Remurel 40 mg/ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Remurel 40 mg/ml

injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml injekčného roztoku obsahuje 40 mg glatirameracetátu*, čo zodpovedá 36 mg bázy glatirameru na naplnenú injekčnú striekačku.

* Glatirameracetát je acetátová soľ syntetických polypeptidov, ktoré obsahujú štyri prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny: kyselinu L-glutamovú, L-alanín, L-tyrozín a L-lyzín, s rozpätím molárnych frakcií 0,129–0,153; 0,392–0,462; 0,086–0,100 a 0,300–0,374, v uvedenom poradí. Priemerná molekulová hmotnosť glatirameracetátu je v rozmedzí 5 000 – 9 000 daltonov.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke.

Číry, bezfarebný až slabo žlto/hnedý roztok bez viditeľných častíc.

Injekčný roztok má pH 5,5 – 7,0 a osmolaritu približne 300 mosmol/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Glatirameracetát je indikovaný na liečbu relapsujúcich foriem sklerózy multiplex (SM) (dôležité informácie o populácii, pre ktorú bola stanovená účinnosť, pozri časť 5.1).

Glatirameracetát nie je indikovaný na primárnu alebo sekundárnu progresívnu SM.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka pre dospelých je 40 mg glatirameracetátu (jedna naplnená injekčná striekačka), podávaná ako subkutánna injekcia trikrát týždenne, s časovým odstupom aspoň 48 hodín.

V súčasnosti nie je známe, ako dlho má byť pacient liečený.

Rozhodnutie o dlhodobej liečbe musí urobiť ošetrujúci lekár na základe individuálneho prístupu.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci: U detí alebo dospievajúcich neboli vykonané žiadne klinické skúšania alebo farmakokinetické štúdie s glatiramera­cetátom. Nie je k dispozícii dostatok informácií o použití glatirameracetátu 40 mg/ml trikrát týždenne u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, aby bolo možné uviesť odporúčanie na jeho použitie. Preto sa glatirameracetát 40 mg/ml trikrát týždenne v tejto populácii nesmie používať.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Podávanie glatirameracetátu nebolo u starších pacientov špecificky skúmané.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Podávanie glatirameracetátu nebolo u pacientov s poruchou funkcie obličiek špecificky skúmané (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Pacienti musia byť poučení o technike, ako si majú sami podávať injekciu, a prvú injekciu si musia podať pod dohľadom zdravotníckeho personálu a po aplikácii zostať 30 minút pod jeho dohľadom.

Každý deň sa má zvoliť na podanie injekcie iné miesto, aby sa znížila pravdepodobnosť lokálneho podráždenia alebo bolesti v mieste podania injekcie. Vhodné miesta na injekciu, ktorú si pacient môže sám aplikovať, sú brucho, ramená, boky a stehná.

4.3 Kontraindikácie

Glatirameracetát je kontraindikovaný v nasledovných prípadoch:

• precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Glatirameracetát sa má podávať iba subkutánne. Glatirameracetát sa nesmie podávať intravenózne alebo intramuskulárne.

Liečba glatirameracetátom sa má začať pod dohľadom neurológa alebo lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou SM.

Ošetrujúci lekár má pacientovi vysvetliť, že v priebehu pár minút po podaní injekcie glatirameracetátu sa môže objaviť reakcia spojená s aspoň jedným z nasledovných príznakov: vazodilatácia (sčervenenie), bolesť v hrudníku, dyspnoe, palpitácie alebo tachykardia. Väčšina týchto príznakov trvá krátko a odznie spontánne bez akýchkoľvek následkov. Ak sa objaví závažný nežiaduci účinok, pacient musí okamžite prerušiť liečbu glatirameracetátom a vyhľadať svojho lekára alebo prvú pomoc. Symptomatická liečba sa môže začať podľa uváženia lekára.

Nie sú k dispozícii dôkazy, ktoré by naznačovali, že by niektorá skupina pacientov bola týmito reakciami viac ohrozená. Napriek tomu sa musí postupovať s opatrnosťou pri podávaní glatirameracetátu pacientom s poruchami srdca. Títo pacienti majú byť počas liečby pravidelne sledovaní.

