Sevredol 10 mg - súhrnné informácie

1 NÁZOV LIEKU

Sevredol 10 mg filmom obalené tablety

2 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 10 mg morfíniumsulfát, pentahydrát čo zodpovedá 7,5 mg morfínu.

Pomocná látka so známym účinkom: laktóza (207,50 mg/tbl)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3 LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Tablety Sevredol 10 mg sú modrým filmom obalené tablety kapsulovitého tvaru na jednej strane s deliacou ryhou. Na ľavej polovici je označenie „IR“, na pravej „10“.

Tablety sa môžu rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba silnej až úpornej bolesti, vyžadujúcej si liečbu opioidmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávkovanie Sevredolu závisí od intenzity bolesti a predchádzajúcej analgetickej liečby.

Tabuľka nižšie uvádza odporúčané dávkovanie lieku v jednotlivých dávkach a v celkovej dennej dávke u detí aj dospelých podľa prepočtového koeficientu 0,2–0,3 mg morfíniumsulfátu / kg telesnej hmotnosti.

Sevredol 10 mg:

Dospelí

10 – 60 mg každé štyri hodiny. Dávka môže byť navýšená v závislosti od tolerancie a sily bolesti.

Pediatrická populácia

Dospievajúci 12 až 17 rokov: 5 – 10 mg každé 4 hodiny.

Deti 6 až 12 rokov: 200 – 300 mikrogramov/kg každé 4 hodiny.

• V prípade nedostatočného účinku sa môže individuálna dávka zopakovať po 4 – 6 hodinách. Maximálna denná dávka nesmie prekročiť štvor- až šesťnásobok individuálnej dáv­ky.

Ak je požadované zvyšovanie dennej dávky, treba zvážiť podanie ďalšieho vhodného liečiva, buď ako ďalšiu alternatívu, alebo v kombinácii so Sevredolom.

Hepatálna alebo renálna dysfunkcia

Pacientom trpiacim hepatálnou alebo renálnou dysfunkciou alebo v prípade spomalenej gastrointestinálnej pasáže sa má Sevredol 10 mg podávať so zvýšenou opatrnosťou. Pri miernej až strednej renálnej dysfunkcii (GFR 10 až 50 ml/min) môže byť potrebné znížiť dávku o 25 až 50 %. Pri závažnej renálnej dysfunkcii (GFR <10 ml/min) môže byť potrebné znížiť dávku o 50 až 75 % alebo zmeniť morfín na alternatívne opioidné analgetikum, ktoré sa vylučuje cez obličky v menšej miere.

Starší pacienti

Pacienti vyššieho veku (starší ako 75 rokov) a pacienti vo všeobecnosti v zlej fyzickej kondícii môžu veľmi citlivo reagovať na morfíniumsulfát. Preto je potrebné venovať nastaveniu správnej dávky lieku väčšiu pozornosť a/alebo ponechať dlhší interval medzi jednotlivými dávkami lieku. Ak je to potrebné, má sa znížiť dávka lieku.

Zvláštne pokyny k stanoveniu správnej dávky

Na začiatku liečby sa odporúča použiť nižšie sily lieku. Taktiež aj vtedy, ak sa liek pridáva ako doplňujúca liečba k existujúcej terapii liekom s predĺženým uvoľňovaním. Vo všeobecnosti postačujúcou dávkou je najmenšia účinná dávka.

• V liečbe chronickej bolesti musí byť dávkovanie podľa presného časového rozpisu. Pacientom, ktorí sa podrobili doplňujúcej liečbe bolesti (napr. chirurgickému zákroku, blokáde plexu), musí byť nové dávkovanie lieku nanovo nastavené.

Spôsob a dĺžka podávania

Filmom obalené tablety sa majú podať celé, nerozžuté, nerozdrvené * a zapiť dostatočným množstvom tekutín – nezávisle od času jedenia.

* Tablety sa môžu rozpoliť pozdĺž deliacej ryhy na dve rovnaké polovice, ak to vyžaduje dávkovanie.

Lekár rozhodne o dĺžke liečby na základe intenzity bolesti.

