Quetiapine Accord 200 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Quetiapine Accord 25 mg filmom obalené tablety

Quetiapine Accord 100 mg filmom obalené tablety

Quetiapine Accord 150 mg filmom obalené tablety

Quetiapine Accord 200 mg filmom obalené tablety

Quetiapine Accord 300 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg kvetiapínu (vo forme kvetiapínium hemifumarátu).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg kvetiapínu (vo forme kvetiapínium hemifumarátu).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kvetiapínu (vo forme kvetiapínium hemifumarátu).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg kvetiapínu (vo forme kvetiapínium hemifumarátu).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg kvetiapínu (vo forme kvetiapínium hemifumarátu).

Pomocná látka:

Každá 25 mg filmom obalená tableta obsahuje 13,300 mg monohydrátu laktózy.

Každá 100 mg filmom obalená tableta obsahuje 53,200 mg monohydrátu laktózy.

Každá 150 mg filmom obalená tableta obsahuje 79,800 mg monohydrátu laktózy.

Každá 200 mg filmom obalená tableta obsahuje 106,400 mg monohydrátu laktózy.

Každá 300 mg filmom obalená tableta obsahuje 159,600 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

25 mg tablety sú do ružova sfarbené, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety, hladké na oboch stranách.

100 mg tablety sú do žlta sfarbené, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety, hladké na oboch stranách.

150 mg tablety sú do bledožlta sfarbené, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety, hladké na oboch stranách.

200 mg tablety sú biele až takmer biele, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety, hladké na oboch stranách.

300 mg tablety sú biele až takmer biele, kapsulovitého tvaru, bikonvexné, filmom obalené tablety s vyrytým nápisom ‘300’ na jednej strane a hladké na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Quetiapine Accord je indikovaný na liečbu: o schizofrénie, o bipolárnej afektívnej poruchy, vrátane:

• miernych až ťažkých manických epizód pri bipolárnej afektívnej poruche
• epizód veľkej depresie pri bipolárnej afektívnej poruche
• prevencie návratu ochorenia u pacientov, ktorých manická alebo depresívna epizóda reagovala na liečbu kvetiapínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tablety Quetiapine Accord sa môžu podávať s jedlom alebo bez jedla.

Dospelí

Na liečbu schizofrénie: Tablety kvetiapínu sa majú podávať dvakrát denne. Celková denná dávka počas prvých 4 dní terapie je 50 mg (deň 1), 100 mg (deň 2), 200 mg (deň 3) a300 mg (deň 4).

Od 4. dňa sa denná dávka musí vytitrovať na obvyklé účinné dávkovacie rozpätie 300 až 400 mg/deň. V závislosti od klinickej odpovede a tolerability individuálneho pacienta sa môže dávka upraviť v rámci rozpätia 150 až 750 mg/deň.

Na liečbu miernych až ťažkých manických epizód pri bipolárnej afektívnej poruche: Tablety kvetiapínu sa majú podávať dva razy denne. Celková denná dávka počas prvých 4 dní terapie je 100 mg (deň 1), 200 mg (deň 2), 300 mg (deň 3) a 400 mg (deň 4). Ďalšie úpravy dávkovania až do 800 mg/deň do 6. dňa by sa mali dosiahnuť prírastkami, ktoré nie sú väčšie ako 200 mg/deň.

Dávka sa môže upraviť v závislosti od klinickej odpovede a tolerability jednotlivého pacienta v rámci rozpätia 200 až 800 mg/deň. Obvyklá účinná dávka je v rozpätí 400 až 800 mg/deň.

Na liečbu depresívnych epizód pri bipolárnej afektívnej poruche: Tablety kvetiapínu sa majú podávať raz denne v čase pred spaním. Celková denná dávka počas prvých 4 dní terapie je 50 mg (deň 1), 100 mg (deň 2), 200 mg (deň 3) a 300 mg (deň 4). Odporúčaná denná dávka je 300 mg. V klinických skúšaniach skupina, ktorá dostávala dávku 600 mg, nevykazovala v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala dávku 300 mg, žiaden úžitok (pozri časť 5.1). Individuálni pacienti môžu mať úžitok z dávky 600 mg. Pokiaľ sú u jednotlivých pacientov obavy o ich toleranciu, klinické skúšania naznačovali, že možno uvažovať o znížení dávky na minimum 200 mg. Pri liečbe depresívnych epizód u bipolárnej afektívnej poruchy musí liečbu iniciovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečením bipolárnych porúch.

Na zábranu recidívy u bipolárnej afektívnej poruchy: Kvôli prevencii návratu manických, depresívnych a zmiešaných epizód u bipolárnej afektívnej poruchy majú pacienti, ktorí reagovali na kvetiapín pri akútnej liečbe bipolárnej poruchy, pokračovať v terapii s rovnakou dávkou. Dávka sa môže potom upraviť v závislosti od klinickej odpovede a tolerability jednotlivého pacienta v rámci rozpätia 300 až 800 mg/deň rozdelenej na dve dávky denne. Je dôležité, aby sa pri udržiavacej terapii užívala najnižšia účinná dávka.

Starší pacienti

U starších pacientov sa majú tablety kvetiapínu aplikovať podobne ako u ostatných antipsychotík s primeranou opatrnosťou, a to najmä počas úvodného dávkovacieho obdobia. Niekedy je potrebné zvoliť pomalšiu rýchlosť titrovania dávky a nižšiu dennú terapeutickú dávku, než aká sa volí u mladších pacientov, a to v závislosti od klinickej odpovede a tolerability individuálneho pacienta. Priemerný plazmatický klírens kvetiapínu bol u starších pacientov znížený o 30–50 % v porovnaní s mladšími pacientmi.

Účinnosť a bezpečnosť kvetiapínu u pacientov nad 65 rokov s depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej afektívnej poruchy doposiaľ neboli hodnotené.

Deti a dospievajúci

Užívanie tabliet kvetiapínu sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, pre nedostatok údajov na podporu užívania u tejto vekovej skupiny. Dostupné dôkazy získané v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sú prezentované v častiach 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Poškodenie funkcie pečene

Kvetiapín je vo veľkej miere metabolizovaný pečeňou. Preto sa kvetiapín musí užívať opatrne u pacientov so známou poruchou pečene, najmä počas úvodného dávkovacieho obdobia. Pacienti so známou poruchou pečene musia začať s dávkou 25 mg/deň. Dávkovanie sa musí denne zvyšovať o prírastky 25–50 mg/deň až kým sa nedosiahne účinná dávka, a to podľa klinickej odpovede a tolerability individuálneho pacienta.

4.3 Kontraindikácie

Prípravok Quetiapine Accord filmom obalené tablety je kontraindikovaný u pacientov, ktorí sú precitlivení na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok tohto lieku.

Súčasné podávanie 3A4 inhibítorov cytochrómu P450, ako sú inhibítory HIV-proteázy, antimykotiká azolového radu, erytromycín, claritromycín a nefazodón, je kontraindikované. (Pozri tiež časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Deti a dospievajúci (vo veku 10 až 17 rokov)

Užívanie tabliet kvetiapínu sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov pre nedostatok údajov na podporu užívania u tejto vekovej skupiny. Klinické skúšania ukázali, že okrem známeho bezpečnostného profilu identifikovaného u dospelých (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky), sa vyskytli isté nežiaduce udalosti častejšie u detí a dospievajúcich v porovnaní s dospelými (zvýšená chuť do jedla, zvýšenie sérových hladín prolaktínu a extrapyramidálne symptómy) a bola identifikovaná jedna nežiaduca udalosť, ktorá doposiaľ nebola pozorovaná v štúdiách s dospelými pacientmi (zvýšenia krvného tlaku). U detí a dospievajúcich boli tiež pozorované zmeny vo funkčných testoch štítnej žľazy.

Okrem toho dlhodobé bezpečnostné dôsledky liečby na rast a dospievanie neboli študované dlhšie ako 26 týždňov. Dlhodobé dôsledky pre kognitívny a behaviorálny vývoj nie sú známe.

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s deťmi a dospievajúcimi pacientmi bol kvetiapín spojený so zvýšeným výskytom extrapyramidálnych symptómov (EPS) v porovnaní s placebom u pacientov liečených na schizofréniu a bipolárnu mániu (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Samovražda/sa­movražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie

Depresia je u bipolárnej poruchy spojená so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (príhod súvisiacich so samovraždou). Toto riziko pretrváva do doby, kým nastane významný ústup príznakov. Keďže zlepšenie sa nemusí prejaviť počas prvých niekoľkých týždňov liečby alebo o niečo neskôr, pacienti musia byť pozorne monitorovaní až kým sa takéto zlepšenie nedostaví. Všeobecná klinická skúsenosť hovorí, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v ranných fázach zotavenia.

V klinických štúdiách pacientov s epizódami veľkej depresie u bipolárnej afektívnej poruchy bolo pozorované zvýšené riziko so samovraždou spojených príhod u mladých dospelých pacientov mladších ako 25 rokov, ktorí boli liečení kvetiapínom v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo (3,0 % oproti 0 %).

Okrem toho lekári musia brať do úvahy potenciálne riziko príhod súvisiacich so samovraždou po náhlom ukončení liečby kvetiapínom v dôsledku známych rizikových faktorov pre liečenú chorobu.

Ospalosť

Liečba kvetiapínom bola spojená s ospalosťou a príbuznými symptómami, ako je sedácia (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). V klinických skúšaniach liečby pacientov s bipolárnou depresiou dochádzalo k nábehu somnolencie obvykle počas prvých 3 dní liečby a mala prevažne slabú až miernu intenzitu. Pacienti s bipolárnou depresiou, ktorí pociťujú veľmi intenzívnu ospalosť, môžu potrebovať častejšie kontakty po dobu minimálne 2 týždňov od nábehu ospalosti alebo dovtedy, kým sa symptómy zlepšia a môže byť potrebné prerušiť liečbu.

Kardiovaskulárna choroba

Tablety kvetiapínu sa musia užívať opatrne u pacientov so známou kardiovaskulárnou chorobou, cerebrovaskulárnou chorobou alebo inými stavmi so sklonom k hypotenzii.

Kvetiapín môže navodiť ortostatickú hypotenziu, najmä počas počiatočného obdobia titrovania dávky. Ak sa tento stav vyskytne, treba uvážiť zníženie dávky alebo titráciu rozdelenú na viac stupňov.

Záchvaty

V kontrolovaných klinických skúšaniach nebol žiaden rozdiel vo výskyte záchvatov u pacientov liečených kvetiapínom alebo placebom. Pri liečení pacientov so záchvatmi v anamnéze sa odporúča opatrnosť ako u iných antipsychotík (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Extrapyramídové príznaky

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s dospelými pacientmi bol kvetiapín spojený so zvýšeným výskytom extrapyramídových symptómov (EPS) v porovnaní s placebom, u pacientov s epizódami veľkej depresie u bipolárnej afektívnej poruchy (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Tardívna dyskinéza

Tardívna dyskinéza je syndróm potenciálne ireverzibilných, mimovoľných, dyskinetických pohybov, ktoré sa môžu vyvinúť u pacientov liečených antipsychotickými liekmi vrátane kvetiapínu. Ak sa objavia príznaky alebo symptómy tardívnej dyskinézy, je nutné zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie podávania tabliet kvetiapínu. Symptómy tardívnej dyskinézy sa môžu zhoršiť alebo objaviť práve po prerušení liečby (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Neuroleptický malígny syndróm

Neuroleptický malígny syndróm sa spája s antipsychotickou liečbou, vrátane kvetiapínu (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Klinické manifestácie zahŕňajú hypertermiu, zmenený mentálny stav, svalovú rigiditu, autonómnu instabilitu a zvýšenie kreatínfosfokinázy. V takomto prípade sa musí prerušiť podávanie kvetiapínu a poskytnúť primerané lekárske ošetrenie.

Ťažká neutropénia

Ťažká neutropénia (počet neutrofilov <0,5 × 109/l) bola menej často zaznamenaná pri klinických skúšaniach tabliet kvetiapínu. Väčšina prípadov ťažkej neutropénie sa vyskytla v priebehu niekoľkých mesiacov po začiatku terapie s tabletami kvetiapínu. Nie je tu zjavný vzťah k dávke. V priebehu postmarketingovej praxe dochádzalo po prerušení terapie tabletami kvetiapínu k ústupu leukopénie a/alebo neutropénie. Medzi možné riziká neutropénie patrí preexistujúci nízky počet bielych krviniek (WBC) a liekmi vyvolaná neutropénia v anamnéze. Podávanie kvetiapínu sa musí prerušiť u pacientov s počtom neutrofilov <1,0 × 109/l. Pacientov je nutné pozorovať, či sa u nich neobjavia znaky a symptómy infekcie a treba sledovať ich následné počty neutrofilov (pokiaľ nedosiahnu <1,5 × 109/l). (Pozri časť 5.1 Farmakody­namické vlastnosti).

Interakcie

Pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasné užívanie kvetiapínu so silným induktorom pečeňových enzýmov, ako karbamazepín alebo fenytoín podstatne znižuje plazmatické koncentrácie kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť liečby kvetiapínom. Liečba kvetiapínom sa môže u pacientov, ktorí dostávajú induktor pečeňových enzýmov, nasadiť len vtedy, ak lekár uváži, že prínosy kvetiapínu vyvážia riziká vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena u induktora bola postupná, a ak je to potrebné, aby bol nahradený liekom, ktorý neindikuje pečeňové enzýmy (napr. valproátom sodným).

Hyperglykémia

Počas liečby kvetiapínom bola zaznamenaná hyperglykémia alebo zhoršenie preexistujúceho diabetu. U diabetických pacientov a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu mellitus možno odporúčať primerané klinické monitorovanie (pozri tiež časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Lipidy

V klinických skúšaniach s kvetiapínom bolo pozorované zvýšenie hladín triglyceridov, LDL a celkového cholesterolu a zníženie hladín HDL cholesterolu (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Zmeny lipidov sa musia zvládnuť klinicky vhodným postupom.

Metabolické riziko

S pozorovanými zmenami hmotnosti, krvnej glukózy (pozri hyperglykémiu) a lipidov, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách, môže dôjsť k potenciálnemu zhoršeniu metabolického rizikového profilu jednotlivých pacientov, ktoré sa musí zvládnuť klinicky primeranými metódami (pozri tiež časť 4.8).

Predĺženie QT

V klinických skúšaniach a pri užívaní v súlade s SPC kvetiapín nebol spojený s trvalým zvýšením absolútneho QT intervalu. Predĺženie intervalu QT bolo zaznamenané počas postmarketingu kvetiapínu pri terapeutických dávkach (pozri čas 4.8) a pri predávkovaní (pozri časť 4.9). Tak, ako u ostatných antipsychotík, aj pri predpisovaní kvetiapínu pacientom s kardiovaskulárnou chorobou alebo s predĺžením intervalu QT v rodinnej anamnéze je vhodná zvýšená opatrnosť. Opatrnosť je potrebná aj pri predpisovaní kvetiapínu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc, a súčasne podávanými neuroleptikami, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom dlhého QT intervalu, kongestívnym zlyhaním srdca, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Akútne príznaky vysadenia, ako je insomnia, nauzea, bolesť hlavy, diarea, zvracanie, závrat a podráždenosť boli popísané po náhlom prerušení liečby kvetiapínom. Odporúča sa postupné vysadzovanie lieku po dobu najmenej jedného až dvoch týždňov (pozri časť 4.8).

Starší pacienti so psychózou pri demencii

Kvetiapín nie je schválený na liečbu pacientov s psychózou pri demencii.

V randomizovaných placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u dementnej populácie s niektorými atypickými antipsychotikami bolo pozorované približne 3-násobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko sa nemôže vylúčiť u iných antipsychotík alebo inej populácie pacientov. Opatrnosť je potrebná u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre mozgovú mŕtvicu.

V metaanalýze atypických antipsychotických liekov bolo zaznamenané, že starší pacienti s psychózou súvisiacou s demenciou sú vystavení zvýšenému riziku smrti oproti pacientom užívajúcim placebo. No v dvoch 10-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách kvetiapínu v rovnakej populácii pacientov (n=710); priemerný vek: 83 rokov; rozpätie: 56–99 rokov) bol výskyt mortality u pacientov liečených kvetiapínom 5,5 % oproti 3,2 % v placebovej skupine. Pacienti počas týchto skúšaní zomreli z rozmanitých príčin, ktoré boli konzistentné s očakávaniami pre túto populáciu. Tieto údaje ešte nekonštituujú kauzálny vzťah medzi liečbou kvetiapínom a smrťou starších pacientov s demenciou.

Dysfágia

V súvislosti s kvetiapínom bola zaznamenaná dysfágia (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky). U pacientov so známymi rizikovými faktormi pre aspiračnú pneumóniu je potrebná opatrnosť.

Venózny trombembolizmus

U antipsychotických liekov boli zaznamenané prípady venózneho trombembolizmu (VTE). Keďže u pacientov liečených antipsychotikami sa často ukážu získané rizikové faktory pre VTE, musia sa pred a počas liečby kvetiapínom identifikovať všetky možné rizikové faktory VTE a podniknúť preventívne opatrenia.

Laktóza

Tablety kvetiapínu obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavým dedičným ochorením galaktózovej intolerancie, Lapp-laktázovej deficiencie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.

Doplňujúce informácie

Údaje o kvetiapíne podávanom v kombinácii s divalproexom alebo lítiom pri akútnych miernych až ťažkých manických epizódach sú obmedzené; avšak kombinovaná terapia bola dobre tolerovaná (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky a 5.1 Farmakody­namické vlastnosti). Údaje naznačili prídavný účinok v 3. týždni.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom na účinok kvetiapínu na centrálny nervový systém, vyžaduje si užívanie kvetiapínu v kombinácii s inými centrálne účinkujúcimi liekmi a alkoholom značnú opatrnosť.

Cytochróm P450 (CYP) 3A4 je hlavný enzým zodpovedný za metabolizmus kvetiapínu sprostredkovaný cytochrómom P450. V interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zapríčinilo súčasné podávanie kvetiapínu (v dávke 25 mg) s inhibítorom CYP3A4 – ketokonazolom 5– až 8-násobné zvýšenie AUC kvetiapínu. Na základe toho je súčasné užívanie kvetiapínu s inhibítormi CYP3A4 kontraindikované. Takisto sa neodporúča užívanie kvetiapínu spolu s grapefruitovým džúsom.

V klinickom skúšaní viacnásobných dávok u pacientov, ktoré bolo zamerané na stanovenie farmakokinetiky kvetiapínu podávaného pred a počas liečby karbamazepínom (známym induktorom pečeňových enzýmov), súčasné podávanie karbamazepínu signifikantne zvýšilo klírens kvetiapínu. Zvýšenie klírensu znížilo systémovú expozíciu kvetiapínu (meranú pomocou AUC) na priemer 13 % expozície počas podávania samotného kvetiapínu; no i tak bolo možné pozorovať u niektorých pacientov zvýšený účinok. Dôsledkom tejto interakcie môže byť výskyt nižších plazmatických koncentrácií, ktoré môžu ovplyvniť účinnosť terapie tabletami kvetiapínu. Súbežné podávanie kvetiapínu a fenytoínu (ďalšieho mikrozomálneho induktora enzýmov) viedlo k veľkému zvýšeniu klírensu kvetiapínu o pribl. 450 %. Liečba kvetiapínom sa môže u pacientov, ktorí dostávajú induktor pečeňových enzýmov, nasadiť len vtedy, ak lekár uváži, že prínosy kvetiapínu vyvážia riziká vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v podávaní induktora bola postupná, a ak je to potrebné, aby bol nahradený liekom, ktorý neindukuje pečeňové enzýmy (napr. valproátom sodným) (pozri tiež časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Farmakokinetika kvetiapínu sa po súbežnom podávaní s antidepresívami imipramínom (známy inhibítor CYP2D6) alebo fluoxetínom (známy inhibítor CYP3A4 a CYP2D6) signifikantne nezmenila.

Farmakokinetika kvetiapínu sa po súbežnom podávaní s antipsychotikami risperidónom alebo haloperidolom signifikantne nezmenila. No súbežné podávanie tabliet kvetiapínu a thioridazínu spôsobilo zvýšenie klírensu kvetiapínu približne o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapínu sa po súbežnom podávaní so známym inhibítorom enzýmu P450 cimetidínom nezmenila.

Farmakokinetika lítia sa pri súbežnom podávaní s tabletami kvetiapínu nezmenila.

Farmakokinetika valproátu sodného a kvetiapínu sa pri súbežnom podávaní nezmenila v klinicky relevantnom rozsahu.

Formálne interakčné štúdie s bežnými liekmi ovplyvňujúcimi kardiovaskulárny systém neboli uskutočnené.

Pri súčasnom podávaní kvetiapínu s liekmi, ktoré spôsobujú elektrolytickú nerovnováhu alebo zvyšujú interval QTc, je potrebná opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Bezpečnosť a účinnosť kvetiapínu počas gravidity nebola doposiaľ preukázaná. Skúšky na zvieratách doteraz nepotvrdili žiadne škodlivé účinky, hoci potenciálne účinky na oko plodu zatiaľ neboli skúšané. Preto by sa mali tablety kvetiapínu užívať počas gravidity len vtedy, ak úžitok vyváži možné riziká. Pri sledovaní gravidít, počas ktorých matky užívali kvetiapín, boli u novorodencov pozorované abstinenčné príznaky.

Stupeň, do akého sa kvetiapín vylučuje do ľudského mlieka, je neznámy. Dojčiace ženy treba upozorniť, aby sa počas užívania kvetiapínu vyhýbali dojčeniu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na primárne účinky kvetiapínu na centrálny nervový systém môže kvetiapín interferovať s činnosťami, ktoré si vyžadujú pozornosť a môže vyvolať somnolenciu. Preto je treba pacientov upozorniť, aby neriadili vozidlá ani neobsluhovali stroje pokiaľ nie je známa ich individuálna reakcia na kvetiapín.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami (Adverse Drug Reactions – ADRs) kvetiapínu sú: somnolencia, závraty, sucho v ústach, mierna asténia, konstipácia, tachykardia, ortostatická hypotenzia a dyspepsia.

Tak ako s inými antipsychotikami aj s kvetiapínom sa spája synkopa, malígny neuroleptický syndróm, leukopénia, neutropénia a periférny edém.

Výskyt nežiaducich účinkov spojených s terapiou kvetiapínovými tabletami, je tabelizovaný nižšie vo forme odporúčanej Radou medzinárodných organizácií lekárskych vied (Council for International Organizations of Medical Sciences -CIOMS III Working Group; 1995).

Frekvencie nežiaducich účinkov sú stupňovito usporiadané nasledovne:

veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); menej časté (> 1/1000, < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: leukopénia 1

Menej časté: eozinofília, trombocytopénia

Neznáme: neutropénia1

Poruchy imunitného systému

Menej časté: precitlivenosť

Veľmi anafylaktická reakcia 6

zriedkavé:

Poruchy endokrinného systému

Časté: hyperprolakti­némia16

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: zvýšená chuť do jedla

Veľmi diabetes mellitus 1, 5,6

zriedkavé:

Psychické poruchy

(1) Pozri časť 4.4

• (2) Ospalosť sa môže vyskytnúť počas prvých dvoch týždňov liečby a zvyčajne ustúpi v priebehu ďalšieho podávania kvetiapínu.

• (3) U niektorých pacientov užívajúcich kvetiapín dochádzalo k asymptomatickému zvýšeniu sérových transamináz (ALT, AST) alebo gamma-GT hladín.

• (4) Kvetiapín môže, rovnako ako ďalšie antipsychotiká, ktoré spôsobujú blokádu alfa1-adrenergických receptorov, často vyvolať ortostatickú hypotenziu spojenú so závratom, tachykardiou a u niektorých pacientov so synkopou, najmä v úvodnom období titrácie dávky. (Pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.)

• (5) Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená exacerbácia preexistujúceho

diabetu.

• (6) Výpočet frekvencie týchto nežiaducich reakcií bol prevzatý len z postmarketin­gových údajov.

• (7) Najmenej v jednom prípade bola hladina glukózy v krvi nalačno > 7,0 mmol/l alebo hladina glukózy v krvi po jedle >11,1 mmol/l.

• (8) Zvýšenie v pomere dysfágie pri kvetiapíne v porovnaní s placebom bolo pozorované len v klinických skúšaniach u bipolárnej depresie.

• (9) Zakladá sa na >7 % zvýšení telesnej hmotnosti oproti východzím hodnotám. Vyskytuje sa prevažne počas úvodných týždňov liečby.

• (10) U akútnych placebom kontrolovaných klinických skúšaní, ktoré vyhodnocovali symptómy prerušenia liečby, boli najčastejšie pozorované nasledujúce symptómy vysadenia lieku: insomnia, nauzea, bolesť hlavy, diarrhea, zvracanie, závrat a iritabilita. Výskyt týchto reakcií sa signifikantne znížil týždeň po prerušení podávania.

(11)Triglyceridy >200 mg/dl (>2,258 mmol/l) prinajmenšom v jednom prípade (pacienti >18 -roční) alebo >150 mg/dl (>1,694 mmol/l) (pacienti <18-roční) prinajmenšom v jednom prípade.

• (12) Cholesterol >240 mg/dl (>6,2064 mmol/l) (pacienti >18-roční) prinajmenšom v jednom prípade, alebo >200 mg/dl (>5,172 mmol/l) (pacienti <18-roční) prinajmenšom v jednom prípade. Veľmi často bolo pozorované zvýšenie LDL cholesterolu o >30 mg/dl (>0,769 mmol/l). Priemerná zmena u pacientov, u ktorých došlo k tomuto zvýšeniu, bola 41,7 mg/dl (>1,07 mmol/l).