Výskyt kŕčov a/alebo anafylaktoidných alebo alergických reakcií bol hlásený zriedkavo. Zriedkavo sa môžu vyskytnúť závažné reakcie z precitlivenosti (napr. bronchospazmus, anafylaxia alebo urtikária). Ak sú reakcie závažné, musí sa začať vhodná liečba a má sa prerušiť podávanie glatirameracetátu.

Počas dennej dlhodobej liečby glatirameracetátom boli v sére pacientov detegované protilátky reagujúce na glatirameracetát. Maximálne hladiny boli dosiahnuté v priemere po 3 – 4 mesiacoch liečby, potom sa znížili a stabilizovali na hodnotách mierne zvýšených oproti počiatočným hodnotám.

Nie je dokázané, že tieto protilátky reagujúce na glatirameracetát sú neutralizujúce, alebo že ich vznik môže ovplyvniť klinickú účinnosť glatirameracetátu.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek musia byť počas liečby glatirameracetátom monitorované renálne funkcie. Hoci u pacientov nebolo dokázané ukladanie imunokomplexov v glomeruloch, takáto možnosť sa nedá vylúčiť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie glatirameracetátu s inými liekmi neboli oficiálne hodnotené.

Nie sú k dispozícii údaje o interakcii s interferónom be­ta.

U pacientov liečených glatirameracetátom, ktorým boli súbežne podávané kortikosteroidy, bol pozorovaný častejší výskyt reakcií v mieste podanie injekcie.

Štúdie in vitro naznačujú, že glatirameracetát sa v krvi silno viaže na plazmatické proteíny, nie je však nahradený fenytoínom či karbamazepínom, ani ich nenahradzuje. Keďže však existuje teoretická možnosť, že glatirameracetát môže ovplyvniť distribúciu látok viažucich sa na proteíny, súbežné podávanie takýchto liekov je potrebné pozorne sledovať.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3)

Súčasné údaje o použití glatirameracetátu 20 mg/ml u gravidných žien nenaznačujú žiadne malformačné účinky alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu. Údaje o použití glatirameracetátu 40 mg/ml sú konzistentné s týmito zisteniami. Doposiaľ nie sú k dispozícii žiadne relevantné epidemiologické dáta. Ako bezpečnostné opatrenie sa uprednostňuje vyhnúť sa použitiu glatirameracetátu počas gravidity, okrem prípadov, keď prínos pre matku prevažuje nad rizikom pre plod.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii údaje o vylučovaní glatirameracetátu, jeho metabolitov alebo protilátok do materského mlieka. Pri podávaní dojčiacim matkám sa má postupovať s opatrnosťou. Má sa zvážiť relatívny pomer rizika a prínosu pre matku a dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Väčšina údajov o bezpečnosti glatirameracetátu bola zhromaždená pre glatirameracetát 20 mg/ml podávaný vo forme subkutánnej injekcie jedenkrát denne. V tejto časti sú uvedené zhromaždené údaje o bezpečnosti zo štyroch placebom kontrolovaných klinických skúšaní s glatiramera­cetátom 20 mg/ml podávaným jedenkrát denne a z jedného placebom kontrolovaného klinického skúšania s glatiramera­cetátom 40 mg/ml podávaným trikrát týždenne.

Priame porovnanie bezpečnosti glatirameracetátu 20 mg/ml (podávaného jedenkrát denne) a 40 mg/ml (podávaného trikrát týždenne) v jednej štúdii nebolo vykonané.

Glatirameracetát 20 mg/ml (podávaný jedenkrát denne)

Vo všetkých klinických skúšaniach s glatiramera­cetátom 20 mg/ml boli reakcie v mieste vpichu najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi reakciami a hlásila ich väčšina pacientov, ktorým sa glatirameracetát podával. V kontrolovaných štúdiách bol pomer pacientov, ktorí aspoň raz hlásili takéto reakcie, vyšší u pacientov liečených glatirameracetátom 20 mg/ml (70 %) než u pacientov dostávajúcich injekčne placebo (37 %). Najčastejšie hlásené reakcie v mieste vpichu, ktoré boli častejšie hlásené u pacientov liečených glatirameracetátom ako u pacientov dostávajúcich placebo, boli erytém, bolesť, zhrubnutie kože, svrbenie, edém, zápal a precitlivenosť.

Reakcia, spojená s minimálne jedným alebo s viacerými z nasledovných príznakov, bola opísaná ako bezprostredná postinjekčná reakcia: vazodilatácia (sčervenenie), bolesť na hrudníku, dyspnoe, palpitácia alebo tachykardia. Táto reakcia sa môže objaviť v priebehu niekoľkých minút po podaní injekcie glatirameracetátu. Najmenej jeden príznak z uvedenej bezprostrednej postinjekčnej reakcie bol hlásený najmenej raz u 31 % pacientov, ktorým sa podával glatirameracetát 20 mg/ml, v porovnaní s 13 % u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Všetky nežiaduce reakcie, ktoré boli častejšie hlásené u pacientov liečených glatirameracetátom 20 mg/ml než u pacientov dostávajúcich placebo, sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke. Tieto údaje pochádzajú zo štyroch pivotných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaní s celkovým počtom 512 pacientov liečených glatirameracetátom 20 mg/ml a s 509 pacientmi liečenými placebom až 36 mesiacov. Tri klinické skúšania u pacientov s relapsujúco-remitujúcou sklerózou multiplex (RRMS) zahŕňali celkovo 269 pacientov, ktorí boli liečení glatirameracetátom 20 mg/deň a 271 pacientov, ktorí dostávali placebo až 35 mesiacov. Štvrté klinické skúšanie u pacientov s prvou klinickou epizódou a zisteným vysokým rizikom vzniku klinicky jednoznačnej sklerózy multiplex zahŕňalo 243 pacientov liečených glatirameracetátom 20 mg/deň a 238 pacientov liečených placebom až 36 mesiacov.

Viac ako o 2 % (> 2/100) vyšší výskyt v skupine liečenej glatirameracetátom v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo. Nežiaduce reakcie bez symbolu * majú rozdiel menší alebo rovný 2 %.

§ Termín „reakcie v mieste vpichu“ (rôzne druhy) zahŕňa všetky nežiaduce udalosti objavujúce sa v mieste vpichu okrem atrofie v mieste vpichu a nekrózy v mieste vpichu, ktoré sú uvedené osobitne v tabuľke.

♦ Zahŕňa stavy, ktoré súvisia s lokalizovanou lipoatrofiou v miestach vpichu.

Vo štvrtom klinickom skúšaní uvedenom vyššie, po placebom kontrolovanej fáze nasledovala otvorená (open-label) fáza liečby. Neboli pozorované žiadne zmeny v známom rizikovom profile glatirameracetátu 20 mg/ml ani počas nasledujúcej otvorenej (open-label) fázy trvajúcej 5 rokov.

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000) hlásenia anafylaktoidných reakcií boli zhromaždené od pacientov s MS liečených glatirameracetátom v nekontrolovaných klinických skúšaniach a zo skúseností s glatiramera­cetátom po uvedení na trh.

Glatirameracetát 40 mg/ml (podávaný trikrát týždenne)

Bezpečnosť glatirameracetátu 40 mg/ml bola hodnotená na základe dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaní u RRMS pacientov s celkovo 943 pacientmi liečenými glatirameracetátom 40 mg/ml trikrát týždenne a 461 pacientmi liečenými placebom po dobu 12 mesiacov.

Vo všeobecnosti bol charakter liekových nežiaducich reakcií pozorovaných u pacientov liečených glatirameracetátom 40 mg/ml podávaným trikrát týždenne už známy a uvedený v informáciách k glatirameracetátu 20 mg/ml podávanom denne. Najmä nežiaduce reakcie v mieste vpichu (ISR) a bezprostredné postinjekčné reakcie (IPIR) boli hlásené s nižšou frekvenciou pre glatirameracetát 40 mg/ml podávaný trikrát týždenne ako pre glatirameracetát 20 mg/ml podávaný denne (35,5 % verzus 70 % pre ISR a 7,8 % verzus 31 % pre IPIR, v uvedenom poradí).

Reakcie v mieste vpichu boli hlásené 36 % pacientov liečených glatirameracetátom 40 mg/ml v porovnaní s 5 % dostávajúcimi placebo. Bezprostredné postinjekčné reakcie boli hlásené u 8 % pacientov liečených glatirameracetátom 40 mg/ml v porovnaní s 2 % dostávajúcimi placebo.

Uvádza sa niekoľko špecifických nežiaducich reakcií:

• Zriedkavo bola pozorovaná anafylaktická reakcia (>1/10 000, <1/1 000) u SM pacientov liečených glatirameracetátom 20 mg/ml v nekontrolovaných klinických skúšaniach a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Anafylaktická reakcia bola hlásená u 0,3 % pacientov liečených glatirameracetátom 40 mg/ml (menej časté: >1/1 000 až < 1/100).
• Nebola hlásená žiadna nekróza v mieste vpichu.
• Kožný erytém a bolesť v končatine, neuvedené v informáciách pre glatirameracetát 20 mg/ml, boli obe hlásené u 2,1 % pacientov liečených glatirameracetátom 40 mg/ml (časté: >1/100 až < 1/10).
• Liekom vyvolané poškodenie pečene a toxická hepatitída, ktoré boli tiež zriedkavo pozorované u SM pacientov liečených glatirameracetátom 20 mg/ml pri sledovaní lieku po uvedení na trh, boli hlásené jedným pacientom (0,1 %) liečeným glatirameracetátom 40 mg/ml (menej časté: >1/1 000 až < 1/100).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania glatirameracetátom (do dávky 300 mg glatirameracetátu). Tieto prípady neboli spojené s inými nežiaducimi účinkami ako tými, ktoré sú uvedené v časti „Nežiaduce účinky“.

• V prípade predávkovania majú byť pacienti monitorovaní a má sa začať vhodná symptomatická a podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, iné imunostimulanciá,

ATC kód: L03AX13

Mechanizmus účinku

Mechanizmus (mechanizmy), ktorým (ktorými) glatirameracetát pôsobí u pacientov so SM, nie je (nie sú) úplne objasnený (objasnené). Predpokladá sa však, že ovplyvňuje imunitné procesy, ktoré sa v súčasnosti pokladajú za zodpovedné za patogenézu SM. Túto hypotézu podporujú výsledky štúdií, ktoré boli vykonané s cieľom objasniť patogenézu experimentálnej alergickej encefalomyelitídy (EAE), stavu, ktorý je možno vyvolať u niekoľkých druhov zvierat prostredníctvom imunizácie látkou izolovanou z centrálneho nervového systému, ktorá obsahuje myelín a často sa používa ako experimentálny model SM u zvierat. Štúdie na zvieratách vykonané aj u pacientov so SM naznačujú, že po podaní glatirameracetátu sa indukujú glatirameracetát-špecifické supresorové T bunky a dochádza k ich aktivácii na periférii.

Relapsujúco-remitujúca skleróza multiplex

12-mesačná, placebom kontrolovaná štúdia poskytla dôkaz podporujúci účinnosť injekcií glatirameracetátu 40 mg/ml podávaných subkutánne trikrát týždenne pri znižovaní frekvencie relapsov.

• V pivotnom klinickom skúšaní bola relapsujúco-remitujúca skleróza multiplex charakterizovaná buď aspoň jedným zdokumentovaným relapsom počas posledných 12 mesiacov, alebo aspoň dvoma zdokumentovanými relapsmi počas posledných 24 mesiacov, alebo aspoň jedným zdokumentovaným relapsom v období pred 12 až 24 mesiacmi s aspoň jednou zdokumentovanou T1-gadolíniom zvýraznenou léziou pri magnetickej rezonancii vykonanej počas posledných 12 mesiacov.

Primárnym výsledným parametrom bol celkový počet potvrdených relapsov. Sekundárne MR výsledné parametre zahŕňali kumulatívny počet nových/zväčšených T2 lézií a kumulatívny počet zvýraznených lézií na T1 vážených obrazoch, oba merané v 6. a 12. mesiaci.

Celkovo bolo randomizovaných 1404 pacientov pomere 2:1 na podávanie buď glatirameracetátu

40 mg/ml (n=943) alebo placeba (n=461). Obe liečebné skupiny boli porovnateľné, čo sa týka vstupných demografických parametrov, charakteristiky MS ochorenia a MR parametrov. Pacienti mali medián 2,0 relapsov počas 2 rokov pred skríningom.

V porovnaní s placebom mali pacienti liečení glatirameracetátom 40 mg/ml trikrát týždenne užitočné a štatisticky významné zníženie primárnych aj sekundárnych výsledných parametrov, čo sa zhoduje s liečebným účinkom glatirameracetátu 20 mg/ml podávaného denne.

V nasledovnej tabuľke sú uvedené hodnoty primárneho a sekundárneho výsledného parametra pre populáciu so zámerom liečiť (ITT):

* Absolútny rozdiel rizík je definovaný ako rozdiel medzi upravenou priemernou ARR glatirameracetátu 40 mg trikrát týždenne a upravenou priemernou ARR placeba.

** Pomer miery výskytu je definovaný ako pomer medzi upravenými priemernými mierami výskytu pri glatirameracetáte 40 mg trikrát týždenne a pri placebe.

Priame porovnanie účinnosti a bezpečnosti medzi glatirameracetátom 20 mg/ml (podávanom denne) a 40 mg/ml (podávanom trikrát týždenne) v jednej štúdii nebolo vykonané.

• V tejto 12-mesačnej štúdii nebolo preukázané, že glatirameracetát má vplyv na progresiu ochorenia alebo trvanie relapsu.

• V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o používaní glatirameracetátu u pacientov s primárne alebo sekundárne progresívnou formou ochorenia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické štúdie u pacientov neboli vykonané. Údaje získané in vitro a obmedzené údaje od zdravých dobrovoľníkov naznačujú, že pri subkutánnom podaní glatirameracetátu sa liečivo ľahko absorbuje a veľká časť dávky rýchlo degraduje na menšie fragmenty už v podkožnom tkanive.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej toxicity, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí, okrem informácií uvedených v iných častiach SPC. Vzhľadom na nedostatok farmakokinetických údajov u ľudí nemožno stanoviť rozdiely v expozícii medzi zvieratami a ľuďmi.

Pri malom počte potkanov a opíc liečených najmenej 6 mesiacov bolo hlásené ukladanie imunokomplexu v glomeruloch obličiek. V dvojročnej štúdii na potkanoch nebolo ukladanie imunokomplexov v glomeruloch obličiek pozorované.

Po aplikácii senzibilizovaným zvieratám (morčatám alebo myšiam) bola zaznamenaná anafylaxia. Význam týchto údajov pre ľudí nie je známy.

Po opakovanom podávaní zvieratám bola často pozorovaná toxicita v mieste vpichu injekcie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Pokiaľ naplnené injekčné striekačky nemôžu byť uchovávané v chladničke, môžu byť jedenkrát, po dobu 1 mesiaca, uchovávané pri teplote v rozmedzí 15 °C až 25 °C.

Ak glatirameracetát naplnený v injekčných striekačkách nebol použitý a je v pôvodnom obale, musí byť po tejto lehote 1 mesiaca vrátený do chladničky (2 °C až 8 °C).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Systém uzatvorenia nádoby je tvorený skleneným valcom striekačky na jednorazové použitie so vsadenou ihlou. Gumová zátka (brómbutylová, typ 1) uzatvára valec a počas podávania injekcie v ňom pôsobí ako piest. Navádzacia tyčinka je naskrutkovaná do gumovej zátky. Ihlu zakrýva kryt ihly.

Objem roztoku v injekčnej striekačke je 1,0 ml.

3 naplnené injekčné striekačky

12 naplnených injekčných striekačiek

36 (3×12) naplnených injekčných striekačiek

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Iba na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alvogen IPCo S.ar.l.

5 Rue Heienhaff

L-1736 Senningerberg

Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0141/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: