Sitagliptin Teva 50 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Sitagliptin Teva 50 mg

Sitagliptin Teva 100 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Sitagliptin Teva 50 mg

Každá tableta obsahuje sitagliptíniummalát v množstve zodpovedajúcom 50 mg sitagliptínu.

Sitagliptin Teva 100 mg

Každá tableta obsahuje sitagliptíniummalát v množstve zodpovedajúcom 100 mg sitagliptínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Sitagliptin Teva 50 mg

Béžová až ružovkastožltá, okrúhla filmom obalená tableta. Jedna strana má deliacu ryhu a označenie „S|50“. Druhá strana má deliacu ryhu. Rozmery: priemer približne 8,2 mm. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Sitagliptin Teva 100 mg

Hnedá až oranžová, okrúhla filmom obalená tableta. Jedna strana má deliacu ryhu a označenie „S|100“. Druhá strana má deliacu ryhu. Rozmery: priemer približne 9,7 mm. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Sitagliptin Teva je indikovaný dospelým pacientom s diabetes mellitus 2. typu na zlepšenie glykemickej kompenzácie:

ako monoterapia

• u pacientov, ktorých stav nie je dostatočne kompenzovaný samotnou diétou a telesnou aktivitou a u ktorých nie je vhodný metformín z dôvodu kontraindikácií alebo intolerancie.
• metformínom, keď diéta a telesná aktivita spolu so samotným metformínom nezaistia dostatočnú glykemickú kompenzáciu.
• derivátom sulfonylmočoviny, keď diéta a telesná aktivita spolu s maximálnou tolerovanou dávkou derivátu sulfonylmočoviny nezaistia dostatočnú glykemickú kompenzáciu a keď metformín nie je vhodný z dôvodu kontraindikácií alebo intolerancie.
• agonistom receptora gama aktivovaného proliferátormi peroxizómov (PPARy)
• derivátom sulfonylmočoviny a metformínom, keď diéta a telesná aktivita spolu s liečbou týmito liekmi v dvojkombinácii nezaistia dostatočnú glykemickú kompenzáciu.
• agonistom PPARy a metformínom, keď je vhodné použiť PPARy a keď diéta a telesná aktivita spolu s liečbou týmito liekmi v dvojkombinácii nezaistia dostatočnú glykemickú kompenzáciu.

Sitagliptin Teva je indikovaný aj ako prídavná liečba k inzulínu (s metformínom alebo bez neho), keď diéta a telesná aktivita spolu so stabilnou dávkou inzulínu nezaistia dostatočnú glykemickú kompenzáciu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka je 100 mg sitagliptínu jedenkrát denne. Pri použití v kombinácii s metformínom a/alebo agonistom PPARy treba dávku metformínu alebo agonistu PPARy ponechať nezmenenú a súbežne podávať Sitagliptin Teva.

Keď sa Sitagliptin Teva používa v kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny alebo s inzulínom, môže sa zvážiť použitie nižšej dávky derivátu sulfonylmočoviny alebo inzulínu, aby sa znížilo riziko vzniku hypoglykémie (pozri časť 4.4).

Ak pacient zabudne užiť dávku Sitagliptinu Teva, má ju užiť hneď, ako si na ňu spomenie. Nesmie sa užiť dvojnásobná dávka v ten istý deň.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Keď sa uvažuje o použití sitagliptínu v kombinácii s ďalším antidiabetikom, treba si overiť podmienky jeho použitia u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] > 50 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl > 30 až < 50 ml/min) je dávka Sitagliptinu Teva 50 mg jedenkrát denne.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) alebo v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD), vyžadujúcom hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu, je dávka Sitagliptinu Teva 25 mg jedenkrát denne. Liečba sa môže podávať bez ohľadu na načasovanie dialýzy.

Keďže sa vyžaduje úprava dávkovania na základe funkcie obličiek, odporúča sa vyšetriť funkciu obličiek pred začiatkom liečby Sitagliptinom Teva a potom pravidelne počas liečby.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa použitie sitagliptínu nesledovalo a je u nich potrebná obozretnosť (pozri časť 5.2).

Ale pretože sa sitagliptín vylučuje hlavne obličkami, nepredpokladá sa, že by ťažká porucha funkcie pečene ovplyvnila farmakokinetiku sitagliptínu.

