Ramipril H 5 mg/25 mg Actavis - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Ramipril H 2,5 mg/12,5 mg Actavis

Ramipril H 5 mg/25 mg Actavis

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Ramipril H 2,5 mg/12,5 mg Actavis obsahuje: 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

2,5 mg/12,5 mg obsahuje 61,3 mg laktózy.

Ramipril H 5 mg/25 mg Actavis obsahuje: 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

5 mg/25 mg obsahuje 122,5 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety

Ramipril H 2,5 mg/12,5 mg Actavis

Biele až krémovo-biele ploché neobalené tablety kapsulovitého tvaru o rozmere 4,0 × 8,0 mm, s deliacou ryhou na jednej strane a označením „12,5“.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Ramipril H 5 mg/25 mg Actavis

Biele až krémovo-biele ploché neobalené tablety kapsulovitého tvaru o rozmere 5,0 × 10,0 mm, s deliacou ryhou na jednej strane a skosenou hranou, a označením „25“.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba hypertenzie.

Fixná kombinovaná dávka je indikovaná dospelým pacientom, ktorých krvný tlak nie je možné spoľahlivo kontrolovať iba ramiprilom alebo iba hydrochloroti­azidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Dávku je potrebné prispôsobiť individuálne podľa profilu pacienta (pozri časť 4.4) a na základe kontroly krvného tlaku. Podávanie fixnej kombinácie ramiprilu a hydrochlorotiazidu sa zvyčajne odporúča po titrácii dávky s jednou zo zložiek.

Liečba Ramiprilom H Actavis sa má začať s najnižšou odporúčanou dávkou. V prípade potreby je možné dávku postupne zvyšovať, až pokiaľ sa nedosiahne požadovaná úroveň krvného tlaku. Maximálna povolená dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochloroti­azidu denne.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti liečený diuretikami

Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov liečených diuretikami, pretože sa môže na začiatku liečby vyskytnúť hypotenzia. Pred začatím liečby Ramiprilom H Actavis je potrebné zvážiť zníženie dávok diuretík alebo liečbu diuretikami ukončiť.

Ak ukončenie liečby diuretikami nie je možné, odporúča sa, aby liečba začala najnižšou možnou dávkou ramiprilu (1,25 mg denne) vo voľnej kombinácii. Následne sa odporúča aby zmena v začiatočnej dennej dávke neprekročila viac ako 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Ramipril H Actavis je kontraindikovaný pri ťažkej poruche funkcie obličiek, pretože obsahuje hydrochlorotiazid (klírens keratinínu < 30 ml/min)(pozri časť 4.3).

Pacientom s poruchou funkcie obličiek môže byť potrebné znížiť dávky Ramiprilu H Actavis. Pacientom, ktorí majú klírens keratinínu medzi 30 a 60 ml/min, má byť podávaná dávka s najnižšou fixnou kombinácou ramiprilu s hydrochloro­tiazidom po podaní samostatnej dávky ramiprilu. Maximálna povolená dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochloroti­azidu denne.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má liečba Ramiprilom H Actavis začať iba pod dôkladným lekárskym dohľadom a maximálna denná dávka je 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Ramipril H Actavis je kontraindikovaný pri ťažkej poruche funkcie pečene. (pozri časť 4.3).

Starší pacienti

Úvodná dávka musí byť nízka a následná titrácia dávky má byť pozvoľnejšia pre väčšiu pravdepodobnosť výskytu nežiaducich účinkov, a to najmä u veľmi starých a telesne slabých pacientov.

Pediatrická populácia

Používanie lieku Ramipril H Actavis sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Ramipril H Actavis sa odporúča užívať raz denne v rovnakom čase, zvyčajne ráno.

Ramipril H Actavis možno užívať s jedlom alebo bez jedla, pretože príjem potravy neovplyvňuje jeho biologickú dostupnosť (pozri časť 5.2).

Ramipril H Actavis sa musí prehltnúť a zapiť tekutinou. Nesmie sa žuvať, ani drviť.

4.3 Kontraindikácie

– precitlivenosť na liečivá, alebo na ktorýkoľvek iný ACE (enzým konvertujúci angiotenzín) inhibítor, iné tiazidové diuretiká, sulfónamidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• – angioedém v anamnéze (hereditárny, idiopatický alebo angioedém pri predošlom užití ACE inhibítora alebo antagonistov receptoru angiotenzínu II (AIIRA),

• – extrakorporálna liečba umožňujúca kontakt krvi s negatívne nabitým povrchom (pozri časť 4.5),

• – významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jedinej funkčnej obličke,

• – druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6),

• – laktácia (pozri časť 4.6),

• – ťažká porucha funkcie obličiek s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min u nedialyzovaných pacientov,

• – klinicky relevantné poruchy elektrolytov, ktoré liečba Ramiprilom H Actavis môže zhoršiť (pozri časť 4.4),

• – ťažká porucha funkcie pečene, hepatická encefalopatia,

• – súbežné používanie Ramiprilu H Actavis s liekmi obsahujúcimi aliskiren je u pacientov

s diabetom mellitus alebo s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindikované (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné skupiny pacientov

Gravidita

Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi ako napríklad ramiprilom alebo antagonistami receptoru angiotenzínu II (AIIRA). Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi/an­tagonistami AIIR nepovažuje vyslovene za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi/an­tagonistami AIIR sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

Pacienti s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón

U pacientov s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia renálnej funkcie v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo diuretikum ako sprievodná liečba podáva prvýkrát alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.

Predpokladať významnú aktiváciu systému renín-angiotenzín-aldosterón a počítať s lekárskym dohľadom a v prípade potreby aj so sledovaním krvného tlaku je potrebné napríklad u týchto pacientov:

• – pacienti s ťažkou hypertenziou

• – pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca

• – pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)

• – pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná

• – pacienti, ktorí majú alebo u ktorých môže vzniknúť nedostatok tekutín a solí (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)

• – pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom

• – pacienti podrobujúci sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je napríklad dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitná lipoproteínová aferéza so dextránsulfátom pre zvýšené riziko ťažkých anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pri takejto liečbe sa vyžaduje, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, takrolimu, cyklosporínu): Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje sledovanie hladiny sérového draslíka.

Trimetoprim a fixné kombinácie so sulfametoxazolom (kotrimoxazol): U pacientov užívajúcich ACE inhibítory a trimetoprim a fixnú kombináciou so sulfametoxazolom (kotrimoxazol) sa pozoroval zvýšený výskyt hyperkaliémie (pozri časť 4.4).

mTOR inhibítory: U pacientov užívajúcich súbežne lieky, ako sú mTOR inhibítory (napr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) je zvýšené riziko angioedému. Na začiatku liečby je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie lieky, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofen, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulosín, terazosín): Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie lieky (adrenalín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok ramiprilu: Odporúča sa sledovať krvný tlak. Okrem toho, hydrochlorotiazid môže znižovať účinok vazopresorických sympatomimetík.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie lieky, ktoré môžu zmeniť počet krviniek: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Lítiové soli: ACE inhibítormi môžu znížiť vylučovanie lítia a preto sa môže jeho toxicita zvýšiť. Hladina lítia sa musí monitorovať. Súbežné používanie tiazidových diuretík môže zvýšiť už zvýšené riziko lítiovej toxicity pri liečbe ACE inhibítormi. Preto sa neodporúča kombinácia ramiprilu a hydrochlorotiazidu s lítiom.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Hydrochlorotiazid môže oslabiť účinok antidiabetík. Preto sa v počiatočnej fáze kombinovanej liečby odporúča pozorné sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidové protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová: Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku Ramiprilu H Actavis. Naviac súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

Perorálne antikoagulanciá: súbežné užívanie hydrochlorotiazidu môže znížiť účinok antikoagulancií.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericín B, karbenoxolon, veľké množstvá sladkého drievka, laxatíva (v prípade dlhodobého užívania) a iné kaliuretické látky alebo látky znižujúce plazmatickú hladinu draslíka: zvýšené riziko hypokaliémie.

Digitalisové prípravky, liečivá, ktoré predlžujú QT interval a antiarytmiká: pri poruchách elektrolytov (napr. hypokaliémia, hypomagneziémia) môže byť zvýšená ich proarytmická toxicita alebo znížené antiarytmické účinky.

Metyldopa: možná hemolýza.

Kolestyramín a iné enterálne iónové meniče: Znížené vstrebávanie hydrochlorotiazidu.

Sulfónamidové diuretiká sa majú užívať minimálne jednu hodinu pred týmito liekmi alebo štyri až šesť hodín po týchto liekoch.

Svalové relaxanciá typu kurare: možné zosilnenie a predĺženie myorelaxačného účinku.

Kalciové soli a lieky zvyšujúce plazmatickú hladinu kalcia: v prípade súbežného podávania hydrochlorotiazidu je možné očakávať zvýšenie sérovej hladiny kalcia; preto sa vyžaduje pozorné sledovanie koncentrácie kalcia v sére.

Karbamazepín: riziko hyponatriémie vzhľadom na aditívny účinok s hydrochloro­tiazidom.

Jód obsahujúci kontrastné médiá: v prípade dehydratácie, ktorá je zapríčinená užívaním diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, existuje zvýšené riziko akútnej poruchy obličiek, predovšetkým pri užívaní vysokých dávok jódu obsahujúceho kontrastné médiá.

Penicilín: hydrochlorotiazid sa vylučuje v distálnom tubule a redukuje vylučovanie penicilínu.

Chinín: hydrochlorotiazid znižuje vylučovanie chinínu.

Heparín: možné zvýšenie koncentrácie draslíku v sére.

Vildagliptín: u pacientov užívajúcich súčasne ACE inhibítory a vildagliptín sa zistil zvýšený výskyt angioedému.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón(RAAS)

Údaje z klinické skúšaní preukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterónu (RAAS) súbežným použitím ACE inhibítorov, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu je spojená s vyšším výskytom nežiaducich účinkov ako hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím samotných látok ovplyvňujúcich systém RAAS (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Užívanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4) a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje vyslovene za nevyhnutné, má sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbou ACE inhibítorom/an­tagonistom receptoru angiotenzín II (AIIRA) počas druhého a tretieho trimestra spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri taktiež časť 5.3). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítorom od druhého trimestra, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Novorodenci, ktorých matky užívali ACE inhibítory, sa musia dôkladne sledovať pre možnú hypotenziu, oligúriu alebo hyperkaliémiu (pozri taktiež časti 4.3 a 4.4).

V prípade dlhodobého užívania počas tretieho trimestra gravidity môže hydrochlorotiazid spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a existuje riziko spomalenia rastu. Boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov, pokiaľ boli vystavený účinkom hydrochlorotiazidu krátko pred pôrodom. Hydrochlorotiazid môže redukovať objem plazmy a uteroplacentárny prietok krvi.

Dojčenie

Ramipril H Actavis je počas dojčenia kontraindikovaný.

Ramipril a hydrochlorotiazid sa vylučujú do materského mlieka v takej miere, že účinky u dojčených detí sú porovnateľné, keď sa terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorotiazidu podáva dojčiacim ženám. Pre nedostatok informácií o používaní ramiprilu (pozri časť 5.2) počas dojčenia sa Ramipril H Actavis neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia a to najmä v prípade novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa. Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka. Tiazidy môžu u dojčiacich žien spôsobiť pokles až potlačenie tvorby mlieka. Môžu sa vyskytnúť prípady precitlivenosti na sulfónamidové deriváty, hypokaliémia a nukleárny ikterus. Vzhľadom na možnosť výskytu závažných nežiaducich reakcií obidvoch látok u dojčených detí, má sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečba, pričom sa berie do úvahy dôležitosť liečby pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Niektoré nežiaduce účinky (napr. príznaky zníženého krvného tlaku ako je závrat) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov). Môže sa to stať najmä na začiatku liečby alebo ak pri prechode liečby z iných liekov. Po užití prvej dávky alebo po prvom užití zvýšenej dávky sa odporúča niekoľko hodín neviesť vozidlo ani neobsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil ramiprilu + hydrochlorotiazidu zahŕňa nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytujú v spojení s hypotenziou a/alebo odvodnením kvôli zvýšenej diuréze. Liečivo ramipril môže vyvolať pretrvávajúci suchý kašeľ, zatiaľ čo liečivo hydrochlorotiazid môže zhoršiť metabolizmus glukózy, lipidov a kyseliny močovej. Obe liečivá majú inverzné účinky na hladinu draslíka v plazme. Medzi závažné nežiaduce reakcie patria angioedém alebo anafylaktické reakcie, poruchy obličiek alebo pečene, pankreatitída, závažné kožné reakcie a neutropénia/a­granulocytóza.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledovnej konvencie:

Veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti:

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

K príznakom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môže patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, srdcová arytmia, poruchy vedomia vrátane kómy, cerebrálne kŕče, paréza a paralytický ileus.

U pacientov s predispozíciou (napr. s prostatickou hyperpláziou) môže predávkovanie hydrochlorotiazidom vyvolať akútne zadržiavanie moču.

Pacient sa má dôkladne monitorovať a liečba má byť symptomatická a podporná. Navrhnuté opatrenia zahrňajú primárnu detoxifikáciu (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa-1 adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou z celkového obehu nedostatočne odstraňuje.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ramipril a diuretiká, ATC kód C09BA05.

Mechanizmus účinku

Ramipril

Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy tzv. ,,prodrug” ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkar­boxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonštrikčnú látku angiotenzín II a taktiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu.

Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje redukciu sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u pacientov čiernej pleti (afro-karibská populácia) s hypertenziou (obvykle ide o populáciu s nízko-renínovou hypertenziou) ako u pacientov inej farby pleti.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je celkom známy. Inhibuje reabsorbciu sodíka a chloridu v distálnom tubule. Zvýšené renálne vylučovanie týchto iónov sprevádza zvýšený odtok moču (zapríčinený osmotickým viazaním vody). Zvyšuje sa exkrécia draslíka a horčíka, poklesne vylučovanie kyseliny močovej. Možný mechanizmus antihypertenzívneho účinku hydrochlorotiazidu : modifikovaná rovnováha sodíka, redukcia extracelulárnej vody a objemu plazmy, zmena renálno-vaskulárnej rezistencie, ako aj znížená odozva na norepinefrín a angiotenzín II.

Farmakodynamické účinky

Ramipril

Užívanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej arteriálnej rezistencie. Veľké zmeny prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie obvykle nenastávajú. Podávanie ramiprilu hypertenzným pacientom vedie k zníženiu krvného tlaku v horizontálnej polohe a v stoji bez kompenzačného zrýchlenia tepu.

U väčšiny pacientov sa prejaví začiatok antihypertenzívneho účinku jednotlivej dávky v rozpätí jednej až dvoch hodín po perorálnom užití. Vrchol účinku jednotlivej dávky sa obvykle dosahuje za 3 až 6 hodín po perorálnom užití. Antihypertenzný účinok jednotlivej dávky trvá obvykle 24 hodín. Maximálny antihypertenzný účinok pokračujúcej liečby ramiprilom sa obvykle prejaví po 3 až 4 týždňoch. Ukázalo sa, že antihypertenzný účinok sa udržiava počas dlhodobej liečby trvajúcej 2 roky. Náhle vysadenie ramiprilu nemá za následok rýchle a výrazné opätovné zvýšenie krvného tlaku.

Hydrochlorotiazid

Vylučovanie vody a elektrolytov začína približne 2 hodiny po užití, dosahuje maximum za 4 hodiny a trvá 6 až 12 hodín.

Nástup antihypertenzného účinku sa dostaví za 3 až 4 dni a môže trvať ešte jeden týždeň po prerušení liečby.

Zníženie krvného tlaku sprevádza mierny vzostup filtračnej frakcie, renálno-vaskulárnej rezistencie a plazmovej renínovej aktivity.

Súbežné podávanie ramiprilu a hydrochlorotiazidu

V klinických skúšaniach viedla táto kombinácia k väčšiemu zníženiu krvného tlaku ako v prípadoch, keď boli dané liečivá podávané samostatne. Súčasné užívanie ramiprilu a hydrochlorotiazidu má sklon k reverzii strát draslíka, ktoré sú spojené s diuretikami a to pravdepodobne blokádou systému renín-angiotenzín-aldosterón. Kombinácia ACE inhibítora s tiazidovým diuretikom vytvára synergický efekt a tiež znižuje riziko hypokaliémie, ktoré spôsobuje samostatne podávané diuretikum.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie ACE inhibítora a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II.

ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe ACE inhibítorom alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolizmus

Ramipril

Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva z gastrointes­tinálneho traktu: maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilu sa dosahuje v priebehu jednej hodiny. Z dôvodu urinárnej regenerácie je rozsah absorpcie najmenej 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointes­tinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %. Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie ramiprilátu po užití obvyklých dávok ramiprilu raz denne sa dosahuje približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia

Väzbovosť ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.

Biotransformácia

Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia

Metabolity sa primárne vylučujú obličkami. Pokles plazmatickej koncentrácie ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu s veľmi nízkou plazmatickou koncentráciou. Po viacnásobných dávkach ramiprilu podávaných raz za deň bol účinný polčas koncentrácie ramiprilátu 13–17 hodín po dávkach 5–10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25–2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát.

Laktácia:

Jednorazová perorálna dávka ramiprilu 10 mg má za následok takmer nemerateľnú hladinu

v materskom mlieku. Avšak účinok viacerých dávok nie je známy.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. Toto má za následok zvýšenú plazmatickú koncentráciu ramiprilátu, ktorá klesá pomalšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

U pacientov s poruchou funkcie pečene je metabolizovanie ramiprilu na ramiprilát oneskorené kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a plazmatická hladina ramiprilu u týchto pacientov je zvýšená. Maximálna koncentrácia ramiprilátu u týchto pacientov však nie je odlišná v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa z gastrointes­tinálneho traktu absorbuje približne 70 % hydrochlorotiazidu. Maximálna koncentrácia hydrochlorotiazidu sa dosiahne 1,5 až 5 hodín.

Distribúcia

Približne 40% hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmové proteíny.

Biotransformácia

Hydrochlorotiazid je v pečeni metabolizovaný v zanedbateľnej mi­ere.

Eliminácia

Hydrochlorotiazid sa vylučuje takmer úplne (viac než 95 %) renálnou cestou v nezmenenej podobe.

Po perorálnom podaní jednotlivej dávky sa 50 až 70 % vylúči do 24 hodín. Polčas eliminácie je 5 až 6 hodín.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Renálne vylučovanie hydrochlorotiazidu je u pacientov s poruchou funkcie obličiek znížené a renálny klírens hydrochlorotiazidu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. Tento fakt spôsobuje vysokú koncentráciu hydrochlorotiazidu v sére, ktorá klesá pomalšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Pri cirhóze pečene sa nezaznamenali žiadne relevantné zmeny vo farmakokinetike hydrochlorotiazidu. Farmakokinetické štúdie u pacientov so zlyhaním srdca nie sú k dispozícii.

Ramipril a hydrochlorotiazid

Súbežné podávanie ramiprilu a hydrochlorotiazidu nemá žiadny vplyv na biologickú dostupnosť jednotlivých zložiek. Kombinovaná tableta sa môže považovať za bioekvivalentnú s liekmi obsahujúcimi každú zložku samotnú.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov a myší nepreukazuje podávanie kombinácie ramiprilu a hydrochlorotiazidu žiadnu akútnu toxickú aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Štúdie s opakovaným podaním dávky na potkanoch a opiciach preukázali iba zmeny hladín elektrolytov v plazme.

Nevykonali sa žiadne štúdie mutagenity a karcinogenity s kombináciou liečiv, keďže samostatne podávané látky nevykazujú žiadne riziko.

Reprodukčné štúdie na potkanoch a králikoch odhalili, že kombinácia liečiv je o trošku viac toxická ako samostatne podávané látky, no žiadna zo štúdií nepreukázala teratogénny účinok použitej kombinácie liečiv.

6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

predželatínovaný škrob (kukuričný) stearylfumaran sodný hydrogénuhličitan sodný monohydrát laktózy sodná soľ kroskarmelózy

6.2 Inkompati­bility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale. Blistrové balenie: uchovávajte v pôvodnom obale.

Obal na tablety: pôvodný obal uchovávajte pevne uzatvorený.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre (Al/Al) a/alebo PP-obal (bezpečnostný) s vysušovadlom a PE-vrchnákom.

Veľkosť balenia: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76–78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Ramipril H 2,5mg/12,5 mg Actavis: 58/0406/05-S

Ramipril H 5mg/25 mg Actavis: 58/0407/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. novembra 2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. júla 2011