• (13) Pozri text nižšie.

• (14) Najmenej v jednom prípade boli trombocyty >100 × 109/l.

• (15) Na základe hlásenia nepriaznivých príhod z klinických skúšaní zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi nebolo spojené s malígnym neuroleptickým syndrómom.

• (16) Hladiny prolaktínu (pacienti >18-roční): >20 Lig/l (>869,56 pmol­/l) muži;

• >30 Lig/l (>1304,34 pmol/l) ženy v ktorúkoľvek dobu.

• (17) Môže viesť k pádom.

• (18) HDL cholesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) muži; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženy v ktorúkoľvek dobu.

• (19) Výskyt u pacientov, ktorí mali posun QTc od <450 msec po >450 msec so zvýšením o >30 msec. V placebom kontrolovaných štúdiách liečby kvetiapínom bolo zistené, že priemerná zmena a výskyt pacientov, u ktorých došlo k posunu na klinicky významnú hladinu, sú podobné v skupine s kvetiapínom i s placebom.

Pri užívaní neuroleptík boli hlásené prípady predĺženia QT intervalu, ventrikulárnej arytmie, náhleho nevysvetliteľného úmrtia, srdcovej zástavy a torsades de pointes, a boli hodnotené ako účinky tejto triedy (pozri časť 4.4).

V krátkodobých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach zameraných na liečbu pacientov s bipolárnou depresiou bol agregovaný výskyt extrapyramídových symptómov 8,9 % u kvetiapínu oproti 3,8 % u placeba, hoci výskyt individuálnych nežiaducich udalostí (ako napr. akatízia, extrapyramídová porucha, tremor, dyskinéza, dystónia, nepokoj, mimovoľné zášklby svalov, psychomotorická hyperaktivita a svalová rigidita) bol vo všeobecnosti nízky a nepresiahol 4 % v žiadnej z liečebných skupín.

V krátkodobých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach zameraných na liečbu pacientov so schizofréniou a bipolárnou mániou bol agregovaný výskyt extrapyramídových symptómov porovnateľný s placebom (schizofrénia: 7,8 % u kvetiapínu a 8,0 % u placeba; bipolárna mánia: 11,2 % u kvetiapínu a 11,4 % u placeba).

Liečba tabletami kvetiapínu bola spojená s miernym poklesom hladín tyreoidálnych hormónov, najmä celkového T4 a voľného T4, ktorý závisel od dávky. Pokles celkového a voľného T4 bol najväčší počas prvých dvoch až štyroch týždňov liečby kvetiapínom a v priebehu ďalšieho dlhodobého užívania sa jeho hladiny už neznižovali. Takmer vo všetkých prípadoch bolo vysadenie tabliet kvetiapínu sprevádzané zmenou účinku na celkový a voľný T4, bez ohľadu na trvanie liečby. Menšie poklesy celkového T3 a reverzného T3 boli pozorované iba pri vyšších dávkach. Hladiny TBG (thyroxine-binding globuline) neboli ovplyvnené a celkove sa nezaznamenalo ani žiadne recipročné zvýšenie hladín TSH (thyroid stimulating hormone); nie sú žiadne náznaky, že by kvetiapín spôsoboval klinicky relevantné prejavy hypotyreoidizmu.

Rovnaké nežiaduce účinky popísané vyššie pre dospelých sa musia brať do úvahy u detí a dospievajúcich. Nasledujúca tabuľka sumarizuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytujú vo vyššej frekvenčnej kategórii u detí a dospievajúcich pacientov (10– až 17-ročných) ako u dospelej populácie alebo nežiaduce účinky, ktoré neboli identifikované u dospelej populácie.

Frekvencie nežiaducich účinkov sú stupňovito usporiadané nasledovne: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); menej časté (> 1/1000, < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: zvýšená chuť do jedla

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté: zvýšenia hladín prolaktínu , zvýšenia krvného tlaku

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: extrapyramídové príznaky

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: iritabilita

iritabilita by mohla byť u detí a dospievajúcich spojená s odlišnými klinickými dôsledkami ako u dospelých.

4.9 Predávkovanie

Prípad úmrtia bol hlásený pri klinickom skúšaní v dôsledku akútneho predávkovania dávkou 13,6 g a v postmarketingovom sledovaní takými nízkymi dávkami, ako je 6 g samotného kvetiapínu. Boli však hlásené aj prípady prežitia akútneho predávkovania kvetiapínom dávkami až do 30 gramov.

V postmarketin­gových štúdiách boli zaznamenané veľmi zriedkavé prípady predávkovania kvetiapínom samotným, ktorých následkom bola smrť, kóma alebo predĺženie QT intervalu.

Vo všeobecnosti zodpovedajú opísané príznaky zväčšeniu známych farmakologických účinkov lieku, ku ktorým patria: ospalosť a útlm, tachykardia a hypotenzia.

U pacientov s preexistujúcim ťažkým kardiovaskulárnym ochorením môže byť zvýšené riziko účinkov predávkovania. (Pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Kardiovaskulárna choroba).

Pre kvetiapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade ťažkej intoxikácie je možné uvažovať o použití viacerých liekov, odporúčajú sa postupy intenzívnej starostlivosti, vrátane zabezpečenia a udržiavania priechodnosti dýchacích ciest, dostatočnej ventilácie, garantujúcej prísun kyslíka a ventiláciu, sledovanie a podpora kardiovaskulárneho systému. Prevencia absorpcie nadmernej dávky sa síce neskúmala, no môže sa zvážiť výplach žalúdka (po intubácii, akje pacient v bezvedomí) a podanie aktívneho uhlia spolu s laxatívami.

Starostlivý lekársky dohľad a sledovanie životných funkcií pacienta musí pokračovať až do jeho úplného zotavenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: antipsychotiká

ATC kód: N05A H04

Spôsob účinku

Kvetiapín je atypické antipsychotikum. Kvetiapín a aktívny plazmatický metabolit, norkvetiapín reagujú s celým radom neurotransmite­rových receptorov. Kvetiapín a norkvetiapín vykazujú afinitu k serotonínovým (5HT2) a k dopamínovým D1 a D2 receptorom v mozgu. Je to práve táto kombinácia receptorového antagonizmu s vyššou selektivitou pre 5HT2 oproti D2, ktorá je považovaná spolu so slabým extrapyramídovým vedľajším účinkom (EPS) kvetiapínu ako príspevok ku klinickým antipsychotickým vlastnostiam tohto lieku v porovnaní s typickými antipsychotikami. Norkvetiapín má navyše vysokú afinitu k prenášaču pre noradrenalín (norepinephrine transportér – NET). Kvetiapín a norkvetiapín majú tiež vysokú afinitu k histamínergickým a adrenergickým a1-receptorom a nízku afinitu k adrenergickým a2 a serotonínovým 5HT1A receptorom. Kvetiapín nevykazuje výraznú afinitu k cholinergickým muskarínovým alebo benzodiazepínovým receptorom.

Farmakodynamický účinok

Kvetiapín je účinný v testoch antipsychotickej aktivity, akými sú napr. testy na podmienené obranné reflexy. Kvetiapín tiež potláča účinky dopamínových agonistov, čo sa dokázalo na základe behaviorálnych hodnotení a elektrofyziolo­gických meraní a zvyšuje koncentráciu metabolitov dopamínu, čo je neurochemický index blokády D2 receptorov.

V predklinických testoch určených na vyvolanie extrapyramídového syndrómu sa kvetiapín nepodobá typickým antipsychotikám, a má profil atypického antipsychotika. Pri dlhodobom podávaní kvetiapínu nevzniká supersenzitivita dopamínových D2 receptorov. Pri podávaní dávok, ktoré dostatočne blokujú D2 receptory, dochádza len k slabej katalepsii. Kvetiapín má pri dlhodobom podávaní selektívny účinok na limbický systém, pretože blokuje depolarizáciu mezolimbických neurónov, nepôsobí však na nigrostriatálne dopamínergické neuróny. Pri akútnom a chronickom podávaní opiciam rodu Cebus, po predchádzajúcej senzibilizácii haloperidolom alebo bez nej, vykazuje kvetiapín minimálnu tendenciu k vyvolaniu dystonických reakcií. (Pozri časť 4.8).

Klinická účinnosť

V troch placebom kontrolovaných klinických štúdiách s pacientmi so schizofréniou, v ktorých sa podávali rôzne dávky kvetiapínu, sa nezistili žiadne rozdiely vo výskyte EPS alebo v spotrebe súbežne podávaných anticholinergík medzi skupinami pacientov, ktorí dostávali kvetiapín alebo placebo. Placebom kontrolované skúšanie, v ktorom sa hodnotila liečba fixnými dávkami kvetiapínu v rozmedzí od 75 do 750 mg/deň, nepreukázalo nárast EPS alebo vyššiu spotrebu súbežne podávaných anticholinergík.

V štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa hodnotil účinok kvetiapínu na liečbu stredne závažných až závažných foriem manických epizód v dávkach až do 800 mg denne, pričom v dvoch štúdiách sa podával ako monoterapia a v dvoch ako kombinovaná liečba spolu s lítiom alebo divalproexom, sa nezistil rozdiel v incidencii EPS a v spotrebe súbežne podávaných anticholinergík medzi skupinami pacientov liečených kvetiapínom alebo placebom.

V placebom kontrolovaných štúdiách u starších pacientov s psychózou súvisiacou s demenciou sa nezaznamenala vyššia incidencia cerebrovaskulárnych príhod na 100 pacientov ročne v skupine pacientov liečených kvetiapínom oproti pacientom užívajúcim placebo.

V rámci dvoch klinických štúdií sa kvetiapín preukázal v monoterapii liečby stredne závažných až závažných foriem manických epizód v redukcii manických príznakov po 3 a 12 týždňoch liečby byť účinnejší než placebo. K dispozícii nie sú údaje z dlhodobých štúdií, ktoré by dokazovali účinnosť kvetiapínu na prevenciu následných manických alebo depresívnych príhod. Údaje o kvetiapíne podávanom v kombinácii s divalproexom alebo lítiom v rámci liečby stredne závažných až závažných foriem manických epizód sú obmedzené; avšak kombinovaná terapia bola dobre tolerovaná. Výsledky preukázali aditívny účinok v 3. týždni. Druhá klinická štúdia nepreukázala aditívny účinok v 6. týždni.

Priemerná stredná dávka kvetiapínu v poslednom týždni bola približne 600 mg denne a približne 85 % pacientov dostávalo dávku v rozmedzí 400 až 800 mg denne.

V 4 klinických skúšaniach trvajúcich 8 týždňov u pacientov s miernymi až ťažkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej afektívnej poruchy I alebo bipolárnej afektívnej poruchy II bol kvetiapín IR (immediate release – bezprostredné uvoľnenie) v dávke 300 mg a 600 mg signifikantne účinnejší v porovnaní s placebom liečenou skupinou pacientov v rámci merateľných výsledkov: priemerné zlepšenie skóre na MADSR (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale = Montgomery-Asbergovej hodnotiaca stupnica depresie) pre odpoveď definovanú ako najmenej 50 % zlepšenie celkového skóre MADRS zo základnej hodnoty. Nezistil sa rozdiel v rozsahu účinku medzi pacientmi užívajúcimi 300 mg kvetiapínu IR a tými, ktorí dostávali dávku 600 mg.

V kontinuálnej fáze týchto 2 skúšaní sa zistilo, že dlhodobá liečba pacientov odpovedajúcich na kvetiapín IR v dávke 300 alebo 600 mg je oproti placebu účinná na depresívne symptómy, ale nie na manické symptómy.

V dvoch klinických skúšaniach zameraných na prevenciu recidívy sa porovnávala účinnosť kvetiapínu v kombinácii so stabilizátormi nálady u pacientov s manickými, depresívnymi alebo zmiešanými epizódami; kombinácia s kvetiapínom preukázala lepšiu účinnosť ako monoterapia stabilizátormi nálady čo sa týka predĺženia času do recidívy ktorejkoľvek z porúch nálady (manickej, zmiešanej alebo depresívnej).

Kvetiapín sa podával 2-krát denne v celkovej dávke 400 mg až 800 mg denne v kombinácii s lítiom alebo valproátom.

V dlhodobej štúdii (s liečbou trvajúcou až 2 roky), ktorá vyhodnocovala prevenciu rekurencie u pacientov s epizódami manickej, depresívnej alebo zmiešanej nálady, mal kvetiapín u pacientov s bipolárnou poruchou typu I lepší účinok ako placebo čo sa týka predĺženia času do rekurencie ktorejkoľvek z náladových epizód (manickej, zmiešanej alebo depresívnej). Počet pacientov s náladovými epizódami bol v skupine s kvetiapínom 91 (22,5 %), v placebovej skupine 208 (51,5 %) a v skupine liečenej lítiom 95 (26,1 %) . Keď sa porovnávala nepretržitá liečba kvetiapínom zmenená na liečbu lítiom, výsledky naznačujú, že u pacientov, ktorí reagovali na kvetiapín, prechod na liečbu lítiom nepreukázal spojitosť s predĺžením času do rekurencie náladovej epizódy.

Klinické skúšania demonštrovali, že kvetiapín je účinný pri schizofrénii a mánii, ak sa podáva dva razy denne, hoci kvetiapín má farmakokinetický polčas približne 7 hodín. To je ďalej podporené údajmi z pozitrónovej emisnej tomografickej (PET) štúdie, ktorá zistila, že obsadenie receptorov 5HT2 a D2 pretrváva u kvetiapínu až 12 hodín. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 800 mg/deň nebola stanovená.

Dlhodobá účinnosť kvetiapínu IR pri predchádzaní relapsom schizofrénie nebola overená v zaslepených klinických skúšaniach. V otvorených klinických skúšaniach u pacientov so schizofréniou bol kvetiapín účinný v udržiavaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej liečby u pacientov, ktorí reagovali už na úvodnú liečbu, čo naznačovalo istú dlhodobú účinnosť.

V placebom kontrolovaných monoterapeutických klinických skúšaniach u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov >1,5×109/1 bola incidencia minimálne jedného prípadu počtu neutrofilov <1,5×109/l u pacientov liečených kvetiapínom 1,72 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo 0,73 %. Vo všetkých klinických skúšaniach (placebom kontrolovaných, otvorených, aktívne kontrolovaných; u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov >1,5×109/l) bola incidencia minimálne jedného prípadu s počtom neutrofilov <0,5×109/l u pacientov liečených kvetiapínom 0,21% a u pacientov užívajúcich placebo 0 % a incidencia >0,5 -<1,0 × 109/l bola u pacientov liečených kvetiapínom 0,75 % a u pacientov užívajúcich placebo 0,11 %.

Účinnosť a bezpečnosť kvetiapínu bola študovaná v 3-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii zameranej na liečbu mánie (n=248 pacientov z USA, 10– až 17-ročných). Okolo 45 % populácie pacientov malo ďalšiu diagnózu ADHD (= Attention Deficit Hyperactive Disorder – porucha pozornosti sprevádzaná hyperaktivitou). Okrem toho sa uskutočnila 6-týždňová placebom kontrolovaná štúdia liečby schizofrénie (n=222 pacientov, 13– až 17-ročných). Pacienti, u ktorých sa zistilo, že nereagujú na kvetiapín, boli z oboch štúdií vylúčení. Liečba tabletami kvetiapínu sa začala dávkou 50 mg/deň a na 2. deň sa dávka zvýšila na 100 mg/deň; následne bola dávka titrovaná na cieľovú dávku (u mánie 400–600 mg/deň; u schizofrénie 400800 mg/deň), pričom sa aplikovali zvýšenia 100 mg/deň podávané dva alebo tri razy denne.

V štúdii mánie bol rozdiel najmenších štvorcov priemernej zmeny oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre YMRS (=Young Mania Rating Scale -stupnica hodnotiaca mánie mladistvých) (aktívna liečba mínus placebo) –5,21 u tabliet kvetiapínu 400 mg/deň a –6,56 u tabliet kvetiapínu 600 mg/deň. Podiel reagujúcich (zlepšenie YMRS >50 %) bol 64 % u tabliet kvetiapínu 400 mg/deň, 58 % u 600 mg/deň a 37 % v placebovom ramene.

V klinickom skúšaní zameranom na schizofréniu rozdiel priemernej zmeny metódou najmenších štvorcov od východiskovej hodnoty v celkovom skóre PANSS ( = The Positive and Negative Syndrom Scale – stupnica pozitívnych a negatívnych syndrómov) (aktívne mínus placebo) bol –8,16 u tabliet kvetiapínu 400 mg/deň a –9,29 u tabliet kvetiapínu 800 mg/deň. Kvetiapín nebol ani pri nízkych dávkach (400 mg/deň), ani v rámci režimu s vysokými dávkami (800 mg/deň) lepší ako placebo z hľadiska percenta pacientov, ktorí dosiahli reakciu, definovanú ako >30 % zníženie oproti pôvodnej hodnote v totálnom skóre PANSS. U mánie ako aj schizofrénie boli výsledkom vyšších dávok číselne nižšie reakčné pomery.

U tejto vekovej skupiny nie sú k dispozícii žiadne údaje o udržaní účinku alebo prevencii návratu.

26-týždňové otvorené predĺženie krátkodobého skúšania (n=380 pacientov) s tabletami kvetiapínu dávkovanými po 400–800 mg/deň poskytlo doplňujúce bezpečnostné údaje. U detí a dospievajúcich bolo hlásené zvýšenie krvného tlaku a u detí a dospievajúcich bol zaznamenaný častejší výskyt zvýšenej chuti do jedla, extrapyramídových symptómov a zvýšení sérového prolaktínu ako u dospelých pacientov (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní a časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Extrapyramídové príznaky

V krátkodobých, placebom kontrolovaných monoterapeutických skúšaniach u dospievajúcich (13– až 17-ročných) so schizofréniou bol agregovaný výskyt extrapyramídových symptómov 12,9 % u kvetiapínu oproti 5,3 % u placeba, hoci výskyt individuálnych nežiaducich udalostí (ako napr. akatízia, tremor, extrapyramídová porucha, hypokinéza, nepokoj, psychomotorická hyperaktivita, svalová rigidita, dyskinéza) nepresiahol 4,1 % v žiadnej z liečebných skupín. V krátkodobom, placebom kontrolovanom, monoterapeutickom skúšaní u detí a dospievajúcich pacientov (10– až 17-ročných) s bipolárnou mániou bol agregovaný výskyt extrapyramídových symptómov 3,6 % u kvetiapínu a 1,1 % u placeba. V dlhodobom otvorenom klinickom skúšaní zameranom na schizofréniu a bipolárnu mániu bol kumulovaný výskyt extrapyramídových príznakov (EPS), ktoré si vyžadovali naliehavú liečbu, 10 %.

Nárast hmotnosti

V krátkodobých klinických skúšaniach s pediatrickými pacientmi (10– až 17-ročnými) u 17 % pacientov liečených kvetiapínom a u 2,5 % pacientov liečených placebom došlo k nárastu hmotnosti o >7 % ich pôvodnej telesnej hmotnosti. Po korekcii na normálny rast v priebehu dlhšieho času sa ako miera klinicky signifikantnej zmeny použilo zvýšenie o najmenej 0,5 smerodajnej odchýlky od východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index – BMI); 18,3 % pacientov liečených kvetiapínom po dobu najmenej 26 týždňov zodpovedalo tomuto kritériu.

Samovražda/sa­movražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie stavu

V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pediatrických pacientov so schizofréniou bol výskyt príhod súvisiacich so samovraždou 1,4 % (2/147) pre kvetiapín a 1,3 % (1/75) pre placebo u pacientov <18-ročných. V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pediatrických pacientov s bipolárnou mániou bol výskyt príhod súvisiacich so samovraždou 1,0 % (2/193) pre kvetiapín a 0 % (0/90) pre placebo u pacientov <18-ročných.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kvetiapín sa po perorálnom podaní dobre absorbuje a rozsiahlo metabolizuje. Biologická dostupnosť kvetiapínu nie je signifikantne ovplyvnená pri podaní s jedlom. Približne 83 % kvetiapínu je naviazaných na plazmatické proteíny. Maximálne rovnovážne molárne koncentrácie aktívneho metabolitu N-dezalkyl-kvetiapínu (norkvetiapínu) predstavujú 35 % koncentrácií kvetiapínu. Eliminačný polčas je približne 7 hodín pre kvetiapín a 12 hodín pre N-dezalkyl-kvetiapín (norkvetiapín).

Farmakokinetika kvetiapínu a N-dezalkyl-kvetiapínu (norkvetiapínu) je v rámci schváleného dávkového rozpätia lineárna. Kinetika kvetiapínu je rovnaká u mužov aj žien.

Stredná hodnota klírensu kvetiapínu u starších pacientov je asi o 30–50 % nižšia ako u dospelých vo veku 18 až 65 rokov.

U osôb s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min/1,73 m2) je stredný klírens kvetiapínu v plazme asi o 25 % nižší, ale individuálne hodnoty klírensu sú v rozmedzí hodnôt zdravých jedincov. Menej ako 5% priemernej molárnej dávkovej frakcie voľného kvetiapínu a aktívneho plazmatického metabolitu N-dezalkyl-kvetiapínu (norkvetiapínu) sa vylučuje močom.

Kvetiapín sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni. Po podaní rádioaktívne značeného kvetiapínu je možné v moči alebo v stolici nájsť menej ako 5 % pôvodnej zlúčeniny v nezmenenej forme. Asi 73 % rádioaktívne značenej látky sa vylúči močom a 21 % stolicou. U osôb s poškodením pečene (kompenzovaná alkoholická cirhóza) je stredný klírens kvetiapínu asi o 25 % nižší. Keďže sa kvetiapín intenzívne metabolizuje v pečeni, očakávajú sa u pacientov s poškodením pečene zvýšené plazmatické hladiny. U týchto pacientov je potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 4.2).

In vitro skúšky ukázali, že hlavným enzýmom, ktorý sa podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450, je CYP3A4. Norkvetiapín sa tvorí a vylučuje najmä pomocou CYP3A4.

Kvetiapín a niekoľko jeho metabolitov (vrátane norkvetiapínu) sú slabými inhibítormi aktivít ľudského cytochrómu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 v podmienkach in vitro. In vitro CYP inhibícia bola pozorovaná iba v koncentráciách približne 5–50 krát vyšších, ako sú koncentrácie dosiahnuté u človeka pri dávke v rozmedzí od 300 do 800 mg denne. Na základe in vitro výsledkov týchto prác sa zdá nepravdepodobné, že by súbežné podávanie kvetiapínu a iných liečiv viedlo ku klinicky signifikantnej liekovej inhibícii metabolizmu druhého lieku, ktorý je tiež sprostredkovaný cytochrómom P450. Na základe štúdií na zvieratách sa zdá, že kvetiapín môže indukovať cytochróm P450. V špecifickej interakčnej skúške s psychotickými pacientmi sa však nezistilo žiadne zvýšenie aktivity cytochrómu P450 po podaní kvetiapínu.

Farmakokinetické údaje sa získali od 9 detí vo veku 10 až 12 rokov a od 12 dospievajúcich, ktorí boli na udržiavacej liečbe so 400 mg kvetiapínu dvakrát denne. V rovnovážnom stave boli dávkovo normalizované plazmatické koncentrácie materskej látky kvetiapínu u detí a dospievajúcich (vo veku 10 až 17 rokov ) vo všeobecnosti podobné ako u dospelých, hoci Cmax bola u detí na hornej hranici rozmedzia pozorovaného u dospelých. AUC a Cmax aktívneho metabolitu, norkvetiapínu, boli vyššie, približne o 62 %, resp. 49 % u detí (vo veku 10 až 12 rokov) a o 28 %, resp. 14 % u dospievajúcich (vo veku 13 až 17 rokov) v porovnaní s dospelými.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V niekoľkých in vitro a in vivo štúdiách sa nezistil žiaden dôkaz genotoxicity. Pri podávaní klinicky významných dávok laboratórnym zvieratám sa zistili nasledovné odchýlky, ktoré sa však v dlhodobých klinických skúškach nepotvrdili.

U potkanov bolo pozorované ukladanie pigmentu do tkaniva štítnej žľazy; u opíc rodu Cynomolgus bola pozorovaná hypertrofia tyreoidálnych folikulárnych buniek, zníženie plazmatických hladín T3, znížená koncentrácia hemoglobínu, zníženie počtu červených a bielych krviniek; u psov bol pozorovaný zákal šošovky a katarakty.

Tieto zistenia treba zvážiť pri porovnávaní prínosu liečby kvetiapínom a možného rizika pre pacienta.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

sodná soľ karboxymetylškrobu (typu A)

dihydrát hydrogénfosfo­rečnanu vápenatého

povidón K 30

mikrokryštalická celulóza (PH 102)

magnéziumstearát

Filmový obal tablety:

25mg: Opadry ružová (03B84929)

hypromelóza 6cP

oxid titaničitý

makrogol 400

žltý oxid železitý

červený oxid železitý

100mg: Opadry žltá (03B52117)

hypromelóza 6cP

oxid titaničitý

makrogol 400 žltý oxid železitý

150mg: Opadry žltá (03B82929)

hypromelóza 6cP

oxid titaničitý

makrogol 400

žltý oxid železitý

200mg: hypromelóza E-5 makrogol 400 oxid titaničitý

300mg: hypromelóza E-5 makrogol 400 oxid titaničitý

6.2 Inkompatibility

6.3 Čas použiteľnosti

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/hliníkové blistre vo veľkosti balenia 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabliet v papierovej škatuĺke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF,

Veľká Británia