Sevredol sa nesmie užívať dlhšie, ako je absolútne nevyhnutné. Ak v dôsledku závažnosti ochorenia je nutná predĺžená liečba Sevredolom, je nevyhnutné dôsledné sledovanie pacienta v pravidelných intervaloch (ak je to potrebné, aj prestávky v liečbe), aby sa dalo určiť, či a do akého rozsahu je klinicky nutné pokračovanie v liečbe. Odporúča sa zameniť terapiu na vhodnejšiu liekovú formu. U chronickej bolesti sa preferuje pevne stanovený dávkovací režim.

Keďže pacientom, ktorým sa náhle vysadí liek, hrozí riziko abstinenčných príznakov, ukončenie terapie sa odporúča postupným vysadením lieku znižovaním terapeutickej dáv­ky.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo morfíniumsulfát alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti

6.1.

Sevredol sa nesmie podávať v prípade:

• – paralytického ilea

• – ilea

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Morfíniumsulfát má byť podávaný s opatrnosťou pacientom:

• – závislým na opiátoch alebo s históriou závislosti,

• – s poruchami vedomia,

• – s poruchami dýchacieho centra alebo poruchami dýchania (ako je závažná chronická obštrukčná choroba pľúc, závažná bronchiálna astma, respiračná depresia),

• – so závažným ‘cor pulmonale' (ochorenie srdca charakterizované hypertrofiou a rozšírením pravej srdcovej komory, ktoré je spôsobené pľúcnym ochorením),

• – so zvýšeným intrakraniálnym tlakom, ak nie je zavedené mechanické dýchanie,

• – s hypotenziou spojenou s hypovolémiou,

• – s hyperpláziou prostaty spojenou s absenciou reziduálneho moču (riziko prietrže močového mechúra v dôsledku retencie moču),

• – so stenózou alebo kolikou močového traktu,

• – s ochorením biliárneho traktu,

• – s obštrukčným a zápalovým ochorením intestina,

• – s feochromocytómom,

• – s pankreatitídou,

• – hypotyreózou,

• – s epilepsiou alebo zvýšeným sklonom k epileptickým záchvatom,

• – so závažnou renálnou dysfunkciou,

• – s vážnym poškodením hepatálnych funkcií,

• – s akútnym bruchom

Najväčším rizikom predávkovania opioidmi je respiračná depresia.

Morfíniumsulfát sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich lieky s tlmiacim účinkom na CNS (pozri časť 4.5).

Liek Sevredol sa nemá užívať pri podozrení na paralytický ileus. Ak sa paralytický ileus vyvinie počas aplikácie, je potrebné okamžite prerušiť podávanie.

Dlhodobé užívanie Sevredolu na liečbu chronickej bolesti môže spôsobiť vývoj tolerancie na liek a pacient požaduje vyššiu dávku lieku na dosiahnutie potrebného analgetického účinku. Dlhodobým užívaním lieku sa môže vyvinúť fyzická závislosť a náhle prerušenie liečby vedie k abstinenčnému syndrómu. Ak liečba morfíniumsulfátom už nie je viac potrebná, odporúča sa postupné znižovanie denných dávok, aby sa predišlo príznakom abstinenčného syndrómu.

Podobne ako iné silné opioidy, morfíniumsulfát môže spôsobiť návyk, a preto existuje riziko zneužitia lieku osobami s latentnou alebo preukázanou adikciou. Z týchto dôvodov je nutná zvýšená opatrnosť pri preskripcii Sevredolu pacientom so závislosťou od alkoholu alebo drog v anamnéze.

Zneužívanie perorálnych liekových foriem na parenterálne podanie môže mať za následok vážne vedľajšie účinky, ktoré môžu byť fatálne.

Štúdie poukazujú na to, že vývoj psychickej závislosti je zriedkavý, ak sa morfíniumsulfát používa tak, ako sa odporúča, na liečbu bolesti. Jednako však nie sú dostupné dostatočné údaje, ktoré by poukázali na skutočnú incidenciu psychickej závislosti u pacientov s chronickými bolesťami.

Aby sa znížilo riziko ilea alebo respiračnej depresie, ktoré je vyššie v pooperačnej fáze ako u pacientov bez chirurgického zákroku, Sevredol sa musí podávať pred a pooperačne so zvýšenou opatrnosťou.

• V dôsledku analgetického účinku morfíniumsulfátu sa môže stať, že mnohé závažné intraabdominálne komplikácie, ako je napr. intestinálna perforácia, môžu zostať neodhalené.

