Ropinirol Mylan 2 mg - súhrnné informácie

Ropinirol Mylan 1 mg

Ropinirol Mylan 2 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta Ropinirol Mylan 1 mg obsahuje 1 mg ropinirolu (vo forme hydrochloridu).

Jedna filmom obalená tableta Ropinirol Mylan 2 mg obsahuje 2 mg ropinirolu (vo forme hydrochloridu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 54,25 mg laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Ropinirol Mylan 1 mg: zelené bikonvexné filmom obalené tablety v tvare kapsuly s deliacou ryhou na oboch stranách.

Ropinirol Mylan 2 mg: svetloružové bikonvexné filmom obalené tablety v tvare kapsuly s deliacou ryhou na oboch stranách.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Na liečbu Parkinsonovej choroby za nasledovných podmienok:

• – začiatočná liečba ako monoterapia za účelom oddialiť začatie liečby levodopou

• – v kombinácii s levodopou v priebehu ochorenia, keď sa účinok levodopy skracuje alebo sa stáva neúplným a dochádza k fluktuáciám terapeutického účinku (fluktuácie typu „end of dose“ alebo „on-off“)

• – na symptomatickú liečbu stredne závažného až závažného idiopatického syndrómu nepokojných nôh (RLS) (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúča sa individuálna titrácia dávky na základe účinnosti a znášanlivosti.

Parkinsonova choroba

Ropinirol sa má užívať trikrát denne, najlepšie s jedlom, aby sa zlepšila gastrointestinálna znášanlivosť.

Začiatok liečby

Začiatočná dávka má byť 0,25 mg ropinirolu trikrát denne počas prvého týždňa. Potom sa dávka môže zvyšovať o 0,25 mg podľa nasledovnej schémy:

Terapeutický režim

Po začiatočnej titrácii dávky je možné zvyšovať dávku ropinirolu týždenne o 0,5 mg až 1 mg trikrát denne (1,5 až 3 mg/deň).

Odpoveď na liečbu možno pozorovať pri dávke 3 až 9 mg/deň ropinirolu. Ak sa po začiatočnej titrácii opísanej vyššie nedosiahne alebo neudrží dostatočná kontrola príznakov, dávka ropinirolu sa môže zvýšiť až do 24 mg/deň.

Dávky vyššie ako 24 mg/deň sa neštudovali.

Ak sa liečba preruší na jeden alebo viac dní, je potrebné zvážiť opätovné začatie titrácie dávky (pozri vyššie).

Ak sa ropinirol podáva ako prídavná liečba k levodope, súbežne podávaná dávka levodopy sa môže postupne znižovať v závislosti od symptomatickej odpovede. V klinických štúdiách bola u pacientov súčasne užívajúcich ropinirol, ako prídavnú liečbu, dávka levodopy postupne znížená približne o 20 %.

U pacientov s pokročilou Parkinsonovou chorobou, ktorí dostávajú ropinirol v kombinácii s levodopou sa môžu vyskytnúť dyskinézy počas začiatočnej titrácie ropinirolu. V klinických štúdiách sa preukázalo, že zníženie dávky levodopy môže zlepšiť dyskinézu (pozri časť 4.8).

Ak sa prechádza na liečbu ropinirolom z liečby iným agonistom dopamínu, pred začatím liečby ropinirolom sa majú dodržať pokyny výrobcu týkajúce sa vysadenia lieku.

Tak ako pri iných agonistoch dopamínu, liečbu ropinirolom je potrebné ukončiť postupným znižovaním dennej dávky v priebehu obdobia jedného týždňa (pozri časť 4.4).

Pre dávky, ktoré sa nedajú uskutočniť s týmto liekom, sú k dispozícii iné sily tohto lieku.

Syndróm nepokojných nôh (RLS)

Ropinirol sa má užívať bezprostredne pred spaním, avšak dávku je možné užiť až do 3 hodín pred uložením sa na spanie. Ropinirol je možné užiť s jedlom, aby sa zlepšila gastrointestinálna znášanlivosť.

Začiatok liečby (1. týždeň)

Odporúčaná začiatočná dávka je 0,25 mg jedenkrát denne (podaná tak, ako je uvedené vyššie) po dobu 2 dní. Ak je táto dávka dobre znášaná, má sa zvýšiť na 0,5 mg jedenkrát denne po zvyšok prvého týždňa.

Terapeutický režim (od 2. týždňa)

Po začiatku liečby sa má denná dávka zvyšovať, až kým sa nedosiahne optimálny terapeutický účinok. Priemerná dávka v klinických štúdiách u pacientov so stredne závažným až závažným syndrómom nepokojných nôh bola 2 mg jedenkrát denne.

Dávku je možné v 2. týždni zvýšiť na 1 mg jedenkrát denne. Následne možno dávku zvyšovať o 0,5 mg týždenne počas nasledujúcich dvoch týždňov až po dávku 2 mg jedenkrát denne.

U niektorých pacientov je na dosiahnutie optimálneho zlepšenia možné postupne zvyšovať dávku až po maximálne 4 mg jedenkrát denne. V klinických štúdiách bola dávka zvyšovaná o 0,5 mg každý týždeň na 3 mg jedenkrát denne a potom o 1 mg až po maximálnu odporúčanú dávku 4 mg jedenkrát denne, ako je uvedené v tabuľke 1.

Dávky vyššie ako 4 mg jedenkrát denne neboli skúmané u pacientov so syndrómom nepokojných nôh.

Tabuľka 1: Titrácia dávky

* Na dosiahnutie optimálneho zlepšenia u niektorých pacientov.

Účinnosť liečby ropinirolom sa nepreukázala po 12 týždňov (pozri časť 5.1). Odpoveď pacienta na liečbu ropinirolom sa má vyhodnotiť po 12-týždňovej liečbe a potreba pokračujúcej liečby sa má zvážiť. V prípade, ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa začať opätovnou titráciou dávky tak, ako je uvedené vyššie.

Všeobecné informácie o indikáciách Parkinsonovej choroby a syndrómu nepokojných nôh

Pediatrická populácia

Ropinirol sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Starší pacienti

U pacientov vo veku 65 alebo viac rokov je klírens ropinirolu znížený o približne 15 %. Aj keď sa úprava dávky nevyžaduje, dávku ropinirolu treba titrovať individuálne, so starostlivým sledovaním znášanlivosti, až do optimálnej klinickej odpovede.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–50 ml/min) sa nepozorovali žiadne zmeny klírensu ropinirolu, čo preukazuje, že v tejto populácii nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Používanie ropinirolu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) bez pravidelnej hemodialýzy sa neštudovalo.

Parkinsonova choroba

Štúdia zameraná na používanie ropinirolu u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (pacienti podstupujúci hemodialýzu) preukázala, že u týchto pacientov je potrebná úprava dávky nasledovným spôsobom: začiatočná dávka ropinirolu má byť 0,25 mg trikrát denne. Ďalšie zvyšovanie dávky má byť na základe znášanlivosti a účinnosti. Odporúčaná maximálna dávka je u pacientov podstupujúcich pravidelnú hemodialýzu 18 mg/deň. Dodatočné dávky po hemodialýze sa nevyžadujú (pozri časť 5.2).

Syndróm nepokojných nôh

Štúdia zameraná na používanie ropinirolu u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (pacienti podstupujúci hemodialýzu) preukázala, že u týchto pacientov je potrebná úprava dávky nasledovným spôsobom: odporúčaná začiatočná dávka ropinirolu je 0,25 mg jedenkrát denne. Ďalšie zvyšovanie dávky má byť na základe znášanlivosti a účinnosti. Odporúčaná maximálna dávka ropinirolu je u pacientov podstupujúcich pravidelnú hemodialýzu 3 mg/deň. Dodatočné dávky po hemodialýze sa nevyžadujú (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bez pravidelnej hemodialýzy.

• – Porucha funkcie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníRopinirol sa spája so somnolenciou a epizódami náhleho nástupu spánku, obzvlášť u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Zaznamenali sa (menej často) hlásenia náhleho nástupu spánku počas denných aktivít. V niektorých prípadoch sa takéto epizódy objavili bez akýchkoľvek varovných príznakov alebo bez povedomia pacienta. Pacienti musia byť o tejto skutočnosti poučení a upozornení, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov počas liečby ropinirolom.

Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho nástupu spánku, nesmú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Okrem toho je potrebné zvážiť zníženie dávkovania alebo prerušenie liečby.

Pacienti so závažnými psychiatrickými alebo psychotickými poruchami, alebo tí, ktorí majú tieto poruchy v anamnéze, sa majú liečiť dopamínovými agonistami vtedy, ak potenciálne prínosy prevažujú riziká.

Pacientov je potrebné pravidelne sledovať z dôvodu rozvoja impulzívnych porúch. Pacienti a opatrovatelia majú byť upozornení na to, že u pacientov liečených dopamínovými agonistami, vrátane ropinirolu, sa môžu vyskytnúť behaviorálne príznaky impulzívnych porúch, vrátane patologického hráčstva, zvýšeného libida, hypersexuality, nadmerného míňania alebo nakupovania, prejedania sa a chorobnej chuti do jedla. Ak sa rozvinú takéto príznaky, je potrebné zvážiť zníženie dávky/ukončenie liečby postupným redukovaním dávky.

Z dôvodu rizika hypotenzie sa u pacientov so závažným kardiovaskulárnym ochorením (obzvlášť s koronárnou insuficienciou) odporúča monitorovanie krvného tlaku, najmä na začiatku liečby.

Súbežné podávanie ropinirolu s antihyperten­zívami a antiarytmikami sa neštudovalo. Tak ako pri iných dopaminergných liekoch, pri súbežnom podávaní týchto liečiv s ropinirolom je potrebná opatrnosť z dôvodu neznámeho potenciálu pre výskyt hypotenzie, bradykardie alebo iných arytmií.

Akatízia spôsobená neuroleptikami, tazikinézia, sekundárny syndróm nepokojných nôh Ropinirol sa nemá používať na liečbu akatízie spôsobenej neuroleptikami, tazikinézie (neuroleptikami indukovanej nutkavej potreby chodiť) alebo sekundárneho syndrómu nepokojných nôh (napr. vyvolaného v dôsledku renálneho zlyhania, anémie z nedostatku železa, alebo gravidity).

Počas liečby ropinirolom sa môže pozorovať paradoxné zhoršenie príznakov syndrómu nepokojných nôh s včasným nástupom (augmentácia), a opätovný výskyt príznakov v skorých ranných hodinách (včasný ranný rebound). V prípade výskytu takýchto ťažkostí je potrebné prehodnotiť liečbu a zvážiť úpravu dávkovania alebo prerušenie liečby.

Pri náhlom ukončení dopamínergickej liečby boli hlásené symptómy naznačujúce prítomnosť neuroleptického malígneho syndrómu. Preto sa odporúča liečbu obmedzovať postupne (pozri časť 4.2).

U pacientov s Parkinsonovou chorobou sa má liečba ropinirolom ukončiť postupným znižovaním dávky (pozri časť 4.2). V období znižovania dávky alebo po ukončení podávania agonistov dopamínu vrátane ropinirolu sa môžu vyskytnúť nemotorické nežiaduce účinky. Príznaky zahŕňajú apatiu, úzkosť, depresiu, únavu, potenie a bolesť, ktoré môžu byť závažné. Pacienti majú byť o tom informovaní predtým, ako sa im začne znižovať dávka agonistu dopamínu a potom majú byť pravidelne kontrolovaní. V prípade pretrvávajúcich príznakov môže byť potrebné dočasne zvýšiť dávku ropinirolu (pozri časť 4.8).

Halucinácie sú známym vedľajším účinkom liečby agonistami dopamínu a levodopou. Pacienti majú byť informovaní, že sa u nich môžu vyskytnúť halucinácie.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Medzi ropinirolom a levodopou alebo domperidónom nie je žiadna farmakokinetická interakcia, ktorá by vyžadovala úpravu dávkovania niektorého z týchto liečiv. Domperidón antagonizuje dopaminergné účinky ropinirolu periférne a neprestupuje cez hematoencefalickú bariéru. Preto má u pacientov liečených centrálne pôsobiacimi agonistami dopamínu význam ako antiemetikum.

Neuroleptiká a iné centrálne pôsobiace antagonisty dopamínu, ako sú sulpirid a metoklopramid, môžu znižovať účinnosť ropinirolu, a preto sa má vyhnúť súbežnému užívaniu týchto liečiv s ropinirolom.

U pacientiek užívajúcich vysoké dávky estrogénov boli pozorované zvýšené hladiny ropinirolu v plazme. U pacientiek, ktoré už dostávajú hormonálnu substitučnú liečbu (HRT), sa liečba ropinirolom môže začať obvyklým spôsobom. Ak sa však HRT ukončí alebo ak sa zavádza v priebehu liečby ropinirolom, môže byť potrebná úprava dávky ropinirolu na základe odpovede na liečbu.

Ropinirol sa metabolizuje hlavne prostredníctvom izoenzýmu CYP 1A2 cytochrómu P450. Jedna farmakokinetická štúdia u pacientov s Parkinsonovou chorobou (ktorí dostávali dávku 2 mg ropinirolu trikrát denne) preukázala, že po súbežnom podávaní ciprofloxacínu sa zvýšili hodnoty ropinirolu Cmax o 60 % a AUC o 84 %. Z tohto dôvodu existuje potenciálne riziko nežiaducich účinkov. Pri súbežnom podávaní liečiv, ktoré inhibujú CYP 1A2 (ako sú ciprofloxacín, enoxacín alebo fluvoxamín), môže byť preto u pacientov, ktorí už užívajú ropinirol, potrebné zníženie dávky ropinirolu. To platí taktiež pri vysadzovaní týchto liekov.

Farmakokinetická interakčná štúdia u pacientov s Parkinsonovou chorobou medzi ropinirolom (pri dávke 2 mg trikrát denne) a teofylínom (substrátom CYP 1A2) neodhalila žiadne zmeny vo farmakokinetike ropinirolu ani teofylínu.

Na základe in vitro údajov má ropinirol malý potenciál inhibovať cytochróm P450 pri terapeutických dávkach. Preto je nepravdepodobné, že by ropinirol ovplyvňoval farmakokinetiku iných liečiv prostredníctvom mechanizmu cytochrómu P450.

Je známe, že fajčenie indukuje metabolizmus CYP 1A2, preto ak pacienti prestanú alebo začnú fajčiť v priebehu liečby ropinirolom, môže byť potrebná úprava dávky.

U pacientov, ktorí sú súčasne liečení antagonistami vitamínu K a ropinirolu boli hlásené prípady nevyváženého INR. Opodstatnené je zvýšené klinické a biologické sledovanie (INR).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití ropinirolu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Keďže potenciálne riziko u ľudí nie je známe, neodporúča sa užívať ropinirol počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos liečby pre pacientku nepreváži možné riziko pre plod.

Dojčenie

Dojčiace matky nemajú užívať ropinirol, pretože môže inhibovať laktáciu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti liečení ropinirolom, u ktorých sa prejavila somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku musia byť poučení, aby sa vyhli vedeniu vozidiel a zapájaniu sa do činností, pri ktorých narušená bdelosť môže pre nich alebo pre ostatné osoby predstavovať riziko závažných zranení alebo úmrtia (napr. obsluha strojov) až dovtedy, kým sa takéto opakované epizódy a somnolencia nevyriešia (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Impulzívne poruchy

U pacientov liečených dopamínovými agonistami, vrátane Ropinirolu Mylan, sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, nadmerné míňanie alebo nakupovanie, prejedanie sa a chorobná chuť do jedla (pozri časť 4.4).

Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencia nežiaducich účinkov je zoradená podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Užívanie ropinirolu pri syndróme nepokojných nôh

Najčastejšou nežiaducou reakciou v klinických štúdiách týkajúcich sa syndrómu nepokojných nôh bola nauzea (približne u 30 % pacientov). Nežiaduce účinky boli zvyčajne mierne až stredne závažné a vyskytovali sa na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávkovania, niekoľko pacientov muselo v dôsledku nežiaducich účinkov zo štúdie odstúpiť.

Tabuľka 2 uvádza nežiaduce reakcie lieku hlásené pri ropinirole v rámci klinických štúdií počas 12 týždňov s výskytom o > 1,0 % vyšším v porovnaní s placebom alebo nežiaduce účinky hlásené menej často, u ktorých je ale známa súvislosť s ropinirolom.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie lieku hlásené v 12-týždňových klinických štúdiách syndrómu nepokojných nôh (ropinirol n=309, placebo n=307)

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie lieku hlásené v iných klinických štúdiách syndrómu nepokojných nôh

Liečba nežiaducich účinkov

U pacientov, u ktorých sa zaznamenajú významné nežiaduce účinky, sa má zvážiť zníženie dávky. Ak sa nežiaduci účinok zmierni, je možné opätovne začať postupnú titráciu dávky smerom nahor.

V prípade potreby je možné použiť antiemetiká, ako je domperidón, ktoré nie sú centrálne pôsobiaci antagonisti dopamínu.

Halucinácie boli v dlhodobých otvorených štúdiách pozorované menej často.

Počas liečby ropinirolom sa môže pozorovať paradoxné zhoršenie príznakov syndrómu nepokojných nôh, vyskytujúce sa s včasným nástupom (augmentácia) a opätovný výskyt príznakov v skorých ranných hodinách (včasný ranný rebound).

Použitie ropinirolu na Parkinsonovu chorobu

Ropinirol je indikovaný aj na liečbu Parkinsonovej choroby. Hlásené nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa systému orgánových tried a frekvencie. Je potrebné poznamenať, ak tieto nežiaduce účinky boli hlásené v klinických štúdiách ako monoterapia alebo ako adjuvantná liečba s levodopou. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (>1/10); časté > 1/100 až 1/10); menej časté (>1/1 000 1/100); zriedkavé (>1/10 000 až 1/1000); veľmi zriedkavé (1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

* Agresivita bola spájaná so psychotickými reakciami, rovnako ako kompulzívne symptómy.

Hlásenia po uvedení lieku na trh

Hypersenzitívne reakcie (vrátane urtikárie, angioedému, vyrážky, pruritu).

Boli hlásené psychotické reakcie (iné než halucinácie), vrátane delíria, bludov a paranoje.

Ropinirol sa spája so somnolenciou a veľmi zriedkavo s nadmernou somnolenciou počas dňa a epizódami náhleho nástupu spánku.

V období znižovania dávky alebo po ukončení podávania agonistov dopamínu vrátane ropinirolu sa môžu vyskytnúť nemotorické nežiaduce účinky (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky predávkovania ropinirolom súvisia s jeho dopaminergnou aktivitou.

Tieto príznaky je možné zmierniť vhodnou liečbou dopamínovými antagonistami, ako sú neuroleptiká alebo metoklopramid.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: dopamínergné liečivá, agonista dopamínu, ATC kód: N04BC04

Mechanizmus účinku

Ropinirol je neergolínový D2/D3 agonista dopamínu, ktorý stimuluje striatálne dopamínové receptory.

Ropinirol zmierňuje príznaky nedostatku dopamínu, ktorý je charakteristický pre Parkinsonovu chorobu, prostredníctvom stimulácie striatálnych dopamínových receptorov.

V dôsledku svojej aktivity v hypotalame a hypofýze ropinirol inhibuje sekréciu prolaktínu.

Klinická účinnosť

Syndróm nepokojných nôh

Ropinirol sa má predpisovať len pacientom so stredne závažným až závažným idiopatickým syndrómom nepokojných nôh. Stredne závažný až závažný idiopatický syndróm nepokojných nôh typicky predstavuje skupina pacientov, ktorí trpia nespavosťou alebo ťažkým dyskomfortom v končatinách.

V štyroch 12-týždňových štúdiách účinnosti boli pacienti so syndrómom nepokojných nôh randomizovaní na skupiny, ktorým sa podával ropinirol alebo placebo; a účinky na IRLS skóre v 12. týždni sa porovnávali s východiskovými hodnotami. Priemerná dávka ropinirolu bola u pacientov so stredne závažným až závažným ochorením 2,0 mg/deň. V kombinovanej analýze pacientov so stredne závažným až závažným syndrómom nepokojných nôh zo štyroch 12-týždňových štúdií bol upravený rozdiel v liečbe pre zmenu celkového skóre v rámci skóre IRLS od východiskových hodnôt v 12. týždni metódou LOCF (Last Observation Carried Forward) analýzou Intention To Treat (ITT) – 4,0 body (95 % CI – 5,6, – 2,4, p<0,0001; východiskové hodnoty a hodnoty v 12. týždni LOCF priemerných bodov IRLS: ropinirol 28,4 a 13,5; placebo 28,2 a 17,4).

Dvanásťtýždňová placebom kontrolovaná štúdia s využitím polysomnografie u pacientov so syndrómom nepokojných nôh sledovala účinok liečby ropinirolom na periodické pohyby nôh počas spánku. Medzi ropinirolom a placebom bol od začiatku do 12. týždňa pozorovaný štatisticky významný rozdiel v periodických pohyboch nôh počas spánku.

Kombinovaná analýza údajov u pacientov so stredne závažným až závažným syndrómom nepokojných nôh počas štyroch 12-týždňových placebom kontrolovaných štúdií ukázala, že u pacientov liečených ropinirolom sa pozorovalo významné zlepšenie v parametroch Škály lekárskych záverov štúdie porúch spánku (Medical Outcome Study Sleep Scale) (skóre v rozsahu 0 100 okrem kvantity spánku) v porovnaní s placebom. Upravené rozdiely medzi liečbou ropinirolom a placebom boli: porucha spánku (- 15,2, 95 % CI – 19,37, – 10,94; p<0,0001), kvantita spánku (0,7 hodín, 95 % CI 0,49, 0,94; p<0,0001), dostatočnosť spánku (18,6, 95 % CI 13,77, 23,45; p<0,0001) a somnolencia počas dňa (- 7,5, 95 % CI- 10,86, – 4,23; p<0,0001).

Dlhodobá účinnosť bola sledovaná v randomizovanom, dvojito zaslepenenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 26 týždňov. Celkové výsledky bolo ťažké vysvetliť vzhľadom na významnú interakciu v strede liečby a vysoký podiel chýbajúcich údajov. Nie je možné preukázať udržanie účinnosti v porovnaní s placebom po 26 týždňoch.

Väčšina pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, bola kaukazského pôvodu.

Štúdia vplyvu ropinirolu na repolarizáciu srdca

Cielená štúdia zameraná na QT interval vykonaná u zdravých dobrovoľníkov a dobrovoľníčok, ktorým sa podávali filmom obalené tablety (s okamžitým uvoľňovaním) ropinirolu v dávke 0,5 mg, 1 mg, 2 mg a 4 mg jedenkrát denne preukázala maximálne predĺženie QT intervalu o 3,46 milisekúnd (bodový odhad) pri 1 mg dávke oproti placebu. Horná hranica jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti pre najväčší priemerný vplyv bola menej ako 7,5 milisekúnd. Vplyv ropinirolu pri vyšších dávkach sa systematicky nehodnotil.

Dostupné klinické údaje z cielenej štúdie zameranej na QT interval nepoukazujú na riziko predĺženia QT intervalu pri dávkach ropinirolu do 4 mg/deň. Riziko predĺženia QT intervalu nemožno vylúčiť, keďže cielená štúdia zameraná na QT interval pri dávkach do 24 mg/deň sa neuskutočnila.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia ropinirolu po perorálnom podaní je rýchla. Biologická dostupnosť ropinirolu je približne 50% (36 až 57%) a priemerné maximálne koncentrácie ropinirolu sa dosiahnu v priemere po 1,5 hodine po podaní dávky. Jedlo s vysokým obsahom tukov znižuje absorpciu ropinirolu, čo sa prejavuje oneskorením strednej hodnoty Tmax o 2,6 hodiny a priemerným poklesom Cmax o 25 %.

Distribúcia

Väzba ropinirolu na plazmatické bielkoviny je nízka (10 – 40 %).

Ropinirol preukazuje veľký distribučný objem (cca 7 l/kg) v súlade s jeho vysokou lipofilitou.

Biotransformácia

Ropinirol sa primárne odstraňuje prostredníctvom enzýmu CYP 1A2 cytochrómu P450 a jeho metabolity sa vylučujú prevažne močom. Hlavný metabolit je najmenej 100-krát menej účinný ako ropinirol u zvieracích modelov dopaminergnej funkcie.

Eliminácia

Ropinirol sa odstraňuje zo systémového obehu s priemerným polčasom eliminácie približne 6 hodín. Zvýšenie systémovej expozície (Cmax a AUC) ropinirolu je približne úmerné nad rozsah terapeutických dávok. Po jednorazovanom a opakovanom podaní ropinirolu sa nepozorovala žiadna zmena perorálneho klírensu ropinirolu. Pozorovala sa široká inter-individuálna variabilita farmakokinetických parametrov.

Linearita

Farmakokinetika ropinirolu je po jednorazovom a opakovanom podaní celkovo lineárna (Cmax a AUC) v terapeutickom rozmedzí dávok medzi 0,25 mg a 4 mg.

Charakteristiky súvisiace s populáciou

Perorálny klírens ropinirolu je u starších pacientov (vo veku 65 alebo viac rokov) znížený približne o 15 % v porovnaní s mladšími pacientmi. Úprava dávkovania u starších pacientov nie je potrebná.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu medzi 30 a 50 ml/min) sa nepozorovala žiadna zmena vo farmakokinetike ropinirolu.

Perorálny klírens ropinirolu je u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek, ktorí podstupujú pravidelnú hemodialýzu, znížený o približne 30 %. Perorálny klírens metabolitov SKF 104557 a SKF 89124 bol tiež znížený o približne 80 % a 60 %, v tomto poradí. Z toho dôvodu je odporúčaná maximálna dávka limitovaná na 3 mg/deň u pacientov so syndrómom nepokojných nôh a na 18 mg/deň u pacientov s Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Obmedzené farmakokinetické údaje získané u dospievajúcich (vo veku 12–17 rokov, n= 9) ukázali, že systémová expozícia po podaní jednorazových dávok 0,125 mg a 0,25 mg bola podobná tej, aká sa pozorovala u dospelých pacientov (pozri tiež časť 4.2; pododsek „Deti a dospievajúci“).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikológia

Toxilogický profil je určený hlavne farmakologickou aktivitou ropinirolu: zmeny správania, hypoprolaktinémia, pokles krvného tlaku a srdcovej frekvencie, ptóza a salivácia. V dlhodobej štúdii bola po vysokých dávkach (50 mg/kg/deň) pozorovaná degenerácia sietnice len u albinických potkanov, pravdepodobne súvisiaca so zvýšenou expozíciou svetlu.

Genotoxicita

Vo zvyčajnom súbore in vitro a in vivo testov sa genotoxicita nepozorovala.

Karcinogenicita

V dvojročných štúdiách vykonaných na myšiach a potkanoch s dávkovaním do 50 mg/kg/deň sa u myší nezistili žiadne dôkazy o karcinogénnom účinku. U potkanov boli jedinými léziami súvisiacimi s ropinirolom hyperplázia Leydigových buniek a testikulárny adenóm, ktoré boli dôsledkom hypoprolaktine­mického účinku ropinirolu. Tieto lézie sa pokladajú za druhovo špecifický jav a nepredstavujú nebezpečenstvo v súvislosti s klinickým používaním ropinirolu.

Reprodukčná toxicita

Podávanie ropinirolu gravidným potkanom v dávkach toxických pre matku viedlo k zníženej fetálnej hmotnosti po dávke 60 mg/kg/deň (približne dvakrát ako AUC pri maximálnej dávke u ľudí), k zvýšenému počtu prípadov úmrtí plodu po dávke 90 mg/kg/deň (približne 3-násobok AUC pri maximálnej dávke u ľudí) a k malformáciám prstov po dávke 150 mg/kg/deň (približne 5-násobok AUC pri maximálnej dávke u ľudí). Po dávke 120 mg/kg/deň (približne 4-násobok AUC pri maximálnej dávke u ľudí) sa u potkanov nepozorovali žiadne teratogénne účinky a u králikov sa nezistil žiadny vplyv na vývoj.

Farmakologické štúdie bezpečnosti

In vitro štúdie preukázali, že ropinirol inhibuje prestup sprostredkovaný hERG kanálom. Hodnota IC50 5-násobne vyššia ako predpokladaná maximálna plazmatická koncentrácia u pacientov liečených najvyššou odporúčanou dávkou (24 mg/deň) (pozri časť 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

celulóza, mikrokryštalická

monohydrát laktózy

sodná soľ kroskarmelózy

hypromelóza

magnéziumstearát

Obal tablety

• 1 mg:

hypromelóza

makrogol 400

žltý oxid železitý (E 172)

oxid titaničitý (E 171)

indigokarmín (E 132)

• 2 mg:

hypromelóza

oxid titaničitý (E 171)

makrogol 400

červený oxid železitý (E 172)

žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE viacdávkový obal s uzáverom s detskou poistkou (PP)

Nádoba zo silikagélu

Ropinirol Mylan 1 mg: 21, 28, 84 a 126 filmom obalených tabliet

Ropinirol Mylan 2 mg: 21, 28, 84 a 126 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13, Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Ropinirol Mylan 1 mg: 27/0069/08-S

Ropinirol Mylan 2 mg: 27/0070/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. februára 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. decembra 2014