Staršie osoby

Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe veku.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť sitagliptínu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Sitagliptin Teva sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Sitagliptin Teva sa nemá používať u pacientov s diabetom 1. typu ani na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Akútna pankreatitída

Použitie inhibítorov DPP-4 sa spájalo s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pacienti majú byť informovaní o typickom príznaku akútnej pankreatitídy, ktorým je pretrvávajúca silná bolesť brucha. Po ukončení podávania sitagliptínu (s podpornou liečbou alebo bez nej) sa pozorovalo vymiznutie príznakov pankreatitídy, ale hlásené boli veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej alebo hemoragickej pankreatitídy a/alebo úmrtia. V prípade podozrenia na pankreatitídu sa podávanie Sitagliptinu Teva a iných potenciálne podozrivých liekov musí ukončiť; ak sa akútna pankreatitída potvrdí, liečba Sitagliptinom Teva sa nesmie znovu začať. U pacientov s pankreatitídou v anamnéze je potrebná obozretnosť.

Hypoglykémia pri použití v kombinácii s inými liekmi s antihypergly­kemickým účinkom

• V klinických skúšaniach so sitagliptínom v monoterapii a v kombinovanej liečbe s liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (t. j. s metformínom a/alebo s agonistom PPARy), bol výskyt hypoglykémie hlásený pri podávaní sitagliptínu podobný výskytu u pacientov užívajúcich placebo. Hypoglykémia sa pozorovala, keď sa sitagliptín používal v kombinácii s inzulínom alebo s derivátom sulfonylmočoviny. Aby sa znížilo riziko vzniku hypoglykémie, môže sa zvážiť použitie nižšej dávky derivátu sulfonylmočoviny alebo inzulínu (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Sitagliptín sa vylučuje obličkami. U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, ako aj u pacientov s ESRD, ktorí vyžadujú hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu, sa odporúčajú nižšie dávky Sitagliptinu Teva, aby sa u nich dosiahli podobné plazmatické koncentrácie sitagliptínu ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (pozri časti 4.2 a 5.2).

Keď sa uvažuje o použití sitagliptínu v kombinácii s ďalším antidiabetikom, treba si overiť podmienky jeho použitia u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Reakcie z precitlivenosti

• V období po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených sitagliptínom hlásené prípady závažných reakcií z precitlivenosti. Tieto reakcie zahŕňajú anafylaxiu, angioedém a exfoliatívne kožné ochorenia vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. Tieto reakcie sa objavili v priebehu prvých 3 mesiacov po začatí liečby, v niekoľkých prípadoch sa vyskytli po prvej dávke. V prípade podozrenia na reakciu z precitlivenosti sa má podávanie Sitagliptinu Teva ukončiť. Je potrebné zhodnotiť ďalšie možné príčiny tejto reakcie a začať alternatívnu liečbu diabetu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv iných liekov na sitagliptín

Nižšie opísané klinické údaje naznačujú, že riziko klinicky významných liekových interakcií, spôsobených súbežne podávanými liekmi, je nízke.

In vitro štúdie preukázali, že hlavným enzýmom zodpovedným za obmedzený metabolizmus sitagliptínu je CYP3A4 a prispieva k nemu aj CYP2C8. U pacientov s normálnou funkciou obličiek má metabolizmus, vrátane toho, ktorý je sprostredkovaný CYP3A4, iba malú úlohu pri klírense sitagliptínu. Metabolizmus má významnejšiu úlohu pri eliminácii sitagliptínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (ESRD). Z tohto dôvodu by silné inhibítory CYP3A4 (t. j. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromycín) mohli zmeniť farmakokinetiku sitagliptínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s ESRD. Vplyv silných inhibítorov CYP3A4 v prípade poruchy funkcie obličiek sa v klinickej štúdii nehodnotil.

In vitro štúdie transportných mechanizmov ukázali, že sitagliptín je substrátom pre p-glykoproteín a pre transportér organických aniónov typu 3 (organic anion transporter-3, OAT3). Transport sitagliptínu sprostredkovaný OAT3 bol v podmienkach in vitro inhibovaný probenecidom, hoci riziko klinicky významných interakcií sa považuje za nízke. Súbežné podávanie inhibítorov OAT3 sa v podmienkach in vivo nehodnotilo.

Metformín: Opakované súbežné podávanie metformínu 1 000 mg so sitagliptínom 50 mg dvakrát denne významne nezmenilo farmakokinetiku sitagliptínu u pacientov s diabetom 2. typu.

Cyklosporín: Uskutočnila sa štúdia hodnotiaca vplyv cyklosporínu, silného inhibítora p-glykoproteínu, na farmakokinetiku sitagliptínu. Súbežné podanie jednorazovej 100 mg perorálnej dávky sitagliptínu a jednorazovej 600 mg perorálnej dávky cyklosporínu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptínu približne o 29 % a jeho Cmax približne o 68 %. Tieto zmeny vo farmakokinetike sitagliptínu sa nepovažovali za klinicky významné. Renálny klírens sitagliptínu nebol významne zmenený. Z tohto dôvodu sa neočakávajú významné interakcie s inými inhibítormi p-glykoproteínu.

Vplyv sitagliptínu na iné lieky

Digoxín: Sitagliptín mal malý vplyv na plazmatické koncentrácie digoxínu. Po podávaní 0,25 mg digoxínu súbežne so 100 mg sitagliptínu denne počas 10 dní sa hodnota AUC digoxínu v plazme zvýšila v priemere o 11 % a jeho Cmax v plazme sa zvýšila v priemere o 18 %. Neodporúča sa žiadna úprava dávky digoxínu. Počas súbežného podávania sitagliptínu a digoxínu je však potrebné kontrolovať stav pacientov, ktorí môžu byť ohrození toxickými účinkami digoxínu.

Údaje získané in vitro ukazujú, že sitagliptín neinhibuje ani neindukuje izoenzýmy CYP450.

V klinických štúdiách sitagliptín významne nezmenil farmakokinetiku metformínu, glyburidu, simvastatínu, rosiglitazónu, warfarínu alebo perorálnych kontraceptív, čo je dôkazom toho, že v podmienkach in vivo má nízku tendenciu spôsobovať interakcie so substrátmi pre CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a pre transportér organických katiónov (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptín môže mať mierny inhibičný účinok na p-glykoproteín v podmienkach in vivo.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití sitagliptínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri podávaní vysokých dávok (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Vzhľadom na nedostatok údajov získaných u ľudí sa Sitagliptin Teva nemá používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa sitagliptín vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie sitagliptínu do materského mlieka. Sitagliptin Teva sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nesvedčia o vplyve liečby sitagliptínom na samčiu a samičiu fertilitu. Údaje týkajúce sa ľudí chýbajú.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sitagliptin Teva nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov však treba vziať do úvahy, že boli hlásené závraty a somnolencia.

Okrem toho majú byť pacienti upozornení na riziko hypoglykémie, keď sa Sitagliptin Teva používa v kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny alebo s inzulínom.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Hlásené boli závažné nežiaduce reakcie vrátane pankreatitídy a reakcií z precitlivenosti. Hypoglykémia bola hlásená pri kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny (4,7 % – 13,8 %) a s inzulínom (9,6 %) (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú nižšie uvedené (tabuľka 1) podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1. Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií zistená v placebom kontrolovaných klinických štúdiách so sitagliptínom v monoterapii a na základe skúseností v období po uvedení lieku na trh

Nežiaduce reakcie boli zistené v rámci sledovania po uvedení lieku na trh. ¹Pozri časť 4.4.

¹ Pozri Štúdia kardiovaskulárnej bezpečnosti TECOS nižšie.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií’ súvisiacich s liekom’ sa zaznamenali nežiaduce reakcie hlásené bez ohľadu na príčinnú súvislosť s liečbou a vyskytujúce sa aspoň u 5 % pacientov liečených sitagliptínom a častejšie ako u pacientov v kontrolnej skupine’ ktoré zahŕňali infekciu horných dýchacích ciest a nazofaryngitídu. Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené bez ohľadu na príčinnú súvislosť s liečbou’ ktoré sa vyskytli častejšie u pacientov liečených sitagliptínom (nedosiahli 5 % hranicu’ ale pri sitagliptíne bol ich výskyt o > 0’5 % vyšší ako v kontrolnej skupine)’ zahŕňali osteoartritídu a bolesť v končatine.

Niektoré nežiaduce reakcie boli pozorované častejšie v štúdiách so sitagliptínom podávaným v kombinácii s inými antidiabetikami ako v štúdiách so sitagliptínom v monoterapii. Medzi tieto nežiaduce reakcie patrili hypoglykémia (jej výskyt bol veľmi častý pri kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny a metformínom)’ chrípka (častá pri podávaní s inzulínom (s metformínom alebo bez neho))’ nauzea a vracanie (časté pri podávaní s metformínom)’ flatulencia (častá pri podávaní s metformínom alebo pioglitazónom)’ zápcha (častá pri kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny a metformínom)’ periférny edém (častý pri podávaní s pioglitazónom alebo pri kombinácii s pioglitazónom a metformínom)’ somnolencia a hnačka (menej časté pri podávaní s metformínom) a suchosť v ústach (menej časté pri podávaní s inzulínom (s metformínom alebo bez neho)).

Štúdia kardiovaskulárnej bezpečnosti TECOS

• V štúdii TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) bolo v ITT populácii (intention-to-treat) zahrnutých 7 332 pacientov’ ktorí boli liečení sitagliptínom 100 mg denne (alebo 50 mg denne’ ak mali východiskovú hodnotu eGFR > 30 a < 50 ml/min/1’73 m²)’ a 7 339 pacientov’ ktorým sa podávalo placebo. Sitagliptín aj placebo boli pridané k štandardnej liečbe s cieľom dosiahnuť regionálne odporúčané hodnoty HbA1c a zhodnotiť vplyv pridania sitagliptínu na riziko výskytu kardiovaskulárnych (KV) príhod.