• V prípade výskytu adrenálnej insuficiencie (ako je napr. Addisonova choroba) je nutné monitorovať plazmatickú koncentráciu kortizolu a ak je to potrebné, substituovať kortikoidmi.

Sevredol 10 mg nie je vhodný pre deti mladšie ako 6 rokov v dôsledku toho, že obsah liečiva v tabletách je príliš vysoký.

Vzhľadom na mutagénne vlastnosti morfíniumsulfátu sa toto liečivo môže aplikovať mužom a ženám v reprodukčnom veku jedine vtedy, ak používajú spoľahlivú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Morfíniumsulfát môže znižovať prah záchvatov u pacientov s epilepsiou.

Najmä pri vysokých dávkach môže prísť k hyperalgézii, ktorá nebude reagovať na zvýšené dávky morfíniumsulfátu. Vtedy je potrebné zníženie dávky morfíniumsulfátu alebo zmena opioidu.

Opiáty môžu ovplyvniť hypotalamus-hypofýzu-nadobličky alebo pohlavné žľazy. Zmeny, ktoré možno pozorovať zahŕňajú zvýšenie sérového prolaktínu, zníženie kortizolu a testosterónu v plazme.

• V dôsledku týchto hormonálnych zmien môžu byť viditeľné klinické príznaky.

Tablety Sevredol majú byť podávané s opatrnosťou pred operáciou a počas prvých 24 hodín po operácii.

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Je nutné vziať do úvahy nasledujúce interakcie lieku:

Súčasné užívanie lieku s inými centrálne pôsobiacimi liekmi, ako sú trankvilizéry, anestetiká, fenotiazíny, anxiolytiká, hypnotiká a sedatíva (vrátane benzodiazepínov), neuroleptiká, barbituráty, antidepresíva, antihistamini­ká/antiemetiká, gabapentín a iné opioidy alebo alkohol, môže zosilniť tlmivý účinok a nežiaduce účinky morfíniumsulfátu pri bežnom dávkovaní. To môže viesť hlavne k možnosti spôsobenia respiračnej depresie, hlbokej sedácie, hypotenzie alebo dokonca viesť ku kóme a smrti.

Lieky s anticholiner­gickým účinkom (ako napr. psychotropné látky, antihistaminiká, antiemetiká, lieky na Parkinsonovu chorobu) môžu zosilniť anticholinergické vedľajšie účinky opioidov (napr. obstipáciu, sucho v ústach alebo poruchy močenia).

Cimetidín a iné lieky s nepriaznivým účinkom na metabolizmus pečene môžu v dôsledku inhibície metabolizmu mať za následok zvýšenú plazmatickú koncentráciu morfíniumsulfátu. Morfíniumsulfát zosilňuje účinok svalových relaxantov.

Život ohrozujúce interakcie ovplyvňujúce centrálny nervový systém, respiračné a cirkulačné funkcie boli hlásené pri premedikácii s inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) a podaním opioidu petidín v období kratšom ako dva týždne. Podobné interakcie sa nedajú vylúčiť ani v prípade morfíniumsulfátu.

Morfíniumsulfát sa nesmie podávať súčasne s IMAO alebo v období dvoch týždňov od liečby IMAO.

Súčasné užitie rifampicínu môže zoslabiť účinok morfíniumsulfátu.

Pacientom, ktorí sú nastavení na liečbu čistým opioidom, agonistom, sa nemá podávať opioidné analgetikum – zmiešaný agonista/anta­gonista (napr. buprenorfín, nalbufín, pentazocín). Morfíniumsulfát môže potencovať účinok antihypertenzív.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

V prípade tehotných alebo dojčiacich pacientiek je nutné vyhnúť sa užívaniu tohto lieku, pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Gravidita

Nie sú žiadne dostatočné údaje u ľudí, hodnotiace potenciálne teratogénne riziko. Existujú údaje o možnom vzťahu k zvýšenej frekvencii výskytu pupočnej/slabinovej prietrže. Morfíniumsulfát prechádza cez placentu.

Štúdie na zvieratách odhalili škodlivý účinok lieku na dĺžku gravidity (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa morfín môže podávať v gravidite len vtedy, ak prínos pre matku jednoznačne prevyšuje riziko pre dieťa.

Vzhľadom na mutagénne vlastnosti morfíniumsulfátu sa liek môže podávať mužom a ženám vo fertilnom veku jedine vtedy, ak používajú bezpečnú antikoncepciu.

Pri dlhodobom užívaní morfíniumsulfátu počas gravidity sú známe abstinenčné príznaky u novorodencov.

Pôrod

Morfíniumsulfát môže predĺžiť alebo skrátiť dĺžku pôrodu. Novorodenci, ktorých matky užívali počas pôrodu opioidné analgetiká, musia byť monitorovaní na symptómy respiračnej depresie alebo abstinenčné symptómy a ak je to nevyhnutné, je potrebné im podať špecifické antagonisty opioidov.

Dojčenie

Morfíniumsulfát prechádza do materského mlieka, kde dosahuje vyššie koncentrácie ako v plazme. Keďže u detí sa môžu dosiahnuť klinicky relevantné koncentrácie, dojčenie detí sa počas užívania lieku neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Morfíniumsulfát môže pozmeniť pozornosť a reakcie do takého rozsahu, že aktívna schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať strojné zariadenia môže byť narušená alebo nedostatočná.

Tento fakt platí hlavne na začiatku liečby, pri zvyšovaní terapeutickej dávky alebo zmene lieku a taktiež pri súčasnom užívaní alkoholu alebo trankvilizérov.

Situáciu môže posúdiť v individuálnych prípadoch ošetrujúci lekár. Ak je liečba stabilizovaná, nemusí nevyhnutne platiť všeobecný zákaz.

4.8 Nežiaduce účinky

Hodnotenie nežiaducich účinkov je založené na základe nasledujúcej frekvencie výskytu:

Poruchy imunitného systému:

Poruchy endokrinného systému:

Psychické poruchy:

Morfíniumsulfát môže spôsobiť mnohé psychické nežiaduce účinky, ktorých pôvod a intenzita sa líšia od jedného jedinca k druhému (závisia od dĺžky trvania liečby a sú veľmi individuálne).

Poruchy nervového systému:

Morfíniumsulfát spôsobuje v závislosti od dávky respiračnú depresiu a sedáciu, ktorá sa môže prejaviť od miernej únavy až po somnolenciu.

Poruchy oka:

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Môže sa vyskytnúť nauzea a sucho v ústach.

Pri dlhodobom užívaní lieku je charakteristickým nežiaducim účinkom obstipácia.

Veľmi časté: nauzea (hlavne na začiatku liečby), obstipácia

Časté: abdominálna bolesť, anorexia, sucho v ústach, vracanie

Veľmi zriedkavé: ileus, abnormálne poruchy chuti, dyspepsia (porucha trávenia)

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: vzostup hepatálnych enzýmov

Neznáme: bolesť v oblasti žlčníka

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: hyperhidróza, vyrážka

Menej časté: žihľavka

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí:

Veľmi zriedkavé: svalový spazmus, strnulosť svalov

Poruchy obličiek a močovej sústavy

Menej časté: retencia moču

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Neznáme: amenorea, znížené libido, poruchy erekcie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Môže sa vyvinúť tolerancia na liek.

Časté: asténia, pruritus, únava, malátnosť

Menej časté: periférny edém

Neznáme: tolerancia na liek, abstinenčný syndróm, abstinenčný syndróm

u novorodencov

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky intoxikácie

Citlivosť na morfíniumsulfát je veľmi individuálna a príznaky intoxikácie dospelých pacientov sa môžu prejaviť po podaní individuálnych dávok korešpondujúcich subkutánnemu alebo intravenóznemu podaniu v dávke približne 30 mg. U pacientov s nádorovým ochorením sú tieto dávky zvyčajne vyššie, pričom neaktivujú žiadne nežiaduce účinky.

Akútne predávkovanie morfíniumsulfátom sa prejavuje miózou, respiračnou depresiou, ospalosťou postupujúcou do otupenosti alebo kómy, aspiračnou pneumóniou, rabdomyolýzou progredujúcou do zlyhania obličiek, ochabnutosti kostrového svalstva, bradykardie, hypotenzie a smrti.

Keď sa očné pupily prvýkrát zmenšia na veľkosť špendlíkovej hlavičky a potom dilatujú, upozorňujú na zjavnú hypoxiu. Dýchanie je kriticky spomalené (2–4 nádychy za minútu). Pacient sa stáva cyanotickým.

Krvný tlak je spočiatku normálny, avšak s progredujúcou intoxikáciou začne prudko klesať. Stály pokles krvného tlaku môže vyvolať šokový stav. Klesá telesná teplota. Kostrové svalstvo je uvoľnené, príležitostne sa môžu objaviť generalizované spazmy, hlavne u detí. Môže dôjsť k exitu v dôsledku respiračného zlyhania alebo komplikácií, ako je napr. pulmonálny edém.

Liečba intoxikácie

Pacientom v bezvedomí so zastavením dýchania je indikované riadené dýchanie, intubácia a intravenózne podanie opioidu – antagonistu (napr. 0,4 mg naloxónu). Ak pretrváva respiračná insuficiencia, podanie sa musí opakovať 1 až 3-krát v 3-minútových intervaloch, kým sa rýchlosť dýchania nevráti do normálu a pacient reaguje na bolestivé podnety.

Počas nasledujúcich minimálne 24 hodín je nutné striktné monitorovanie, pokým účinok antagonistu je kratší ako účinok morfíniumsulfátu, pretože sa dá predpokladať opakujúca sa respiračná depresia. Dávka opioidu – antagonistu u detí je 0,01 mg na kg telesnej hmotnosti v jednotlivej dávke

Musí byť zabezpečená priechodnosť dýchacích ciest. Ostatné opatrenia, ako je zabránenie strate telesnej teploty a potrebný prísun tekutín, majú byť použité podľa potreby.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetiká, prírodné ópiové alkaloidyATC kód: N02AA01

Morfíniumsulfát je opioidný agonista bez antagonistického účinku (fenantrénový alkaloid pochádzajúci z maku siateho (Papaver somniferum)). Má výraznú afinitu k ^-receptorom.

Centrálny nervový systém

Hlavné terapeutické účinky morfíniumsulfátu sú analgézia a sedácia. Morfíniumsulfát spôsobuje respiračnú depresiu priamym pôsobením na kmeňové respiračné centrá mozgu. Morfíniumsulfát znižuje reflex kašľa priamym pôsobením na centrum kašľa v predĺženej mieche. Pri dávkach nižších než sú dávky zvyčajne potrebné na analgéziu, sa môžu vyskytnúť antitusické účinky. Morfíniumsulfát spôsobuje miózu, dokonca aj v úplnej tme. Rozšírené zreničky sú znamením narkotického predávkovania, avšak nie je to patognomický príznak (napr. lézie Pontin hemoragického alebo ischemického pôvodu môžu mať podobné príznaky). Rozšírené zreničky očí možno pozorovať aj pri hypoxii v rámci predávkovania morfíniumsulfátom.

Gastrointestinálny trakt a ostatné hladké svalstvo

Morfíniumsulfát spôsobuje zníženie motolity spojené so zvýšeným tonusom hladkého svalstva v žalúdku a dvanástniku. Trávenie potravy v tenkom čreve je spomalené a hnacie pohyby sú znížené. Peristaltické pohyby v hrubom čreve sú znížené, pričom tonus je zvýšený do takej miery, že spôsobuje kŕče a zápchu.

Kardiovaskulárny systém

Morfíniumsulfát môže spôsobovať uvoľňovanie histamínu s alebo bez periférnej vazodilatácie. Prejavy uvoľnenia histamínu a/alebo periférnej vazodilatácie môžu zahŕňať pruritus (svrbenie), začervenanie, sčervenanie očí, potenie a/alebo ortostatickú hypotenziu.

Endokrinný systém

Opiáty môžu ovplyvniť hypotalamus-hypofýzu-nadobličky alebo pohlavné žľazy. Zmeny, ktoré možno pozorovať zahŕňajú zvýšenie sérového prolaktínu, zníženie kortizolu a testosterónu v plazme. Pozri časť 4.4.

Iné farmakologické účinky

Štúdie in vitro a štúdie na zvieratách preukázali rôzny účinok prírodne sa vyskytujúcich opioidov, ako je napr. morfíniumsulfát, na komponenty imunitného systému. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Morfíniumsulfát po perorálnom podaní sa absorbuje relatívne rýchlo – predovšetkým z horného tenkého čreva a v malom množstve tiež zo žalúdka. Má nízku absolútnu biologickú dostupnosť (20 % – 40 %) z dôvodu výrazného tzv. ‘first-pass' efektu.

Približne 20 – 35 % morfíniumsulfátu sa viaže na plazmatické proteíny, najviac na proteíny albumínovej frakcie.

Distribúcia

Miera distribúcie morfíniumsulfátu je 1,0 – 4,7 l/kg, čo odpovedá 4 – 10 mg v samostatnej bolusovej dávke podanej intravenózne. Vysoká tkanivová koncentrácia je v pečeni, obličkách, gastrointestinálnom trakte a vo svaloch. Morfíniumsulfát prechádza cez hemato-encefalickú bariéru.

Biotransformácia

Morfíniumsulfát sa metabolizuje hlavne v pečeni, ale tiež obličkami a epitelom intestina. Najdôležitejšia časť metabolizácie je glukuronizácia fenolických hydroxylových skupín hepatickou UDP glukuronyl transferázou a N-demetylácia. Hlavnými metabolitmi sú morfín-3-glukoronid a v menšej miere morfín-6-glukoronid. Tiež sa tvoria okrem iných aj síranové zlúčeniny a metabolity oxidácie ako napr. normorfín, morfín-N-oxid a morfín hydroxylovaný v pozícii 2. Polčas glukuronidov je oveľa dlhší ako polčas voľného morfínu. Morfín-6-glukoronid je biologicky aktívny. Je pravdepodobné, že predĺžený účinok lieku u pacientov s renálnym poškodením je práve v dôsledku týchto metabolitov.

Eliminácia

Po perorálnej alebo parenterálnej aplikácii asi 80 % podaného morfínu sa dostáva do moču (10 % nezmeneného morfínu, 4 % normorfínu a 65 % vo forme glukuronidov), pomer morfín-3-glukoronidu k morfín-6-glukoronidu je 10:1. Eliminačný polčas morfínu je podmienený vysokou fluktuáciou z jedného typu metabolitu na druhý. Stredné hodnoty po parenterálnom podaní sa líšia od 1,7 a 4,5 h až po občas zistené hodnoty okolo 9 h. Asi 10 % morfín-glukuronidov sa vylučuje žlčou a stolicou.

Linearita/neli­nearita

Farmakokinetika morfíniumsulfátu je lineárna v rámci veľmi širokého rozpätia dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Genotoxicita

Pokiaľ sa jedná o mutagenitu, zistenia sú jasne pozitívne a hovoria o fragmentárnom účinku morfínu na ľudské T-bunky. Morfín bol hlásený ako mutagénny u myší pri in vivo testoch mikrojadier a ako pozitívny pre indukciu chromozomálnych aberácií u myších spermií a lymfocytov. Mechanické štúdie naznačujú, že zaznamenané in vivo klastogénne účinky u myší môžu súvisieť so zvýšením hladiny glukokortikoidov, produkovaných morfínov u tohto druhu. Na rozdiel od toho in vitro štúdie v literatúre preukázali, že morfín neindukuje chromozomálne aberácie v ľudských leukocytoch ani translokáciu či smrteľné mutácie u hmyzu drozofila obyčajná (Drosophila melanogaster).

Karcinogenita

Neuskutočnili sa žiadne dlhodobo trvajúce štúdie na zvieratách, ktoré by poukazovali na potenciálne karcinogénny potenciál morfínu.

Reprodukčná toxicita

Štúdie na zvieratách preukázali, že morfín môže poškodiť potomstvo počas zárodočného vývoja (malformácie CNS, rastová retardácia, atrofia semenníkov, zmeny systému neurotransmiterov a správania sa, závislosť). Navyše u mnohých druhov zvierat bol preukázaný účinok na sexuálne správanie samcov a plodnosť samičiek.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

bezvodá laktóza

predželatínovaný kukuričný škrob

povidón

stearan horečnatý

mastenec

zloženie filmotvornej vrstvy:

hypromelóza

makrogol 400

čistená voda

filmový obal kapsúl:

modré farbivo 06B20843 M-1F-4448 obsahujúce briliantovú modrú (E133) oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

Druh balenia: PVdC/PVC blistre s vydutým tvarovaním potiahnuté hliníkovou fóliou v papierovej škatuľke, alebo PP fľaška s PE uzáverom v papierovej škatuľke.

Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 56 alebo 60 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mundipharma Gesellschaft m.b.H.

Apollogasse 16–18

1070 Viedeň

Rakúsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0302/98-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. mája 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 4. septembra 2007