali, že okrem známeho bezpečnostného profilu identifikovaného u dospelých (pozri časť 4.8) sa vyskytli isté nežiaduce udalosti častejšie u detí a dospievajúcich v porovnaní s dospelými (zvýšená chuť do jedla, zvýšenie sérových hladín prolaktínu, vracanie, nádcha a synkopa) alebo môžu mať u detí a dospievajúcich iné dôsledky (extrapyramidálne symptómy a podráždenosť) a tiež bola identifikovaná jedna nežiaduca udalosť, ktorá doposiaľ nebola pozorovaná v štúdiách s dospelými pacientmi (zvýšenie krvného tlaku). U detí a dospievajúcich boli tiež pozorované zmeny vo funkčných testoch štítnej žľazy.

Okrem toho, dlhodobé bezpečnostné dôsledky liečby kvetiapínom na rast a dospievanie neboli študované dlhšie ako 26 týždňov. Dlhodobé dôsledky pre kognitívny a behaviorálny vývoj nie sú známe.

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u detí a dospievajúcich so schizofréniou, bipolárnou mániou a bipolárnou depresiou sa v súvislosti s kvetiapínom zistil zvýšený výskyt extrapyramidálnych symptómov (EPS) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.8).

Depresia sa dáva do súvislosti so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovrážd (príhod súvisiacich so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do dosiahnutia významnej remisie. Nakoľko k zlepšeniu nedochádza v prvých týždňoch liečby alebo v ďalších týždňoch, pacientov je potrebné starostlivo sledovať, až kým nedôjde k významnému zlepšeniu stavu. Klinická prax všeobecne poukazuje na to, že riziko samovraždy sa môže v počiatočných štádiách zlepšovania stavu zvyšovať.

Okrem toho lekári majú zvážiť potenciálne riziko príznakov súvisiacich so samovraždou po náhlom ukončení liečby quetiapínom, vzhľadom na rizikové faktory ochorenia, na ktoré boli liečení.

Iné psychické poruchy, na ktoré sa predpisuje kvetiapín, môžu tiež súvisieť so zvýšeným rizikom pokusov o samovraždu. Okrem toho, takéto stavy môžu predstavovať komorbidity veľkých depresívnych epizód. Preto je potrebné k pacientom liečeným na iné psychické poruchy pristupovať s rovnakou ostražitosťou ako k pacientom liečeným na veľké depresívne epizódy.

Je známe, že pacientom s príhodami súvisiacimi so samovraždou v anamnéze alebo pacientom, u ktorých sa vo významnej miere prejavujú samovražedné myšlienky pred začatím liečby, hrozí vyššie riziko samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu a počas liečby sa majú starostlivo sledovať. Metaanalýza klinických skúšaní s antidepresívami kontrolovaných placebom u dospelých pacientov s psychickými poruchami poukázala na vyššie riziko samovražedného správania u pacientov mladších ako 25 rokov liečených antidepresívami ako u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Pacienti, predovšetkým pacienti so zvýšeným rizikom, si vyžadujú starostlivý dohľad, najmä v začiatočných štádiách liečby a po zmene dávkovania. Pacienti (a osoby starajúce sa o pacientov) majú byť poučení o potrebe sledovania akéhokoľvek klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok na samovraždu alebo neobvyklých zmien správania a o tom, aby v prípade takýchto príznakov okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

V krátko trvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s veľkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy sa pozorovalo u dospievajúcich pacientov (mladších ako 25 rokov), ktorí boli liečení quetiapínom, zvýšené riziko pokusov o samovraždu v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo (3,0 % oproti 0 %, v uvedenom poradí). V klinických štúdiách u pacientov s veľkou depresívnou poruchou bol výskyt pokusov o samovraždu pozorovaný u dospievajúcich pacientov (mladších ako 25 rokov) 2,1 % (3/144) pri kvetiapíne a 1,3 % (1/75) pri placebe.

Vzhľadom na pozorované riziko zhoršenia metabolického profilu, vrátane zmien v hmotnosti, hladiny glukózy v krvi (pozri hyperglykémia) a lipidov, ktoré boli pozorované v klinických štúdiách, by sa metabolické parametre pacienta mali hodnotiť v čase začatia liečby a zmeny týchto parametrov by sa mali pravidelne kontrolovať počas liečby. Zhoršenie týchto parametrov by sa malo adekvátne klinicky riešiť (pozri tiež časť 4.8).

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s dospelými pacientmi bol kvetiapín spojený so zvýšeným výskytom extrapyramidálnych symptómov (EPS) v porovnaní s placebom u pacientov s epizódami veľkej depresie pri bipolárnej afektívnej poruche a veľkej depresívnej poruche (pozri časť 4.8 a 5.1).

Užívanie kvetiapínu sa dáva do súvisu so vznikom akatízie, pre ktorú je charakteristický subjektívne nepríjemný alebo tiesnivý nepokoj a potreba byť v pohybe, ktorú často sprevádza neschopnosť pokojne sedieť alebo stáť. Tieto prejavy sa najčastejšie vyskytujú počas prvých týždňov liečby. U pacientov, u ktorých sa rozvinú tieto príznaky, môže mať zvyšovanie dávky škodlivé účinky.

Ak sa objavia príznaky alebo symptómy tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie podávania kvetiapínu. Symptómy tardívnej dyskinézy sa môžu zhoršiť alebo dokonca objaviť po ukončení liečby (pozri časť 4.8 ).

Liečba kvetiapínom bola spojená s ospalosťou a podobnými symptómami, ako je sedácia (pozri časť 4.8). V klinických skúšaniach liečby u pacientov s depresiou pri bipolárnej afektívnej poruche a u pacientov s veľkou depresívnou poruchou sa tieto príznaky prejavili obvykle počas prvých 3 dní liečby a mali prevažne slabú až miernu intenzitu.

Pacienti s depresiou pri bipolárnej afektívnej poruche a pacienti s veľkou depresívnou poruchou, ktorí pociťujú veľmi intenzívnu ospalosť, môžu vyžadovať častejšie kontroly po dobu minimálne 2 týždňov od výskytu ospalosti alebo dovtedy, kým sa symptómy nezlepšia a môže byť potrebné zvážiť ukončenie liečby.

Liečba kvetiapínom sa dáva do súvisu s ortostatickou hypotenziou a so závratmi s ňou spojenými (pozri časť 4.8), ktorých výskyt bol podobne ako v prípade somnolencie zaznamenaný zvyčajne počas začiatočného obdobia titrovania dávky. To môže zvyšovať výskyt náhodných úrazov (pádov), a to najmä u starších pacientov. Preto sa má pacientom odporúčať zvýšená opatrnosť, kým si na možné účinky liečby zvyknú.

Kvetiapín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením, cerebrovaskulárnym ochorením alebo inými stavmi predisponujúcimi k hypotenzii. Preto ak sa ortostatická hypotenzia vyskytne, najmä u pacientov s pretrvávajúcim kardiovaskulárnym ochorením, treba zvážiť zníženie dávky alebo pomalšiu titráciu dávky.

Syndróm spánkového apnoe bol hlásený u pacientov užívajúcich kvetiapín. U pacientov, ktorí zároveň užívali lieky tlmiace centrálny nervový systém a ktorí ho majú v anamnéze alebo u ktorých hrozí spánkové apnoe, napr. u tých, ktorí majú nadváhu/sú obézni alebo ak sú to muži, by sa mal kvetiapín užívať so zvýšenou opatrnosťou.

V kontrolovaných klinických skúšaniach nebol žiaden rozdiel vo výskyte záchvatov u pacientov liečených kvetiapínom alebo tými, ktorým sa podávalo placebo. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o výskyte záchvatov u pacientov so záchvatovým ochorením v anamnéze. Pri liečení pacientov so záchvatmi v anamnéze sa odporúča opatrnosť ako pri iných antipsychotikách (pozri časť 4.8).

Neuroleptický malígny syndróm sa dáva do súvisu s antipsychotickou liečbou, vrátane liečby kvetiapínom (pozri časť 4.8). Klinická manifestácia zahŕňa hypertermiu, zmenený mentálny stav, svalovú rigiditu, autonómnu nestabilitu a zvýšenie kreatínfosfokinázy. V takomto prípade je nutné ukončiť užívanie kvetiapínu a podať vhodnú liečbu.

Ťažká neutropénia (počet neutrofilov <0,5 × 109/l) bola zaznamenaná v klinických skúšaniach kvetiapínu. Väčšina prípadov ťažkej neutropénie sa vyskytla v priebehu niekoľkých mesiacov po začiatku terapie kvetiapínom. Nebol tu zjavný vzťah k dávke. Počas obdobia po uvedení lieku na trh boli niektoré prípady smrteľné. Možné rizikové faktory neutropénie zahŕňajú preexistujúci nízky počet bielych krviniek (WBC) a liekmi vyvolanú neutropéniu v anamnéze. Aj keď sa vyskytlo niekoľko prípadov s pacientmi bez existujúcich rizikových faktorov, podávanie kvetiapínu sa musí ukončiť u pacientov s počtom neutrofilov <1,0 × 109/l. Pacientov je nutné pozorovať, či sa u nich neobjavia prejavy a príznaky infekcie, a treba sledovať ich počty neutrofilov (pokiaľ neprekročia hodnotu 1,5 × 109/l). (pozri časť 5.1).

Neutropéniu je potrebné zvážiť u pacientov s infekciou alebo horúčkou, a to najmä pri absencii zjavných predisponovaných faktorov a mala by byť klinicky vhodne liečená.

Pacienti by mali byť poučení, aby okamžite hlásili výskyt príznakov/symptómov zhodné s agranulocytózou alebo infekciou (napr. horúčka, slabosť, letargia alebo bolesť v hrdle) kedykoľvek počas liečby liekom Quentiapine Accord. U týchto pacientov sa musí vyšetrenie počtu bielych krviniek a absolútneho počtu neutrofilov (ANC) vykonať rýchlo, a to najmä v prípade neexistencie predispozície.

Norkvetiapín, aktívny metabolit quetiapínu, má strednú až silnú afinitu k niekoľkým muskarínovým receptorovým podtypom. To prispieva k tomu, že má nežiaduce anticholinergné účinky, keď sa podáva v odporúčaných dávkach pri súčasnom podávaní iných liekov, ktoré majú anticholinergné účinky, a pri nastavení predávkovania. Kvetiapín sa má používať opatrne u pacientov, ktorí užívajú lieky, ktoré majú anticholinergné účinky (muskarínové). Kvetiapín sa má používať opatrne u pacientov s aktuálnou diagnózou alebo anamnézou retencie moču, klinicky významnej hypertrofie prostaty, nepriechodnosti čriev alebo súvisiacich stavov, u pacientov so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo glaukómom so zatvoreným uhlom. (Pozri časť 4.5, 4.8, 5.1 a 4.9.)

Pozri tiež časť 4.5.

Súbežné užívanie kvetiapínu so silným induktorom pečeňových enzýmov, ako je napríklad karbamazepín alebo fenytoín, podstatne znižuje plazmatickú koncentráciu kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť liečby kvetiapínom. Liečba kvetiapínom sa môže u pacientov, ktorí dostávajú induktor pečeňových enzýmov, začať len vtedy, ak lekár uváži, že prínos liečby kvetiapínom preváži riziká vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena induktora bola postupná, a ak je to potrebné, aby bol nahradený liekom, ktorý neindukuje pečeňové enzýmy (napr. valproátom sodným).

U pacientov liečených kvetiapínom bolo zaznamenané zvýšenie telesnej hmotnosti, a má sa monitorovať a liečiť klinicky vhodným postupom, ktorý je v súlade s používanými odporúčaniami pre antipsychotiká (pozri časti 4.8 a 5.1).

Boli hlásené zriedkavé prípady hyperglykémie a/alebo rozvinutia alebo zhoršenia diabetu, ktoré boli občas spojené s ketoacidózou alebo kómou vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch bolo hlásené predchádzajúce zvýšenie telesnej hmotnosti, čo sa môže považovať za predisponujúci faktor. Odporúča sa náležité klinické monitorovanie v súlade s používanými odporúčaniami pre antipsychotiká. U pacientov liečených antipsychotikami vrátane kvetiapínu sa majú sledovať prejavy a príznaky hyperglykémie (ako je napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus sa má pravidelne monitorovať hladina glukózy. Je potrebné pravidelne monitorovať telesnú hmotnosť.

V klinických skúšaniach s kvetiapínom bolo pozorované zvýšenie hladín triglyceridov, LDL a celkového cholesterolu a zníženie hladín HDL cholesterolu (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť podľa klinického stavu pacienta.

V klinických skúšaniach a pri užívaní v súlade s SPC kvetiapín nebol spojený s trvalým zvýšením absolútneho intervalu QT. Po uvedení lieku na trh bolo hlásené predĺženie intervalu QT pri užívaní kvetiapínu v terapeutických dávkach (pozri časť 4.8) a pri predávkovaní (pozri časť 4.9). Opatrnosť je podobne ako v prípade ostatných antipsychotík potrebná aj pri predpisovaní kvetiapínu pacientom s kardiovaskulárnym ochorením alebo s predĺžením intervalu QT v rodinnej anamnéze. Opatrnosť je potrebná aj pri predpisovaní kvetiapínu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT, alebo pri súčasnom podávaní neuroleptík, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom dlhého QT intervalu, kongestívnym zlyhaním srdca, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou (pozri časť 4.5).

Kardiomyopatia a myokarditída boli hlásené v klinických štúdiách a počas postmarketingových skúšaní, ale nebola preukázaná príčinná súvislosť kvetiapínu. Liečba kvetiapínom sa má prehodnotiť u pacientov s podozrením na kardiomyopatiu alebo myokarditídu.

Akútne príznaky z vysadenia lieku, ako je insomnia, nauzea, bolesť hlavy, diarea, vracanie, závraty a podráždenosť, boli popísané po náhlom ukončení liečby kvetiapínom. Odporúča sa postupné vysadzovanie lieku po dobu najmenej jedného až dvoch týždňov (pozri časť 4.8).

Kvetiapín nie je schválený na liečbu pacientov so psychózou súvisiacou s demenciou.

Pri liečbe niektorými atypickými antipsychotikami v randomizovaných placebom kontrolovaných klinických skúšaniach populácie s demenciou bolo pozorované približne 3-násobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko nemožno vylúčiť pri iných antipsychotíkách alebo inej populácii pacientov. Kvetiapín je potrebné užívať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre mozgovú príhodu.

V metaanalýze atypických antipsychotických liekov sa zistilo, že starší pacienti so psychózou súvisiacou s demenciou sú vystavení zvýšenému riziku smrti oproti pacientom užívajúcich placebo. V dvoch 10-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách kvetiapínu v rovnakej populácii pacientov (n=710; priemerný vek: 83 rokov; rozpätie: 56–99 rokov) bol výskyt mortality u pacientov liečených kvetiapínom 5,5 % oproti 3,2 % v skupine dostávajúcej placebo. Pacienti počas týchto skúšaní zomierali z rôznych príčin, ktoré zodpovedali očakávaniam pre túto populáciu.

V súvislosti s kvetiapínom bola zaznamenaná dysfágia (pozri časť 4.8). Pri užívaní kvetiapínu u pacientov s rizikovými faktormi pre aspiračnú pneumóniu je potrebná opatrnosť.

Zápcha je rizikovým faktorom pri nepriechodnosti čriev. Zápcha a nepriechodnosť čriev boli hlásené pri užívaní kvetiapínu (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Toto zahŕňa smrteľné prípady u pacientov, ktorí sú vystavení vyššiemu riziku nepriechodnosti čriev, vrátane tých, ktorým sa súbežne podáva viac liekov, ktoré znižujú pohyblivosť čriev a/alebo ktoré nemusia vykazovať symptómy zápchy. Pacienti s nepriechodnosťou čriev/ileom musia byť liečení, dôsledne sledovaní a musí sa im urýchlene poskytnúť liečba.

Pri užívaní antipsychotických liekov boli zaznamenané prípady venóznej trombembólie (VTE). Keďže u pacientov liečených antipsychotikami sa často vyskytujú získané rizikové faktory pre VTE, musia sa pred a počas liečby kvetiapínom identifikovať všetky možné rizikové faktory pre VTE a podniknúť preventívne opatrenia.

Pankreatitída bola hlásená v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh. Aj keď nie všetky prípady hlásené po uvedení lieku na trh boli skreslené prítomnosťou rizikových faktorov, mnohí pacienti mali faktory, o ktorých je známe, že sú spojené s pankreatitídou, ako napríklad zvýšené triglyceridy (pozri časť 4.8), žlčníkové kamene a požívanie alkoholu.

Údaje o kvetiapíne podávanom v kombinácii s divalproexom alebo lítiom pri akútnych stredne ťažkých až ťažkých manických epizódach sú obmedzené, ale kombinovaná terapia bola dobre tolerovaná (pozri časť 4.8. a 5.1). Údaje poukázali na prídavný účinok v 3. týždni.

Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičným ochoreniami intolerancie galaktózy, vrodeným deficitom laktázy alebo malabsorpciou glukózy a galaktózy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom na primárne účinky kvetiapínu na centrálny nervový systém sa má kvetiapín v kombinácii s inými centrálne účinkujúcimi liekmi a v kombinácii s alkoholom užívať s opatrnosťou.

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri pacientoch liečených inými liekmi, ktoré majú anticholinergné (muskarínové) účinky (pozri časť 4.4).

Cytochróm P450 (CYP) 3A4 je enzým, ktorý je v prvom rade zodpovedný za metabolizmus kvetiapínu sprostredkovaný cytochrómom P450. V interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi súbežné podávanie kvetiapínu (v dávke 25 mg) s ketokonazolom ako inhibítorom CYP3A4 spôsobilo 5– až 8-násobné zvýšenie AUC kvetiapínu. Na základe toho je súbežné užívanie kvetiapínu s inhibítormi CYP3A4 kontraindikované. Takisto sa neodporúča počas liečby kvetiapínu konzumovať grapefruitový džús.

V klinickom skúšaní po opakovanom podaní, ktoré bolo zamerané na stanovenie farmakokinetiky kvetiapínu podávaného pred a počas liečby karbamazepínom (známym induktorom pečeňových enzýmov), súbežné podávanie karbamazepínu signifikantne zvýšilo klírens kvetiapínu. Toto zvýšenie klírensu znížilo systémovú expozíciu kvetiapínu (meranú pomocou AUC) na v priemere 13 % expozície počas podávania samotného kvetiapínu, no i tak bolo možné pozorovať u niektorých pacientov zvýšený účinok. V dôsledku tejto interakcie sa môžu vyskytnúť nižšie koncentrácie v plazme, čo môže ovplyvniť účinnosť liečby kvetiapínom. Súbežné podávanie kvetiapínu a fenytoínu (ďalšieho induktora mikrozomálnych enzýmov) spôsobila veľké zvýšenie klírensu kvetiapínu o približne 450 %. Liečbu kvetiapínom možno začať u pacientov, ktorí sú liečení induktorom pečeňových enzýmov len vtedy, ak lekár rozhodne, že prínos liečby kvetiapínom prevýši riziká z vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktorom bola postupná, a ak je to potrebné, aby bol nahradený liekom, ktorý neindukuje pečeňové enzýmy (napr. valproátom sodným) (pozri časť 4.4).

Farmakokinetika kvetiapínu sa po súbežnom podávaní s antidepresívami imipramínom (známy inhibítor CYP 2D6) alebo fluoxetínom (známy inhibítor CYP 3A4 a CYP 2D6) signifikantne nezmenila.

Farmakokinetika kvetiapínu sa po súbežnom podávaní s antipsychotikami risperidónom alebo haloperidolom signifikantne nezmenila. No súbežné podávanie kvetiapínu a tioridazínu spôsobilo zvýšenie klírensu kvetiapínu približne o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapínu sa po súbežnom podávaní s cimetidínom nezmenila.

Farmakokinetika lítia sa pri súbežnom podávaní s kvetiapínom nezmenila.

V šesťtýždňovej randomizovanej štúdii tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním s lítiom v porovnaní s placebom a tablety kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním u dospelých pacientov s akútnou mániou bol pozorovaný vyšší výskyt udalostí súvisiacich s extrapyramídovými príhodami (najmä tras), ospalosť a zvyšovanie telesnej hmotnosti v skupine s pridaným lítiom v porovnaní so skupinou s placebom (pozri časť 5.1).

Farmakokinetiky valproátu sodného a kvetiapínu sa pri súbežnom podávaní nezmenili v klinicky relevantnom rozsahu. Retrospektívna štúdia detí a adolescentov, ktorým bol podávaný valproát, kvetiapín, alebo oboje, zistila u kombinovanej skupiny zvýšený výskyt leukopénie a neutropénie v porovnaní s monoterapeutickou skupinou.

Formálne interakčné štúdie s bežnými liekmi ovplyvňujúcimi kardiovaskulárny systém neboli uskutočnené.

Pri súbežnom podávaní kvetiapínu s liekmi, ktoré spôsobujú elektrolytickú nerovnováhu alebo zvyšujú interval QT, je potrebná opatrnosť.

U pacientov užívajúcich kvetiapín boli hlásené falošne pozitívne výsledky pri testovaní užívania metadonu a tricyklických antidepresív pomocou enzýmovej imunoanalýzy. Sporné výsledky imunoanalytického testovania sa odporúča overiť vhodnými chromatografickými technikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaPrvý trimester

Niekoľko málo publikovaných údajov o tehotných ženách (t. j. 300 až 1000 výsledkov od tehotných žien), vrátane individuálnych správ a niektorých pozorovacích štúdií nenaznačujú zvýšené riziko malformácií spôsobených liečbou. Avšak na základe všetkých dostupných údajov nie je možné dôjsť k definitívnemu záveru. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa môže kvetiapín užívať počas gravidity len vtedy, ak prínos liečby preváži možné riziká.

Tretí trimester

Novorodenci, vystavení pôsobeniu antipsychotík (vrátane lieku Quetiapine Accord) počas tretieho trimestra gravidity matky, sú vystavení riziku nežiaducich účinkov vrátane extrapyramidálnych príznakov a/alebo syndrómu z vysadenia, ktoré môžu byť premenlivé čo sa týka závažnosti a dĺžky trvania po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

Na základe veľmi obmedzených údajov zo zverejnených správ o vylučovaní kvetiapínu do ľudského materského mlieka sa vylučovanie kvetiapínu v terapeutických dávkach zdá byť nekonzistentné. Vzhľadom na nedostatok spoľahlivých údajov sa musí urobiť rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu liekom Quetiapine Accord s prihliadnutím na výhody dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Účinky kvetiapínu na plodnosť u človeka neboli hodnotené. Účinky spojené so zvýšenými hladinami prolaktínu boli pozorované u potkanov, hoci tieto nie sú priamo relevantné pre človeka (pozri časť 5.3 Predklinické údaje).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na primárne účinky kvetiapínu na centrálny nervový systém, môže kvetiapín interferovať s činnosťami, ktoré si vyžadujú pozornosť. Preto je potrebné pacientov upozorniť, aby neriadili vozidlá ani neobsluhovali stroje, pokiaľ nie je známa ich individuálna reakcia na kvetiapín.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami (Adverse Drug Reactions – ADRs) pri liečbe kvetiapínom (> 10 %) sú: somnolencia, závraty, bolesť hlavy, sucho v ústach, príznaky z vysadenia lieku (ukončenia liečby), zvýšenie sérovej hladiny triglyceridov, zvýšenie celkového cholesterolu (prevažne LDL-cholesterolu), zníženie HDL cholesterolu, nárast telesnej hmotnosti, zníženie hemoglobínu a extrapyramidálne príznaky.

Výskyt nežiaducich účinkov spojených s terapiou kvetiapínom, je uvedený nižšie v tabuľke (Tabuľka 1) vo forme odporúčanej Radou medzinárodných organizácií lekárskych vied (Council for International Organizations of Medical Sciences – CIOMS III Working Group; 1995).

Tabuľka 1 Nežiaduce účinky súvisiace s liečbou kvetiapínom

Frekvencie nežiaducich účinkov sú usporiadané nasledovne: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa určiť z dostupných údajov).

• 1. Pozri časť 4.4.

• 2. Ospalosť sa môže vyskytnúť počas prvých dvoch týždňov liečby a zvyčajne ustúpi v priebehu ďalšieho podávania kvetiapínu.

• 3. U niektorých pacientov užívajúcich kvetiapín dochádzalo k asymptomatickému zvýšeniu (posun z normálu na > 3X ULN kedykoľvek) sérových transamináz (ALT, AST) alebo hladiny gamma-GT. Toto zvýšenie bolo zvyčajne reverzibilné pri pokračovaní v liečbe kvetiapínom.

• 4. Kvetiapín môže, rovnako ako ďalšie antipsychotiká, ktoré spôsobujú blokádu alfa1-adrenergných receptorov, často vyvolať ortostatickú hypotenziu spojenú so závratmi, tachykardiou a u niektorých pacientov so synkopou, najmä v počiatočnom období titrácie dávky. (Pozri časť 4.4).

• 5. Frekvencia týchto nežiaducich reakcií bola vypočítaná len z údajov pre kvetiapín s okamžitým uvoľňovaním po jeho uvedení na trh.

• 6. Najmenej v jednom prípade bola hladina glukózy v krvi nalačno > 7,0 mmol/l (> 126 mg/dl) alebo hladina glukózy v krvi po jedle bola >11,1 mmol/l (> 200 mg/dl).

• 7. Zvýšenie vo výskyte dysfágie pri liečbe kvetiapínom v porovnaní s placebom bolo pozorované len v klinických skúšaniach pri bipolárnej depresii.

• 8. Na základe >7 % zvýšenia telesnej hmotnosti oproti pôvodným hodnotám. Vyskytuje sa prevažne počas úvodných týždňov liečby u dospelých.

• 9. V akútnej fáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní monoterapie, ktoré boli zamerané na vyhodnotenie symptómov z vysadenia liečby, boli najčastejšie pozorované nasledujúce symptómy z vysadenia lieku: insomnia, nauzea, bolesť hlavy, diarea, vracanie, závraty a podráždenosť. Výskyt týchto reakcií sa signifikantne znížil týždeň po ukončení podávania.

• 10. Triglyceridy > 2,258 mmol/l (> 200 mg/dl) prinajmenšom v jednom prípade (u pacientov vo veku >18 rokov) alebo > 1,694 mmol/l 150 mg/dl) (u pacientov vo veku <18 rokov) prinajmenšom v jednom prípade.

• 11. Cholesterol > 6,2064 mmol/ l 240 mg/dl) (u pacientov vo veku >18 rokov) alebo > 5,172 mmol/ l 200 mg/dl) (u pacientov vo veku <18 rokov) prinajmenšom v jednom prípade. Veľmi často bolo pozorované zvýšenie LDL cholesterolu o > 0,769 mmol/l 30 mg/dl). Priemerná zmena u pacientov, u ktorých došlo k tomuto zvýšeniu, bola > 1,07 mmol/l 41,7 mg/dl).

• 12. Pozri text nižšie.

• 13. Najmenej v jednom prípade boli trombocyty >100 × 109/l.

• 14. Na základe hlásenia nežiaducich účinkov z klinických skúšaní zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi nebolo spojené s malígnym neuroleptickým syndrómom.

• 15. Hladiny prolaktínu (u pacientov vo veku >18 rokov): u mužov >20 ^g/l (>869,56 pmol/l); u žien >30 jxg/l (>1304,34 pmol/l) kedykoľvek.

• 16. Môže viesť k pádom.

• 17. HDL cholesterol: u mužov < 1,025 mmol/l < 40 mg/dl ); < u žien < 1,282 mmol/l < 50 mg/dl) kedykoľvek.

• 18. Výskyt u pacientov, ktorí mali posun QTc od <450 ms po >450 ms so zvýšením absolútneho počtu eozinofilov. V placebom kontrolovaných štúdiách liečby kvetiapínom bolo zistené, že priemerná zmena a výskyt pacientov, u ktorých došlo k posunu na klinicky významnú hladinu, sú

podobné v skupine s kvetiapínom i s placebom.

• 19. Posun z > 132 mmol/l na < 132 mmol/l pri aspoň jednej príležitosti.

• 20. Prípady výskytu samovražedných myšlienok a samovražedného správania boli hlásené počas liečby kvetiapínom alebo čoskoro po ukončení liečby (pozrite časti 4.4 a 5.1).

• 21. Pozri časť 5.1.

• 22. Zníženie hemoglobínu na 8,07 mmol/l (< 13 g/l) u mužov a na 7,45 mmol/l (< 12 g/l) u žien najmenej v jednom prípade sa vyskytlo u 11 % pacientov užívajúcich kvetiapín vo všetkých skúšaniach vrátane rozšírených nezaslepených štúdií. U týchto pacientov bola stredná hodnota maximálneho zníženia hemoglobínu vždy 1,50 g/l.

• 23. Často boli hlásené v súvislosti s tachykardiou, závratmi, ortostatickou hypotenziou a/alebo primárnym ochorením srdca/dýchacích ci­est.

• 24. Založené na posunoch z normálnych východiskových hodnôt na potenciálne klinicky významné hodnoty kedykoľvek po pôvodných hodnotách vo všetkých skúšaniach. Posuny v celkových T4, voľných T4, celkových T3 a voľných T3 sú definované ako <0,8 x LLN (pmol/l) a posun v TSH je >5 mlU/l kedykoľvek.

• 25. Založené na zvýšenom výskyte vracania u starších pacientov (vo veku ä 65 rokov).

• 26. Na základe posunu v neutrofiloch z >=1,5 × 109/l v pôvodných hodnotách na <0,5 × 109/l kedykoľvek v priebehu liečby a podľa pacientov so závažnou neutropéniou (0,5 × 109/l) a infekciou vo všetkých klinických skúškach s kvetiapínom (pozri časť 4.4).

• 27. Založené na posunoch z normálnych pôvodných hodnôt na potenciálne klinicky významné hodnoty kedykoľvek po pôvodných hodnotách vo všetkých skúšaniach. Posuny v eozinofiloch sú definované ako > 1 × 109 krviniek /l kedykoľvek.

• 28. Založené na posunoch z normálnych pôvodných hodnôt na potenciálne klinicky významné hodnoty kedykoľvek po pôvodných hodnotách vo všetkých skúšaniach. Posuny v leukocytoch sú definované ako < 3 × 109 krviniek/l kedykoľvek.

• 29. Založené na hlásených nežiaducich účinkoch vo forme metabolického syndrómu zo všetkých klinických skúšaní s kvetiapínom.

• 30. U niektorých pacientov bolo v rámci klinických štúdií spozorované zhoršenie viacerých metabolických faktorov hmotnosti, krvnej glukózy a lipidov (pozri časť 4.4).

• 31. Pozri časť 4.6

• 32. Môže sa vyskytnúť najmä pri začiatku liečby a môže byť spojený s hypotenziou a/alebo synkopou. Častosť založená na hlásených nežiaducich účinkoch bradykardie a súvisiacich účinkov vo všetkých klinických skúšaniach kvetiapínu.

Pri užívaní neuroleptík boli hlásené prípady predĺženia intervalu QT, ventrikulárnej arytmie, náhleho nevysvetliteľného úmrtia, srdcovej zástavy a torsades de pointes, a boli hodnotené ako účinky tejto triedy.

Rovnaké nežiaduce účinky popísané vyššie pre dospelých sa musia brať do úvahy u detí a dospievajúcich. Nasledujúca tabuľka sumarizuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytujú vo vyššej frekvenčnej kategórii u detí a dospievajúcich pacientov (10– až 17-ročných) ako u dospelej populácie alebo nežiaduce účinky, ktoré neboli identifikované u dospelej populácie.

Tabuľka 2 Nežiaduce účinky u detí a dospievajúcich spojené s liečbou kvetiapínom, ktoré sa vyskytujú vo vyššej frekvencii ako u dospelých, alebo ktoré neboli identifikované v populácii dospelých

Frekvencie nežiaducich účinkov sú usporiadané nasledovne: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

• (1) Hladina prolaktínu (u pacientov vo veku <18 rokov): u mužov >20 fxg/l (>869,56 pmol/l); u žien >26 jxg/l (>1130,428 pmol/l) kedykoľvek. U menej ako 1 % pacientov sa zvýšila hladina prolaktínu o >100 ^g/l.

• (2) Na základe zmeny presahujúceho klinicky významné limity (prevzaté z kritérií Národného inštitútu pre zdravie) alebo zvýšenie systolického tlaku o >20 mmHg alebo diastolického tlaku o >10 mmHg kedykoľvek v dvoch krátkodobých (3 až 6 týždňov) placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u detí a dospievajúcich.

• (3) Poznámka: Frekvencia je rovnaká ako u dospelých, no podráždenosť môže byť u detí a dospievajúcich spojená s odlišnými klinickými dôsledkami ako u dospelých.

• (4) Pozri časť 5.1.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 PredávkovanieVo všeobecnosti zodpovedajú opísané prejavy a príznaky zvýšeniu známych farmakologických účinkov liečiv, ku ktorým patria: ospalosť a útlm, tachykardia a hypotenzia a anticholinergné účinky.

Predávkovanie môže viesť k predĺženiu QT intervalu, záchvatom, epileptickému stavu, rabdomyolýze, respiračnej depresii, retencii moču, zmätenosti, delíriu a/alebo nervozite, kóme a smrti. Pacienti s preexistujúcim závažným kardiovaskulárnym ochorením môžu byť vystavení vyššiemu riziku účinkov predávkovania. (Pozri časť 4.4 Ortostatická hypotenzia).

Pre kvetiapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade ťažkej intoxikácie sa má brať do úvahy možnosť užitia viacerých liekov, odporúča sa intenzívna starostlivosť vrátane zabezpečenia a udržiavania priechodnosti dýchacích ciest, dostatočnej ventilácie a prísunu kyslíka, sledovania a podpory kardiovaskulárneho systému.

Na základe zverejnenej literatúry pacienti s delíriom a nervozitou a jasným anticholinergným syndrómom môžu byť liečení 1–2 mg fyzostigmínu (pri priebežnom sledovaní EKG). Toto sa neodporúča ako štandardná liečba kvôli potenciálnemu negatívnemu účinku fyzostigmínu na vodivosť srdca. Fyzostigmín sa môže použiť, ak sa nevyskytujú žiadne aberácie EKG. Nepoužívajte fyzostigmín v prípade arytmie, pri akomkoľvek stupni srdcového bloku alebo rozšírenia QRS.

Prevencia absorpcie nadmernej dávky sa síce neskúmala, no môže sa zvážiť výplach žalúdka (po intubácii, ak je pacient v bezvedomí) a podanie aktívneho uhlia.

V prípade predávkovania kvetiapínom sa má liečiť refraktérna hypotenzia vhodnými opatreniami, ako sú intravenózne tekutiny a/alebo sympatomimetiká. Adrenalínu a dopamínu je potrebné sa vyhnúť, pretože beta stimulácia môže zhoršiť hypotenziu pri kvetiapínom vyvolanej alfa blokáde.

Starostlivý lekársky dohľad a sledovanie životných funkcií pacienta musí pokračovať až do jeho úplného zotavenia.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: Antipsychotiká: diazepíny, tiazepíny a oxazepíny ATC kód: N05A H04

Kvetiapín je atypické antipsychotikum. Kvetiapín a aktívny plazmatický metabolit norkvetiapín reagujú s celým radom neurotransmite­rových receptorov. Kvetiapín a norkvetiapín vykazujú afinitu k serotonínovým (5HT2) a k dopamínovým D1 a D2 receptorom v mozgu. Je to práve táto kombinácia receptorového antagonizmu s vyššou selektivitou pre 5HT2 oproti D2, o ktorej sa predpokladá, že prispieva ku klinickým antipsychotickým vlastnostiam a slabým extrapyramidálnym vedľajším účinkom (EPS) lieku Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním, v porovnaní s typickými antipsychotikami. Kvetiapín a norkvetiapín nemajú podstatnú afinitu k receptorom benzodiazepínu, ale majú vysokú afinitu k adrenergným alfa2 receptorom. Kvetiapín má tiež nízku alebo žiadnu afinitu k muskarínovým receptorom, zatiaľ čo norkvetiapín má strednú až vysokú afinitu k niekoľkým muskarínovým receptorom, čo môže objasňovať anticholinergné (muskarínové) účinky. Inhibícia NET a čiastočné agonistické pôsobenie norkvetiapínu na miestach 5HT1A môže prispievať k terapeutickej účinnosti tabliet kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním ako antidepresíva.

Kvetiapín je účinný v testoch antipsychotickej aktivity, akými sú napr. testy na podmienené obranné reflexy. Kvetiapín tiež potláča účinky dopamínových agonistov, čo sa dokázalo na základe behaviorálnych hodnotení a elektrofyziolo­gických meraní a zvyšuje koncentráciu metabolitov dopamínu, čoje neurochemický index blokády D2 receptorov.

V predklinických testoch určených na vyvolanie extrapyramidálneho syndrómu sa kvetiapín nepodobá typickým antipsychotikám a má profil atypického antipsychotika. Pri dlhodobom podávaní kvetiapínu nevzniká supersenzitivita dopamínových D2 receptorov. Pri podávaní dávok, ktoré dostatočne blokujú D2 receptory, kvetiapín spôsobuje len slabú katalepsiu. Kvetiapín má pri dlhodobom podávaní selektívny účinok na limbický systém, pretože blokuje depolarizáciu mezolimbických neurónov, nepôsobí však na nigrostriatálne dopamínergické neuróny. Pri akútnom a chronickom podávaní opiciam rodu Cebus, po predchádzajúcej senzibilizácii haloperidolom alebo bez nej, vykazuje kvetiapín minimálnu tendenciu k vyvolaniu dystonických reakcií (pozri časť 4.8).

Účinnosť tabliet kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe schizofrénie sa preukázala v jednom šesť týždňov trvajúcom a placebom kontrolovanom skúšaní u pacientov spĺňajúcich kritériá DSM-IV pre schizofréniu a jednej aktívne kontrolovanej štúdii prechodu z kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním na kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním u klinicky stabilizovaných ambulantne liečených pacientov so schizofréniou.

Primárnou výstupnou premennou v placebom kontrolovanom skúšaní bola zmena z pôvodnej na finálnu hodnotu v celkovom skóre PANSS. S užívaním tabliet kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním podávanými v dávkach 400 mg/denne, 600 mg/denne a 800 mg/denne bolo spojené so štatisticky signifikantným zlepšením psychotických symptómov v porovnaní s placebom. V prípade dávok 600 mg a 800 mg bol účinok výraznejší než v prípade dávky 400 mg.

V šesťtýždennej aktívne kontrolovanej štúdii prechodu bol primárnou výstupnou premennou pomer pacientov, u ktorých sa neprejavila dostatočná účinnosť, t. j., ktorí prerušili liečbu v rámci skúšania v dôsledku nedostatočnej účinnosti alebo u ktorých sa celkové skóre PANSS zvýšilo minimálne o 20 % od randomizácie po niektorú monitorovaciu návštevu. U pacientov stabilizovaných na liečbe tabletami kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním v dávkach od 400 mg do 800 mg sa účinnosť zachovala, keď pacienti prešli na ekvivalentné denné dávky tabliet kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním, ktoré im boli podávané raz denne.

V dlhodobej štúdii so stabilizovannými schizofrenickými pacientmi, ktorí boli udržiavaní na liečbe tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním počas 16 týždňov, boli tablety kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním účinnejšie v prevencii relapsu ako placebo. Odhadované riziká relapsu po 6 mesiacoch liečby predstavovali v prípade skupiny liečenej tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním 14,3 % v porovnaní so 68,2 % v skupine s placebom. Priemerná dávka bola 669 mg. V súvislosti s liečbou tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním neboli až do doby 9 mesiacov zaznamenané žiadne dodatočné zistenia týkajúce sa bezpečnosti (medián 7 mesiacov). Pri dlhodobej liečbe tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním nedošlo k zvýšeniu počtu hlásených nežiaducich účinkov, a to najmä v súvislosti s EPS a zvýšením telesnej hmotnosti.

V dvoch klinických skúšaniach sa ukázalo, že kvetiapín je v monoterapii stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód účinnejší než placebo, čo sa týka redukcie manických príznakov po 3 a 12 týždňoch liečby. Účinnosť tabliet kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu bola signifikantne preukázaná v ďalšej trojtýždňovej štúdii. Tablety kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním boli podávané v rozsahu dávok od 400 do 800 mg/denne a priemerná dávka bola približne 600 mg/deň. Údaje o kvetiapíne podávanom v kombinácii s divalproexom alebo lítiom pri akútnych stredne ťažkých až ťažkých manických epizódach v 3. a 6. týždni sú obmedzené, ale kombinovaná terapia bola dobre tolerovaná. Výsledky preukázali aditívny účinok v 3. týždni. Druhá klinická štúdia nepreukázala aditívny účinok v 6. týždni.

V klinickom skúšaní u pacientov s depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej afektívnej poruchy I alebo II vykázali tablety kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním v dávke 300 mg/deň signifikantne vyššiu účinnosť oproti placebu v redukcii celkového skóre MADRS.

V 4 klinických skúšaniach s kvetiapínom trvajúcich 8 týždňov u pacientov so stredne ťažkými až ťažkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy I alebo bipolárnej poruchy II bol kvetiapín v dávke 300 mg a 600 mg signifikantne účinnejší, v porovnaní so skupinou pacientov s placebom, v rámci merateľných výsledkov: priemerné zlepšenie skóre MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale = Montgomery-Asbergovej hodnotiaca stupnica depresie) pre odpoveď definovanú ako najmenej 50 % zlepšenie celkového skóre MADRS oproti pôvodnej hodnote. Nezistil sa rozdiel v rozsahu účinku medzi pacientmi užívajúcimi 300 mg tabletu kvetiapínu a tými, ktorí dostávali dávku 600 mg.

V kontinuálnej fáze týchto 2 skúšaní sa zistilo, že dlhodobá liečba pacientov odpovedajúcich na tabletu kvetiapínu s dlhodobým uvoľňovaním v dávke 300 mg alebo 600 mg je účinná oproti placebu v liečbe depresívnych symptómov, ale nie v liečbe manických symptómov.

V dvoch klinických skúšaniach zameraných na prevenciu recidívy sa porovnávala účinnosť kvetiapínu v kombinácii so stabilizátormi nálady u pacientov s manickými, depresívnymi alebo zmiešanými epizódami; kombinácia s kvetiapínom preukázala lepšiu účinnosť ako monoterapia stabilizátormi nálady čo sa týka predĺženia času do recidívy ktorejkoľvek z porúch nálady (manickej, zmiešanej alebo depresívnej). Kvetiapín sa podával 2-krát denne v celkovej dávke 400 mg až 800 mg denne v kombinácii s lítiom alebo valproátom.

V šesťtýždňovej randomizovanej klinickej štúdii liečby lítiom a tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s liečbou placebom a tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním u dospelých pacientov v akútnej manickej fáze bol rozdiel v priemernom zlepšení hodnotenia na YMRS (= Young Mania Rating Scale – stupnica hodnotiaca mánie mladistvých) medzi skupinou s pridaným lítiom a skupinou s pridaným placebom 2,8 bodov a rozdiel v % respondentov (definované ako 50 % zlepšenie oproti pôvodnej hodnote na stupnici YMRS) bol 11 % (79 % v skupine s pridaným lítiom v porovnaní so 68 % v skupine s pridaným placebom).

V dlhodobej štúdii (s liečbou trvajúcou až 2 roky), ktorá vyhodnocovala prevenciu recidívy u pacientov s epizódami manickej, depresívnej alebo zmiešanej nálady, mal kvetiapín u pacientov s bipolárnou poruchou typu I lepší účinok ako placebo čo sa týka predĺženia času do recidívy ktorejkoľvek z náladových epizód (manickej, zmiešanej alebo depresívnej). Počet pacientov s náladovými epizódami bol v skupine liečenej kvetiapínom 91 (22,5 %), v skupine s placebom 208 (51,5 %) a v skupine liečenej lítiom 95 (26,1 %). Keď sa porovnávala nepretržitá liečba kvetiapínom zmenená na liečbu lítiom, výsledky ukázali, že u pacientov, ktorí reagovali na kvetiapín, prechod na liečbu lítiom nepreukázal spojitosť s predĺžením času do recidívy náladovej epizódy.

Pacienti, ktorí vykazovali neadekvátnu odozvu na aspoň jedno antidepresívum, boli zaradení do dvoch krátkodobých (6-týždňových) štúdií. Tablety kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním v dávke 150 mg/deň a 300 mg/deň podávané ako prídavná liečba k prebiehajúcej liečbe antidepresívami (amitriptylín, bupropion, citalopram, duloxetín, escitalopram, fluoxetín, paroxetín, sertralín alebo venlafaxín) preukázali vyššiu účinnosť takejto liečby v porovnaní s liečbou iba antidepresívami, keďže došlo k redukcii depresívnych symptómov meraných ako zlepšenie celkového skóre MADRS (priemerná zmena LS v porovnaní s placebom: o 2–3,3 bodu).

Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť u pacientov s veľkou depresívnou poruchou nebola hodnotená ako prídavná liečba, ale bola hodnotená u dospelých pacientov v rámci monoterapie (pozri nižšie).

Uskutočnili sa nasledujúce štúdie, v ktorých sa liečba tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním použila v rámci monoterapie, aj keď sú tablety kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním indikované iba na použitie ako prídavná liečba:

V troch zo štyroch krátkodobých (trvajúcich maximálne 8 týždňov) štúdií monoterapie u pacientov s veľkou depresívnou poruchou sa ukázalo, že tablety kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním v dávkach 50 mg/deň, 150 mg/deň a 300 mg/deň sú účinnejšie ako placebo v redukcii depresívnych symptómov meraných zlepšením celkového skóre MADRS (Montgomery-Äsberg Depression Rating Scale) (priemerná zmena LS v porovnaní s placebom: 2–4 body).

V štúdii zameranej na prevenciu relapsu pri monoterapii boli pacienti s epizódami depresie, ktorí boli stabilizovaní otvorenou liečbou tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním v trvaní aspoň 12 týždňov randomizovaní na užívanie tabliet kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním raz denne alebo na užívanie placeba až po dobu 52 týždňov. Priemerná dávka tabliet kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním počas randomizovanej fázy bola 177 mg/deň. Relaps sa vyskytol u 14,2 % pacientov liečených tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním a u 34,4 % pacientov s placebom.

V krátkodobej štúdii (v trvaní 9 týždňov) u starších pacientov bez demencie (vo veku od 66 do 89 rokov) s veľkou depresívnou poruchou tablety kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním preukázali pri flexibilnom dávkovaní v rozsahu od 50 mg/deň do 300 mg/deň vyššiu účinnosť ako placebo v redukcii depresívnych symptómov na základe zlepšenia celkového skóre MADRS (priemerná zmena LS v porovnaní s placebom: –7,54). V tejto štúdii sa pacientom randomizovaným na tablety kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním počas 1. až 3. dňa podávali dávky 50 mg/deň a v závislosti od klinickej odozvy a znášanlivosti sa dávka na 4. deň mohla zvýšiť na 100 mg/deň, na 8. deň na 150 mg/deň až do 300 mg/deň. Priemerná dávka tabliet kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním bola 160 mg/deň. Až na výskyt extrapyramidálnych symptómov (pozri časť 4.8 a časť „Klinická bezpečnosť“ nižšie) bola znášanlivosť podávania tabliet kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním raz denne u starších pacientov porovnateľná so znášanlivosťou u dospelých (vo veku od 18 do 65 rokov). Pomer randomizovaných pacientov vo veku nad 75 rokov bol 19 %.

V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s pacientmi so schizofréniou a bipolárnou mániou bol združený výskyt extrapyramidálnych symptómov podobný ako pri podávaní placeba (schizofrénia: 7,8 % pre kvetiapín a 8 % pre placebo, bipolárna mánia: 11,2 % pre kvetiapín a 11,4 % pre placebo). V krátkodobých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s veľkou depresívnou poruchou a bipolárnou depresiou bol u pacientov liečených kvetiapínom pozorovaný vyšší výskyt extrapyramidálnych symptómov ako u pacientov s placebom. Združený výskyt extrapyramidálnych symptómov v krátkodobých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s bipolárnou depresiou bol 8,9 % pri liečbe kvetiapínom a 3,8 % pri placebe. V krátkodobých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s monoterapiou u pacientov s veľkou depresívnou poruchou bol združený výskyt extrapyramidálnych symptómov 5,4 % pri liečbe tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním a 3,2 % pri placebe. V krátkodobých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u starších pacientov s veľkou depresívnou poruchou bol združený výskyt extrapyramidálnych symptómov 9 % pri liečbe tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním a 2,3 % pri placebe. Výskyt individuálnych nežiaducich účinkov (napr. akatízia, extrapyramidálne poruchy, tras, dyskinéza, dystónia, nepokoj, mimovoľné svalové kontrakcie, psychomotorická hyperaktivita a stuhnutosť svalov) pri bipolárnej depresii ani pri ťažkej depresívnej poruche neprekročil hodnotu 4 % v žiadnej liečebnej skupine.

V krátkodobých (v trvaní od 3 do 8 týždňov), placebom kontrolovaných štúdiách s podávaním fixnej dávky v rozsahu od 50 mg/deň do 800 mg/deň dosiahli pacienti liečení kvetiapínom priemerné zvýšenie hmotnosti v rozsahu od 0,8 kg pri podávaní dávky 50 mg denne do 1,4 kg pri podávaní dávky 600 mg denne (s nižším zvýšením pri dennej dávke 800 mg). U pacientov užívajúcich placebo došlo k zvýšeniu hmotnosti o 0,2 kg. Percento pacientov, u ktorých došlo k zvýšeniu telesnej hmotnosti o > 7 %, predstavovalo hodnotu od 5,3 % pri dennej dávke 50 mg do 15,5 % pri dennej dávke 400 mg (s nižším zvýšením pri denných dávkach 600 mg a 800 mg). U pacientov užívajúcich placebo to bolo 3,7 %.

V šesťtýždňovej randomizovanej klinickej štúdii liečby lítiom a tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s liečbou placebom a tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním u dospelých pacientov v akútnej manickej fáze sa ukázalo, že kombinácia tabliet kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním s lítiom vedie k väčšiemu množstvu nežiaducich účinkov (63 % v porovnaní so 48 % pri kombinácii tabliet kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním s placebom).

Výsledky v oblasti bezpečnosti ukázali zvýšený výskyt extrapyramidálnych príznakov, hlásených u 16,8 % pacientov v skupine s pridaným lítiom a 6,6 % v skupine s pridaným placebom, väčšina ktorých pozostávala z trasu, hláseného u 15,6 % pacientov v skupine s pridaným lítiom a 4,9 % v skupine s pridaným placebom. Výskyt ospalosti pri liečbe tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním bol vyšší v skupine s pridaným lítiom (12,7 %) v porovnaní so skupinou s tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním s pridaným placebom (5,5 %). Okrem toho na konci liečby pribralo na váhe (7 % prírastok) vyššie percento pacientov liečených v rámci skupiny s pridaným lítiom (8,0 %) ako pacientov v skupine s placebom (4,7 %).

Dlhodobé skúšania prevencie relapsu pozostávali z otvoreného obdobia (v rozsahu od 4 do 36 týždňov), počas ktorého boli pacienti liečení kvetiapínom, po ktorom nasledovalo obdobie randomizovaného prerušenia liečby, počas ktorého boli pacienti randomizovaní na kvetiapín alebo placebo. Pacienti randomizovaní na kvetiapín dosiahli počas otvoreného obdobia priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti 2,56 kg, a do 48. týždňa randomizovaného obdobia dosiahlo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti 3,22 kg v porovnaní s pôvodnými hodnotami za otvorené obdobie. Pacienti randomizovaní na placebo dosiahli počas otvoreného obdobia priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti 2,39 kg, a do 48. týždňa randomizovaného obdobia dosiahlo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti 0,89 kg v porovnaní s pôvodnými hodnotami za otvorené obdobie.

Výskyt nežiaducich cerebrovaskulárnych príhod na 100 pacientorokov u pacientov liečených kvetiapínom v placebom kontrolovaných štúdiách u starších pacientov so psychózou súvisiacou s demenciou nebol vyšší ako u pacientov, ktorým sa podávalo placebo.

Vo všetkých krátkodobých placebom kontrolovaných monoterapeutických klinických skúšaniach u pacientov s pôvodným počtom neutrofilov >1,5 × 109/1 bola incidencia minimálne jedného prípadu posunu na počet neutrofilov <1,5 × 109/l u pacientov liečených kvetiapínom 1,9 % v porovnaní 1,5 % u pacientov užívajúcich placebo. Výskyt posunov na >0,5 – <1,0 × 109/l bol rovnaký (0,2 %) u pacientov liečených kvetiapínom ako u pacientov užívajúcich placebo. Vo všetkých klinických skúšaniach (placebom kontrolovaných, otvorených, aktívne kontrolovaných) u pacientov s pôvodným počtom neutrofilov >1,5 × 109/l, incidencia minimálne jedného prípadu posunu na počet neutrofilov <1,5 × 109/l bola 2,9 % a na <0,5 × 109/l bola 0,21 % u pacientov liečených kvetiapínom.

Terapia kvetiapínom bola spojená s poklesom hladín hormónov štítnej žľazy v závislosti od dávky. Výskyt posunov v TSH bol 3,2 % pre kvetiapín oproti 2,7 % pre placebo. Výskyt recipročných, potenciálne klinicky významných posunov T3 alebo T4 a TSH zároveň bol v týchto štúdiách zriedkavý a pozorované zmeny v hodnotách hormónov štítnej žľazy neboli spojené s klinicky symptomatickou hypotyreózou. Pokles celkového a voľného T4 bol najväčší počas prvých šiestich týždňov liečby kvetiapínom a v priebehu ďalšieho dlhodobého užívania sa už viac neznižoval. V približne dvoch tretinách prípadoch bolo ukončenie liečby kvetiapínom sprevádzané reverziou účinkov na celkový a voľný T4, bez závislosti na dĺžke liečby.

V klinických skúšaniach na hodnotenie kataraktogénneho potenciálu kvetiapínu (200 až 800 mg/deň) a risperidonu (2 až 8 mg/deň) u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou percento pacientov s minimálne 21-mesačnou expozíciou so zvýšenou mierou zákalu šošovky nebolo v prípade kvetiapínu (4 %) vyššie než v prípade risperidonu (10 %).

Účinnosť a bezpečnosť kvetiapínu bola študovaná v 3-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii zameranej na liečbu mánie (n=248 pacientov z USA vo veku 10 až 17 rokov). Okolo 45 % populácie pacientov malo ďalšiu diagnózu ADHD (= Attention Deficit Hyperactive Disorder – porucha pozornosti sprevádzaná hyperaktivitou). Okrem toho sa uskutočnila 6-týždňová placebom kontrolovaná štúdia liečby schizofrénie (n=222 pacientov vo veku 13 až 17 rokov). Pacienti, u ktorých sa zistilo, že nereagujú na kvetiapín, boli z oboch štúdií vylúčení. Liečba kvetiapínom sa začala dávkou 50 mg/deň a na 2. deň sa dávka zvýšila na 100 mg/deň; následne bola dávka titrovaná na cieľovú dávku (pri mánii 400–600 mg/deň; pri schizofrénii 400–800 mg/deň), pričom sa aplikovali zvýšenia 100 mg/deň podávané dva alebo tri razy denne.

V štúdii mánie bol rozdiel najmenších štvorcov priemernej zmeny oproti pôvodnej hodnote v celkovom skóre YMRS (=Young Mania Rating Scale -stupnica hodnotiaca mánie mladistvých) (aktívna liečba mínus placebo) –5,21 u kvetiapínu 400 mg/deň a –6,56 u kvetiapínu 600 mg/deň. Podiel reagujúcich (zlepšenie YMRS >50 %) bol 64 % u kvetiapínu 400 mg/deň, 58 % u 600 mg/deň a 37 % v skupine s placebom.

V klinickom skúšaní zameranom na schizofréniu rozdiel priemernej zmeny metódou najmenších štvorcov od pôvodnej hodnoty v celkovom skóre PANSS ( = The Positive and Negative Syndrom Scale – stupnica pozitívnych a negatívnych syndrómov) (aktívne mínus placebo) bol –8,16 u kvetiapínu 400 mg/deň a –9,29 u kvetiapínu 800 mg/deň. Kvetiapín nebol ani pri nízkych dávkach (400 mg/deň), ani v rámci režimu s vysokými dávkami (800 mg/deň) lepší ako placebo z hľadiska percenta pacientov, ktorí dosiahli reakciu definovanú ako >30 % zníženie oproti pôvodnej hodnote v celkovom skóre PANSS. U mánie ako aj schizofrénie boli výsledkom vyšších dávok číselne nižšie reakčné pomery.

V tretej krátkodobej placebom kontrolovanej klinickej štúdii monoterapie tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním u detských a dospievajúcich pacientov (10–17 rokov) s bipolárnou depresiou nebola účinnosť preukázaná.

V tejto vekovej skupine nie sú k dispozícii žiadne údaje o udržaní účinku alebo prevencii návratu.

Klinická bezpečnosť

Vo vyššie spomenutých krátkodobých štúdiách liečby kvetiapínom v pediatrickej populácii bolo percento výskytu extrapyramidálnych príznakov u skupiny liečenej účinnou látkou v porovnaní so skupinou s placebom 12,9 % v porovnaní s 5,3 % v klinickom skúšaní zameranom na schizofréniu, 3,6 % v porovnaní s 1,1 % v klinickom skúšaní zameranom na bipolárnu mániu a 1,1 % v porovnaní s 0 % v klinickom skúšaní zameranom na bipolárnu depresiu. Výskyt zvýšenia telesnej hmotnosti o >7 % oproti pôvodnej hmotnosti v skupine liečenej liečivom v porovnaní so skupinou s placebom bol 17 % v porovnaní s 2,5 % v klinickom skúšaní zameranom na schizofréniu a bipolárnu mániu a 12,5 % v porovnaní so 6 % v klinickom skúšaní zameranom na bipolárnu depresiu. Výskyt príhod súvisiacich so samovraždou v skupine liečenej liečivom v porovnaní so skupinou s placebom bol 1,4 % v porovnaní s 1,3 % v klinickom skúšaní zameranom na schizofréniu, 1,0 % v porovnaní s 0 % v klinickom skúšaní zameranom na bipolárnu mániu a 1,1 % v porovnaní s 0 % v klinickom skúšaní zameranom na bipolárnu depresiu. Počas kontrolnej fázy predĺženého sledovania po liečbe v rámci klinického skúšania zameraného na bipolárnu depresiu sa vyskytli dve ďalšie príhody súvisiace so samovraždou u dvoch pacientov. Jeden z týchto pacientov bol v čase príhody na liečbe kvetiapínom.

26-týždňové otvorené predĺženie krátkodobého skúšania (n=380 pacientov) s kvetiapínom dávkovanými po 400–800 mg/deň poskytlo doplňujúce bezpečnostné údaje. U detí a dospievajúcich bolo hlásené zvýšenie krvného tlaku a u detí a dospievajúcich bol zaznamenaný častejší výskyt zvýšenej chuti do jedla, extrapyramidálnych symptómov a zvýšení sérového prolaktínu ako u dospelých pacientov (pozri časti 4.4. a 4.8). Vo vzťahu k zvýšeniu telesnej hmotnosti sa po korekcii na normálny rast v priebehu dlhšieho času ako miera klinicky signifikantnej zmeny použilo zvýšenie o najmenej 0,5 smerodajnej odchýlky od pôvodnej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index – BMI); 18,3 % pacientov liečených kvetiapínom po dobu najmenej 26 týždňov zodpovedalo tomuto kritériu.

5.2 Farmakokinetické vlastnostiKvetiapín sa po perorálnom podaní dobre absorbuje. Liek Quetiapine Accord filmom obalené tablety dosahujú maximálne koncentrácie kvetiapínu a norkvetiapínu v plazme približne 6 hodín po podaní (Tmax). Maximálne rovnovážne molárne koncentrácie aktívneho metabolitu norkvetiapínu predstavujú 35 % koncentrácií kvetiapínu.

Farmakokinetika kvetiapínu a norkvetiapínu je pre dávky do 800 mg podávané raz denne lineárna a závislá od dávky. Pri porovnaní lieku Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním, ktorý sa podáva raz denne, s rovnakou dennou dávkou fumarátu kvetiapínu s okamžitým uvoľnením (liek Quetiapine Accord filmom obalené tablety (kvetiapín s okamžitým uvoľňovaním)), ktorý sa podáva dvakrát denne, sú plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) rovnaké, ale maximálna koncentrácia v plazme (Cmax) je o 13 % nižšia v rovnovážnom stave. Pri porovnaní lieku Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním s kvetiapínom s okamžitým uvoľňovaním je AUC metabolitu norkvetiapín nižšie o 18 %.

V štúdii skúmajúcej účinky potravy na biologickú dostupnosť kvetiapínu sa zistilo, že jedlo s vysokým obsahom tuku spôsobuje štatisticky významné zvýšenie hodnôt Cmax a AUC lieku Quetiapine Accord filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním približne o 50 %, a o 20 %, v uvedenom poradí. Nedá sa vylúčiť, že účinok jedla s vysokým obsahom tuku na liekovú formu môže byť vyšší. Pre porovnanie, ľahšie jedlo nemalo žiadny signifikantný účinok na hodnoty Cmax alebo AUC kvetiapínu. Odporúča sa užívať jednu Quetiapine Accord filmom obalenú tabletu s predĺženým uvoľňovaním denne a bez jedla.

Približne 83 % kvetiapínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Kvetiapín sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni. Po podaní rádioaktívne značeného kvetiapínu je možné v moči alebo v stolici nájsť menej ako 5 % pôvodnej zlúčeniny v nezmenenej forme.

In vitro skúšky ukázali, že hlavným enzýmom, ktorý sa podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450, je CYP3A4. Norkvetiapín sa tvorí a vylučuje najmä pomocou CYP3A4.

Kvetiapín a niekoľko jeho metabolitov (vrátane norkvetiapínu) sú slabými inhibítormi aktivít ľudského cytochrómu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 v podmienkach in vitro. In vitro CYP inhibícia bola pozorovaná iba pri koncentráciách približne 5 až 50-krát vyšších, ako sú koncentrácie dosiahnuté u človeka pri dávke v rozmedzí od 300 do 800 mg denne. Na základe týchto in vitro výsledkov sa zdá nepravdepodobné, že súbežné podávanie kvetiapínu a iných liečiv môže viesť ku klinicky signifikantnej liekovej inhibícii metabolizmu druhého lieku, ktorý je tiež sprostredkovaný cytochrómom P450. Na základe štúdií na zvieratách sa zdá, že kvetiapín môže indukovať cytochróm P450. V špecifickej interakčnej skúške u psychotických pacientov sa však nezistilo žiadne zvýšenie aktivity cytochrómu P450 po podaní kvetiapínu.

Eliminačný polčas je približne 7 hodín pre kvetiapín a 12 hodín pre norkvetiapín.

Asi 73 % rádioaktívne značenej látky sa vylúčilo močom a 21 % stolicou. Po podaní rádioaktívne značeného kvetiapínu je možné v moči alebo v stolici nájsť menej ako 5 % pôvodnej zlúčeniny v nezmenenej forme. Menej ako 5 % priemernej molárnej dávkovej frakcie voľného kvetiapínu a aktívneho plazmatického metabolitu norkvetiapínu sa vylučuje močom.

Farmakokinetika kvetiapínu je rovnaká u mužov aj u žien.

Priemerná hodnota klírensu kvetiapínu u starších pacientov je asi o 30–50 % nižšia ako u dospelých vo veku 18 až 65 rokov.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min/1,73 m2) bol priemerný klírens kvetiapínu v plazme asi o 25 % nižší, ale individuálne hodnoty klírensu sú v rozmedzí hodnôt zdravých jedincov.

U pacientov so známym poškodením pečene (stabilná alkoholická cirhóza) je priemerný plazmatický klírens kvetiapínu asi o 25 % nižší. Keďže sa kvetiapín intenzívne metabolizuje v pečeni, očakávajú sa u pacientov s poškodením pečene zvýšené plazmatické hladiny. U týchto pacientov je potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 4.2).

Farmakokinetické údaje sa získali od 9 detí vo veku 10 až 12 rokov a od 12 dospievajúcich, ktorí boli na udržiavacej liečbe so 400 mg tabletami kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním dvakrát denne. V rovnovážnom stave boli dávkovo normalizované plazmatické koncentrácie materskej látky kvetiapínu u detí a dospievajúcich (vo veku 10 až 17 rokov ) vo všeobecnosti podobné ako u dospelých, hoci Cmax bola u detí na hornej hranici rozmedzia pozorovaného u dospelých. AUC a Cmax aktívneho metabolitu norkvetiapínu boli vyššie približne o 62 % a 49 % u detí, v uvedenom poradí (vo veku 10 až 12 rokov) a o 28 % a 14 % u dospievajúcich (vo veku 13 až 17 rokov), v uvedenom poradí v porovnaní s dospelými.

V súvislosti s deťmi a dospievajúcimi nie sú pre tablety kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním k dispozícii žiadne informácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V niekoľkých in vitro a in vivo štúdiách sa nezistil žiaden dôkaz genotoxicity. Pri podávaní klinicky významných dávok laboratórnym zvieratám sa zistili nasledovné odchýlky, ktoré sa však v dlhodobých klinických skúškach nepotvrdili.

U potkanov bolo pozorované ukladanie pigmentu do tkaniva štítnej žľazy; u opíc rodu Cynomolgus bola pozorovaná hypertrofia tyreoidálnych folikulárnych buniek, zníženie plazmatických hladín T3, znížená koncentrácia hemoglobínu, zníženie počtu červených a bielych krviniek; u psov bol pozorovaný zákal šošovky a katarakty. (Informácie o kataraktách a zákale šošovky, pozri časť 5.1).

V štúdii embryofetálnej toxicity u králikov bol zvýšený fetálny výskyt karpálneho/tar­sálneho ohybu. Tento efekt sa objavil v prítomnosti zjavných účinkov u samice, ako je zníženie prírastku telesnej hmotnosti. Tieto účinky boli viditeľné pri hladinách expozície u samice, ktoré boli podobné alebo mierne vyššie ako u ľudí pri maximálnej terapeutickej dávke. Význam tohto zistenia pre ľudí nie je známy.

V štúdii fertility u potkanov bol pozorovaný marginálny pokles mužskej plodnosti a falošná gravidita, predlžované obdobia diestra, zvýšený prekoitálny interval a znížený počet tehotenstiev. Tieto účinky sú spojené so zvýšenými hladinami prolaktínu a nie sú priamo relevantné pre človeka kvôli rozdielom medzi jednotlivými druhmi a ich hormonálnej regulácii rozmnožovania.

Tieto zistenia treba zvážiť pri porovnávaní prínosu liečby kvetiapínom a možného rizika pre pacienta.

6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látokMonohydrát laktózy

Hypromelóza 3550

Hypromelóza 100

Chlorid sodný

Povidón K-30

Cellulóza, mikrokryštalická

Mastenec

Magnéziumstearát

Obal tablety:

Opadry biela obsahuje

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

100 dní po prvom otvorení fľaštičky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister: Biely priesvitný PVC/PVDC – Alu blister alebo OPA / Alu / PVC – Alu blister.

Veľkosť balenia je 10, 30, 50, 60 a 100 tabliet v balení.

HDPE fľaštička: Biela priesvitná HDPE fľaštička s bielym priesvitným polypropylénovým uzáverom s detskou poistkou so zátkou s indukčnou tesniacou vložkou. Veľkosť balenia je 60 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF,

Veľká Británia

8 REGISTRAČNÉ ČÍSLA

68/0409/16-S