• V rámci ITT populácie bol v skupine pacientov’ ktorí boli pri zaradení do štúdie liečení inzulínom a/alebo derivátom sulfonylmočoviny’ výskyt závažnej hypoglykémie 2’7 % u pacientov liečených sitagliptínom a 2’5 % u pacientov’ ktorým sa podávalo placebo; v skupine pacientov’ ktorí pri zaradení do štúdie neboli liečení inzulínom a/alebo derivátom sulfonylmočoviny’ bol výskyt závažnej hypoglykémie 1’0 % u pacientov liečených sitagliptínom a 0’7 % u pacientov’ ktorým sa podávalo placebo. Výskyt prípadov pankreatitídy potvrdených nezávislým hodnotením bol 0’3 % u pacientov liečených sitagliptínom a 0’2 % u pacientov’ ktorým sa podávalo placebo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje’ aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

• V kontrolovaných klinických štúdiách boli zdravým osobám podané jednorazové dávky do 800 mg sitagliptínu. V jednej štúdii bolo po podaní 800 mg dávky sitagliptínu pozorované minimálne predĺženie QTc intervalu’ ktoré sa nepovažovalo za klinicky významné. Nie sú skúsenosti s dávkami vyššími ako 800 mg podávanými v klinických štúdiách. V štúdiách fázy I’ s opakovaným podávaním sitagliptínu v dávke do 600 mg denne počas až 10 dní a v dávke 400 mg denne počas až 28 dní’ sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou.

• V prípade predávkovania sa odporúča uplatniť zvyčajné podporné opatrenia’ napr. odstrániť neabsorbovaný liek z gastrointes­tinálneho traktu’ zaviesť klinické monitorovanie (vrátane elektrokardio­grafického vyšetrenia) a v prípade potreby začať podpornú liečbu.

Sitagliptín je v miernom rozsahu dialyzovateľný. V klinických štúdiách sa počas 3– až 4-hodinovej hemodialýzy odstránilo približne 13’5 % dávky. Ak je to z klinického hľadiska vhodné’ môže sa zvážiť dlhšie trvajúca hemodialýza. Nie je známe’ či sa dá sitagliptín odstrániť z tela peritoneálnou dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká’ inhibítory dipeptidyl 4 (DDP-4) peptidázy’ ATC kód: A10BH01.

Mechanizmus účinku

Sitagliptín patrí do skupiny perorálnych antihyperglykemík nazývaných inhibítory dipeptidylpeptidázy-4 (DDP-4). Zlepšenie glykemickej kompenzácie pozorované pri tomto lieku môže byť sprostredkované zvýšením hladín aktívnych inkretínových hormónov. Inkretínové hormóny vrátane glukagónu podobnému peptidu-1 (glucagon-like peptid-1’ GLP-1) a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP) sú uvoľňované z čreva počas celého dňa a ich hladiny sa zvyšujú v reakcii na príjem jedla. Inkretíny sú súčasťou endogénneho systému zapojeného do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Pri normálnych alebo zvýšených koncentráciách glukózy v krvi GLP-1 a GIP zvyšujú syntézu inzulínu a uvoľňovanie inzulínu z beta buniek pankreasu prostredníctvom intracelulárnych signálnych dráh zahŕňajúcich cyklický AMP (adenozínmono­fosfát). V zvieracích modeloch diabetu 2. typu sa preukázalo’ že podávanie GLP-1 alebo inhibítorov DPP-4 zlepšilo odpoveď beta buniek na glukózu a stimulovalo biosyntézu a uvoľňovanie inzulínu. Pri vyšších hladinách inzulínu sa zvyšuje vychytávanie glukózy v tkanivách. GLP-1 navyše znižuje sekréciu glukagónu z alfa buniek pankreasu. Znížené koncentrácie glukagónu’ spolu s vyššími hladinami inzulínu’ vedú k zníženej produkcii glukózy pečeňou’ čo má za následok zníženie hladín glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP sú závislé od glukózy’ a to tak’ že keď sú koncentrácie glukózy v krvi nízke’ stimulácia uvoľňovania inzulínu a potlačenie sekrécie glukagónu prostredníctvom GLP-1 sa nepozorujú. V prípade GLP-1 aj GIP platí’ že stimulácia uvoľňovania inzulínu sa zvýši’ keď koncentrácie glukózy vystúpia nad normálne koncentrácie. GLP-1 okrem toho nenarušuje fyziologickú odpoveď glukagónu na hypoglykémiu. Aktivita GLP-1 a GIP je obmedzená enzýmom DPP-4’ ktorý rýchlo hydrolyzuje inkretínové hormóny na inaktívne látky. Sitagliptín zabraňuje hydrolýze inkretínových hormónov enzýmom DPP-4’ a tým zvyšuje plazmatické koncentrácie aktívnych foriem GLP-1 a GIP. Zvyšovaním hladín aktívnych inkretínov sitagliptín zvyšuje uvoľňovanie inzulínu a znižuje hladiny glukagónu spôsobom závislým od glukózy. U pacientov s diabetom 2. typu trpiacich hyperglykémiou tieto zmeny v hladinách inzulínu a glukagónu vedú k nižšej hodnote hemoglobínu A1c (HbA1c) a k nižším koncentráciám glukózy nalačno aj po jedle. Mechanizmus účinku sitagliptínu závislý od glukózy sa líši od mechanizmov účinku derivátov sulfonylmočoviny’ ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu’ aj keď sú hladiny glukózy nízke’ a u pacientov s diabetom 2. typu a u zdravých osôb môžu spôsobiť hypoglykémiu. Sitagliptín je silný a vysoko selektívny inhibítor enzýmu DPP-4 a v terapeutických koncentráciách neinhibuje blízko príbuzné enzýmy DPP-8 a DPP-9.

• V dvojdňovej štúdii u zdravých osôb podávanie samotného sitagliptínu zvýšilo koncentrácie aktívneho GLP-1’ zatiaľ čo podávanie samotného metformínu zvýšilo koncentrácie aktívneho GLP-1 a celkového GLP-1 v podobnom rozsahu. Súbežné podávanie sitagliptínu a metformínu malo aditívny účinok na koncentrácie aktívneho GLP-1. Sitagliptín’ ale nie metformín’ zvýšil koncentrácie aktívneho GIP.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Celkovo je možné konštatovať’ že sitagliptín zlepšil glykemickú kompenzáciu’ keď sa používal v monoterapii alebo v kombinovanej liečbe (pozri tabuľku 2).

Uskutočnili sa dve štúdie hodnotiace účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu v monoterapii. V týchto dvoch štúdiách’ jedna trvala 18 týždňov a druhá 24 týždňov’ sa pri liečbe sitagliptínom v dávke 100 mg jedenkrát denne v monoterapii dosiahlo významné zlepšenie hodnoty HbA1c’ plazmatickej glykémie nalačno (fasting plasma glucose’ FPG) a postprandiálnej glykémie (PPG) 2 hodiny po jedle v porovnaní s placebom. Pozorovalo sa zlepšenie náhradných ukazovateľov funkcie beta buniek zahŕňajúcich HOMA-P (Homeostasis Model Assessment-P). pomer proinzulín/inzulín a meranie odpovede beta buniek v teste tolerancie jedla s častým odberom vzoriek krvi. Výskyt hypoglykémie zistený u pacientov liečených sitagliptínom bol podobný ako u pacientov’ ktorým sa podávalo placebo. V ani jednej z týchto štúdií sa telesná hmotnosť v porovnaní s východiskovou telesnou hmotnosťou pri liečbe sitagliptínom nezvýšila’ pričom u pacientov’ ktorým sa podávalo placebo’ sa o trochu znížila.

• V dvoch 24-týždňových štúdiách so sitagliptínom ako prídavnou liečbou’ v jednej sa podával

v kombinácii s metformínom a v druhej v kombinácii s pioglitazónom’ sa pri sitagliptíne 100 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom dosiahlo významné zlepšenie glykemických parametrov. Zmena telesnej hmotnosti v porovnaní s východiskovou telesnou hmotnosťou bola u pacientov liečených sitagliptínom podobná ako u pacientov’ ktorým sa podávalo placebo. V týchto štúdiách bol u pacientov liečených sitagliptínom a u pacientov’ ktorým sa podávalo placebo’ hlásený podobný výskyt hypoglykémie.

24-týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola usporiadaná tak’ aby vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg jedenkrát denne) pridaného k samotnému glimepiridu alebo ku glimepiridu v kombinácii s metformínom. Pridanie sitagliptínu či už k samotnému glimepiridu’ alebo ku glimepiridu a metformínu’ viedlo k významnému zlepšeniu glykemických parametrov. U pacientov liečených sitagliptínom došlo v porovnaní s pacientmi’ ktorým sa podávalo placebo’ k miernemu zvýšeniu telesnej hmotnosti.

26-týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola usporiadaná tak’ aby vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg jedenkrát denne) pridaného ku kombinácii pioglitazón a metformín. Pridanie sitagliptínu k pioglitazónu a metformínu viedlo k významnému zlepšeniu glykemických parametrov. Zmena telesnej hmotnosti v porovnaní s východiskovou telesnou hmotnosťou bola u pacientov liečených sitagliptínom podobná ako u pacientov’ ktorým sa podávalo placebo. Výskyt hypoglykémie bol u pacientov liečených sitagliptínom a u pacientov’ ktorým sa podávalo placebo’ taktiež podobný.

24-týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola usporiadaná tak’ aby vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg jedenkrát denne) pridaného k inzulínu (podávaného v stabilnej dávke počas aspoň 10 týždňov) s metformínom (aspoň 1 500 mg) alebo bez neho. U pacientov liečených premixovaným inzulínom bola jeho priemerná denná dávka 70’9 U/deň. U pacientov liečených nepremixovaným (stredne dlho/dlho pôsobiacim) inzulínom bola jeho priemerná denná dávka 44’3 U/deň. Pridanie sitagliptínu k inzulínu viedlo k významnému zlepšeniu glykemických parametrov. V ani jednej skupine nedošlo k významnej zmene telesnej hmotnosti v porovnaní s východiskovou telesnou hmotnosťou.

V 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii s faktorovým dizajnom (usporiadaním)’ ktorá overovala úvodnú liečbu’ viedlo podávanie sitagliptínu 50 mg dvakrát denne v kombinácii s metformínom (500 mg alebo 1 000 dvakrát denne) k významnému zlepšeniu glykemických parametrov v porovnaní s ich podávaním v monoterapii. Zníženie telesnej hmotnosti zistené pri kombinácii sitagliptín a metformín bolo podobné ako pri podávaní samotného metformínu alebo placeba; u pacientov liečených samotným sitagliptínom nedošlo k zmene telesnej hmotnosti v porovnaní s východiskovou telesnou hmotnosťou. Výskyt hypoglykémie bol naprieč liečebnými skupinami podobný.

Tabuľka 2. Výsledky hodnôt HbA1c v placebom kontrolovaných štúdiách s monoterapiou a s kombinovanou liečbou*

• Populácia všetkých liečených pacientov (analýza „intention-to-treat“ populácie).

• ^I Priemerné hodnoty vypočítané metódou najmenších štvorcov’ ktoré boli upravené vzhľadom na stav predchádzajúcej antihyperglyke­mickej liečby a východiskovú hodnotu.

• ^II HbA1C(%) v 24. týždni.

• ^# HbA1c (%) v 26. týždni.

• V ďalšej štúdii zahŕňajúcej 91 pacientov s diabetom 2. typu a chronickou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) bola bezpečnosť a znášanlivosť liečby sitagliptínom v dávke

• V priebehu štúdie bol celkový odhadovaný priemerný (SD) rozdiel v hodnote HbA1c medzi skupinou so sitagliptínom a skupinou s placebom 0’29 % (0’01)’ 95 % IS: –0’32; –0’27; p < 0’001.

Primárny kardiovaskulárny cieľový ukazovateľ bol zložený z prvého výskytu kardiovaskulárnej smrti’ nefatálneho infarktu myokardu’ nefatálnej cievnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu nestabilnej angíny pektoris. Sekundárne kardiovaskulárne cieľové ukazovatele zahŕňali prvý výskyt kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody; prvý výskyt jednotlivých zložiek primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa; celkovú úmrtnosť; a hospitalizáciu z dôvodu kongestívneho srdcového zlyhávania.

Po mediáne sledovania trvajúcom 3 roky sa zistilo, že sitagliptín pridaný k štandardnej liečbe v porovnaní so štandardnou liečbou bez sitagliptínu nezvýšil riziko závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod ani riziko hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania u pacientov s diabetom 2. typu (tabuľka 3).

Tabuľka 3. Výskyt kombinovaných kardiovaskulárnych cieľových ukazovateľov a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov

* Výskyt na 100 pacientorokov je vypočítaný ako 100 x (celkový počet pacientov s > 1 príhodou počas hodnoteného obdobia expozície na celkový počet pacientorokov obdobia sledovania).

t Na základe Coxovho modelu stratifikovaného podľa regiónu. Pri kombinovaných cieľových ukazovateľoch boli p-hodnoty vypočítané na základe testu noninferiority v snahe preukázať, že hodnota hazard ratio (pomeru rizík) je nižšia ako 1,3. Pri všetkých ďalších cieľových ukazovateľoch boli p-hodnoty vypočítané na základe testu rozdielov v hodnotách hazard ratio.

í Analýza hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania bola upravená vzhľadom na výskyt srdcového zlyhávania v anamnéze pri zaradení do štúdie.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sitagliptínom

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní 100 mg dávky zdravým osobám sa sitagliptín rýchlo absorboval, maximálna plazmatická koncentrácia (medián Tmax) sa dosiahla v priebehu 1 až 4 hodín po dávke a priemerná hodnota AUC sitagliptínu v plazme bola 8,52 pmol/hh a Cmax bola 950 nmol/l. Absolútna biologická dostupnosť sitagliptínu je približne 87 %. Keďže súbežné podanie jedla s vysokým obsahom tuku a sitagliptínu nemalo vplyv na farmakokinetiku, Sitagliptin Teva sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Hodnota AUC sitagliptínu v plazme sa zvyšovala úmerne dávke. Úmernosť vo vzťahu k dávke sa nepreukázala pri hodnotách Cmax a C24h (hodnota Cmax sa zvyšovala viac ako úmerne dávke a hodnota C24h sa zvyšovala menej ako úmerne dávke).

Distribúcia

Po intravenóznom podaní jednorazovej 100 mg dávky sitagliptínu zdravým osobám je priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave približne 198 litrov. Podiel sitagliptínu reverzibilne naviazaného na plazmatické bielkoviny je nízky (38 %).

Biotransformácia

Sitagliptín sa eliminuje predovšetkým v nezmenenej forme močom a metabolizmus je menej významnou eliminačnou dráhou. Močom sa v nezmenenej forme vylučuje približne 79 % sitagliptínu.

Po podaní perorálnej dávky [¹⁴C]-značeného sitagliptinu sa približne 16 % izotopom značenej látky vylúčilo vo forme metabolitov sitagliptínu. Zistených bolo šesť metabolitov v stopových koncentráciách a nepredpokladá sa, že by prispievali k inhibičnému účinku sitagliptínu na DDP-4 v plazme. In vitro štúdie preukázali, že hlavným enzýmom zodpovedným za obmedzený metabolizmus sitagliptínu je CYP3A4 a prispieva k nemu aj CYP2C8.

Údaje získané in vitro ukázali, že sitagliptín nie je inhibítorom CYP izoenzýmov CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 alebo 2B6 a nie je induktorom CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky [¹⁴C]-značeného sitagliptinu zdravým osobám sa približne 100 % podanej izotopom značenej látky vylúčilo stolicou (13 %) alebo močom (87 %) v priebehu jedného týždňa po podaní. Zdanlivý terminálny t1/2 po 100 mg perorálnej dávke sitagliptínu bol približne 12,4 hodiny. Po opakovanom podávaní sa sitagliptín kumuluje iba v minimálnej miere. Renálny klírens bol približne 350 ml/min.

Eliminácia sitagliptínu prebieha hlavne prostredníctvom renálnej exkrécie a zahŕňa aktívnu tubulárnu sekréciu. Sitagliptín je substrátom pre ľudský transportér organických aniónov typu 3 (hOAT-3), ktorý sa môže zúčastňovať na renálnej eliminácii sitagliptínu. Klinický význam hOAT-3 pri transporte sitagliptínu nebol stanovený. Sitagliptín je tiež substrátom pre p-glykoproteín, ktorý sa tiež môže zúčastňovať na sprostredkovaní renálnej eliminácie sitagliptínu. Cyklosporín, ktorý je inhibítorom p-glykoproteínu, však neznížil renálny klírens sitagliptínu. Sitagliptín nie je substrátom pre OCT2, OAT1 ani transportéry PEPT1/2. V podmienkach in vitro sitagliptín v terapeuticky významných plazmatických koncentráciách neinhiboval transport sprostredkovaný OAT3 (IC50 = 160 pmol/l) alebo p-glykoproteínom (do 250 pmol/l). V klinickej štúdii mal sitagliptín malý vplyv na plazmatické koncentrácie digoxínu, čo poukazuje na to, že sitagliptín môže mať mierny inhibičný účinok na p-glykoproteín.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetika sitagliptínu bola u zdravých osôb a u pacientov s diabetom 2. typu vo všeobecnosti podobná.

Porucha funkcie obličiek

Uskutočnila sa otvorená štúdia s jednorazovou dávkou hodnotiaca farmakokinetiku zníženej dávky sitagliptínu (50 mg) u pacientov s rôznym stupňom chronickej poruchy funkcie obličiek v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami. Štúdia zahŕňala pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorá bola klasifikovaná na základe klírensu kreatinínu ako mierna (50 až < 80 ml/min), stredne ťažká (30 až < 50 ml/min) a ťažká (< 30 ml/min), ako aj pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (ESRD) liečených hemodialýzou.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nedošlo v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami ku klinicky významnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie sitagliptínu. Zistilo sa, že hodnota AUC sitagliptínu v plazme bola zvýšená približne 2-násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie a približne 4-násobne u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a u pacientov s ESRD liečených hemodialýzou, v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami. Sitagliptín sa v miernom rozsahu odstránil hemodialýzou (počas 3– až 4-hodinovej hemodialýzy, ktorá sa začala 4 hodiny po podaní dávky, sa odstránilo 13,5 % dávky). U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, ako aj u pacientov s ESRD, ktorí potrebujú dialýzu, sa odporúčajú nižšie dávky, aby sa u nich dosiahli podobné plazmatické koncentrácie sitagliptínu ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre < 9 podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky sitagliptínu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre > 9 podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie sú žiadne klinické skúsenosti. Ale pretože sa sitagliptín vylučuje hlavne obličkami, nepredpokladá sa, že by ťažká porucha funkcie pečene ovplyvnila farmakokinetiku sitagliptínu.

Staršie osoby

Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe veku. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov zo štúdií fázy I a fázy II nemal vek žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu. U starších osôb (65– až 80-ročných) bola plazmatická koncentrácia sitagliptínu približne o 19 % vyššia ako u mladších osôb.

Pediatrická populácia

Neuskutočnili sa žiadne štúdie so sitagliptínom u pediatrických pacientov.

Ďalšie skupiny pacientov

Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia, rasy alebo indexu telesnej hmotnosti (BMI). Na základe súhrnnej analýzy farmakokinetických údajov zo štúdií fázy I a na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov zo štúdií fázy I a fázy II nemali uvedené charakteristiky žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U hlodavcov bola pozorovaná renálna a hepatálna toxicita pri systémovej expozícii 58-násobne vyššej ako je expozícia dosiahnutá u ľudí, pričom sa zistilo, že expozícia, pri ktorej sa nepozoruje žiadny účinok (no-effect level, NEL), je 19-násobne vyššia ako expozícia dosiahnutá u ľudí. U potkanov boli pozorované abnormality rezákov pri expozícii 67-násobnej vyššej ako je expozícia dosiahnutá v klinickej praxi; expozícia, pri ktorej sa tento nález nezistil, bola na základe 14-týždňovej štúdie na potkanoch 58-násobne vyššia ako expozícia dosiahnutá v klinickej praxi. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy. U psov boli pri expozícii, ktorá bola približne 23-násobne vyššia ako expozícia dosiahnutá v klinickej praxi, pozorované prechodné fyzické príznaky súvisiace s liečbou, z ktorých niektoré poukazujú na toxické účinky na nervový systém, ako napríklad dýchanie s otvorenými ústami, slinenie, vracanie bielej peny, ataxia, triaška, znížená aktivita a/alebo prikrčený postoj. Okrem toho sa u psov pri dávkach, ktoré viedli k systémovej expozícii približne 23-násobne vyššej ako je expozícia dosiahnutá u ľudí, zistila aj histologicky potvrdená veľmi mierna až mierna degenerácia kostrových svalov. Expozícia, pri ktorej sa tieto nálezy nezistili, bola 6-násobne vyššia ako expozícia dosiahnutá v klinickej praxi.

• V predklinických štúdiách sa preukázalo, že sitagliptín nepôsobí genotoxicky. Sitagliptín nemal

Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali u potomstva potkanov mierne zvýšený výskyt fetálnych malformácií rebier (chýbajúce, hypoplastické a zvlnené rebrá) súvisiaci s liečbou, a to pri systémovej expozícii viac ako 29-násobne vyššej ako je expozícia dosiahnutá u ľudí. U králikov sa pozorovali toxické účinky na zvieracie matky pri expozícii viac ako 29-násobne vyššej ako je expozícia dosiahnutá u ľudí. Vzhľadom na široké rozpätie bezpečnosti tieto nálezy nesvedčia o významnom riziku pre reprodukciu ľudí. Sitagliptín sa v značnom množstve vylučoval do mlieka potkanov v laktácii (pomer sitagliptínu v mlieku a plazme bol 4:1).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát

Filmový obal:

čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol

makrogol 3350 oxid titaničitý (E171) mastenec žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadné blistre z OPA/hliníka/PVC – hliníka,

nepriehľadné blistre z PVC/PE/PVdC­/PE/PVC – hliníka alebo priehľadné blistre z PVC/ACLAR/ PVC – hliníka obsahujúce 14, 28, 28 × 1, 30, 50 × 1, 56, 56 × 1, 60, 84, 90, 98, 98 × 1, 100, 100 × 1, 120 a 120 × 1 tabliet alebo 14, 28, 56 a 98 tabliet v kalendárnych baleniach

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Teslova 26, 821 02 Bratislava Slovenská republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Sitagliptin Teva 50 mg: 18/0427/16-S

Sitagliptin Teva 100 mg: 18/0428/16-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: