Srivasso 18 mikrogramov - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Srivasso 18 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdej kapsule

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 22,5 mikrogramov monohydrátu tiotropiumbromidu, čo zodpovedá 18 mikrogramom tiotropia.

Podaná dávka (množstvo dávky, ktoré opustí náustok pomôcky HandiHaler) je 10 mikrogramov tiotropia.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá kapsula obsahuje približne 5,5 miligramu laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačný prášok v tvrdej kapsule.

Svetlozelené tvrdé kapsuly s kódom lieku TI 01 a logom firmy vytlačenom na kapsule obsahujú inhalačný prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tiotropium je indikované ako bronchodilatans na udržiavaciu liečbu na zmiernenie príznakov u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Tento liek je určený len na inhalačné použitie.

Odporúčaná dávka tiotropiumbromidu je inhalácia obsahu jednej kapsuly jedenkrát denne vždy v tom istom čase, pomocou pomôcky HandiHaler.

Odporúčaná dávka sa nemá prekročiť.

Kapsuly tiotropiumbromidu sú iba na inhaláciu a nie na perorálne užívanie.

Kapsuly s tiotropiumbro­midom sa nesmú prehĺtať. Tiotropiumbromid sa má inhalovať len s pomôckou HandiHaler.

Osobitné skupiny pacientov

Geriatrickí pacienti môžu používať tiotropiumbromid podľa odporúčaného dávkovania.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek môžu používať tiotropiumbromid podľa odporúčaného dávkovania. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou (klírens kreatinínu <50 ml/min) pozri časť 4.4 a časť 5.2.

Pacienti s poruchou funkcie pečene môžu používať tiotropiumbromid podľa odporúčaného dávkovania (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

CHOCHP

V indikácii uvedenej v časti 4.1 neexistuje náležité použitie u pediatrických pacientov (do 18 rokov).

Cystická fibróza

Bezpečnosť a účinnosť Srivassa u detí a dospievajúcich nie je stanovená. Údaje nie sú dostupné.

Spôsob podávania

Aby sa zaručilo správne podávanie lieku, lekár alebo iní zdravotnícki pracovníci majú poučiť pacienta ako inhalátor používať.

Pokyny na zaobchádzanie a používanie

Pozorne sledujte pokyny na používanie lieku Srivasso, ktoré vám dá lekár. HandiHaler bol špeciálne vyvinutý pre Srivasso. Nesmie sa používať na podávanie iných liekov. HandiHaler môžete používať na používanie lieku počas jedného roka.

HandiHaler

• 1 ochranný uzáver

• 2 náustok

• 3 telo

• 4 tlačidlo na prepichovanie kapsuly

• 5 stredová komora

• 1. Ochranný uzáver otvoríte tak, že úplne zatlačíte tlačidlo na prepichovanie kapsuly a uvoľníte ho.

• 2. Úplne otvorte ochranný uzáver vytiahnutím smerom nahor. Potom otvorte náustok tak, že ho vytiahnete smerom nahor.

  
  
  
  
  
  
  
  
  
  

• 3. Vyberte kapsulu Srivasso z blistra (iba tesne pre použitím, pozri zaobchádzanie s blistrom) a vložte ju do stredovej komory (5), ako je to znázornené na obrázku.

• 4. Pevne zatvorte náustok, kým nebudete počuť kliknutie. Ochranný uzáver nechajte otvorený.

• 5. HandiHaler pomôcku uchopte tak, aby náustok smeroval nahor a len jedenkrát úplne zatlačte tlačidlo na prepichovanie kapsuly a uvoľnite ho. Tým sa urobia otvory v kapsule a umožnia uvoľnenie liečiva potrebného na vdýchnutie.

• 6. Úplne vydýchnite.

• 7. Vložte si HandiHaler do úst a zovrite pery tesne okolo náustka. Hlavu držte rovno, pomaly a hlboko vdychujte, s takou intenzitou, aby ste počuli alebo cítili kapsulu vibrovať.

• 8. Opäť otvorte náustok. Vyklopte použitú kapsulu a vyhoďte ju. Zatvorte náustok a ochranný uzáver na pomôcke HandiHaler.

Čistenie vášho HandiHalera

HandiHaler čistite raz za mesiac. Otvorte ochranný uzáver a náustok. Potom otvorte telo nadvihnutím tlačidla na prepichovanie kapsuly. Opláchnite celý inhalátor teplou vodou tak, aby sa vymyli všetky zvyšky prášku. Vyklopte HandiHaler a dôkladne ho osušte na papierovej utierke a potom nechajte dosušiť na vzduchu. Ochranný kryt, náustok a telo nechajte pritom otvorené. Suší sa na vzduchu 24 hodín, preto HandiHaler vyčistite hneď po použití, aby bol pripravený na ďalšie použitie. Ak je potrebné, vonkajšiu stranu náustka čistite vlhkou, nie mokrou utierkou.

Zaobchádzanie s blistrom

A. Odtrhnite časť blistra pozdĺž perforácie.

B. Stiahnite fóliu (len tesne pred použitím) pomocou uška, až kým nie je úplne vidieť jednu kapsulu.

V prípade, že je aj ďalšia kapsula náhodne vystavená vzduchu, musí sa znehodnotiť.

Srivasso kapsuly obsahujú iba malé množstvo prášku, teda kapsula je len čiastočne naplnená.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na pomocnú látku uvedenú v časti 6.1, alebo na atropín alebo jeho deriváty, napr. ipratropium alebo oxitropium.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tiotropiumbromid, ako raz denne dávkované udržiavacie bronchodilatancium, sa nemá používať na úvodnú liečbu akútnych záchvatov bronchospazmu, t. j. ako záchranná liečba.

Po podaní inhalačného prášku tiotropiumbromidu sa môžu vyskytnúť okamžité reakcie precitlivenosti.

Pre jeho anticholinergickú aktivitu sa má tiotropiumbromid používať s opatrnosťou u pacientov s glaukómom s úzkym uhlom, hyperpláziou prostaty alebo obštrukciou hrdla močového mechúra

(pozri časť 4.8)

Lieky na inhaláciu môžu spôsobiť inhaláciou indukovaný bronchospazmus.

Keďže pri znížených obličkových funkciách stúpa plazmatická koncentrácia, u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < ako 50 ml/min) sa tiotropiumbromid podáva len ak očakávaný prínos prevyšuje potenciálne riziko. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek nie sú dlhodobé skúsenosti (pozri časť 5.2).

Pacienti si majú dávať pozor, aby im suchý prášok nevnikol do očí. Majú byť poučení, že to môže spôsobiť precipitáciu alebo zhoršenie glaukómu s úzkym uhlom, bolesť alebo nepohodu v očiach, prechodné rozmazané videnie, videnie kruhov alebo farebných obrazcov v súvislosti s červenými očami z konjuktiválnej kongescie a korneálneho edému. Ak sa objaví ktorákoľvek kombinácia týchto očných príznakov, pacienti majú prestať užívať tiotropiumbromid a okamžite konzultovať špecialistu.

Sucho v ústach, ktoré bolo zaznamenané pri anticholinergickej liečbe, môže pri dlhodobom používaní viesť k zubnému kazu.

Tiotropiumbromid sa nemá užívať častejšie než jedenkrát denne (pozri časť 4.9).

Kapsuly Srivassa obsahujú 5,5 mg monohydrátu laktózy. Toto množstvo u pacientov s intoleranciou laktózy zvyčajne nespôsobuje problémy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózovo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aj keď sa nevykonali žiadne formálne štúdie interakcií liečiv, inhalačný prášok tiotropiumbromidu sa používa súbežne s inými liekmi bez klinických dôkazov liekových interakcií. Sem patria sympatomimetické bronchodilatátory, metylxantíny, perorálne alebo inhalačné steroidy, ktoré sa vo všeobecnosti používajú na liečbu CHOCHP.

Súbežné podávanie tiotropiumbromidu s inými liekmi obsahujúcimi anticholinergiká sa neskúmalo, a preto sa neodporúča.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o expozícii tiotropiumbromidu v gravidite.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu v súvislosti s toxicitou matky (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa má Srivasso používať počas gravidity, len ak je to jednoznačne indikované.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tiotropiumbromid vylučuje do ľudského materského mlieka. Napriek štúdiám na hlodavcoch, ktoré ukázali, že tiotropiumbromid sa vylučuje do materského mlieka len v malých množstvách, sa použitie Srivassa počas dojčenia neodporúča. Tiotropiumbromid je dlhodobo pôsobiaca látka. Rozhodnutie o tom, či pokračovať v dojčení/ukončiť ho, alebo pokračovať v liečbe /ukončiť liečbu Srivassom sa má urobiť po zohľadnení prospechu dojčenia pre dieťa a prospechu liečby Srivassom pre ženu.

Fertilita

Pre tiotropium nie sú dostupné klinické údaje o fertilite. Predklinická štúdia vykonaná s tiotropiom nepotvrdila žiadne známky nežiaduceho účinku na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Výskyt závratov, neostrého videnia alebo bolesti hlavy môže ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Mnohé z uvedených nežiaducich účinkov môžu byť pripísané anticholinergickým vlastnostiam Srivassa.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Frekvencie prideľované nežiaducim účinkom uvedeným nižšie vychádzajú z približnej miery výskytu nežiaducich reakcií lieku (t.j. udalostí pripisovaných tiotropiu), pozorovaných v skupine s tiotropiom (9647pacientov), získaných z 28 súhrnných placebom kontrolovaných klinických štúdií s trvaním liečby od štyroch týždňov do štyroch rokov.

Frekvencia je definovaná pomocou nasledovnej konvencie:

Veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme *(z dostupných údajov).

Popis vybraných nežiaducich reakcií

• V kontrolovaných klinických štúdiách boli často pozorované anticholinergické nežiaduce účinky, ako je sucho v ústach, ktoré sa vyskytlo približne u 4 % pacientov.

• V 28 klinických štúdiách viedlo sucho v ústach k prerušeniu liečby u 18 z 9 647 p­acientov liečených tiotropiom (0,2 %).

Závažné nežiaduce účinky súvisiace s anticholiner­gickými účinkami zahŕňali glaukóm, obstipáciu a intestinálnu obštrukciu vrátane paralytického ilea a retencie moču.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov

So stúpajúcim vekom sa môže zvýšiť výskyt anticholinergických účinkov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Vysoké dávky tiotropiumbromidu môžu viesť k anticholiner­gickým prejavom a príznakom.

U zdravých dobrovoľníkov sa však nevyskytol žiadny nežiaduci systémový anticholinergický účinok po jednorazovej inhalačnej dávke do 340 mikrogramov tiotropiumbromidu. Navyše sa u zdravých dobrovoľníkov nepozorovali žiadne relevantné nežiaduce účinky, okrem sucha v ústach po 7-dňovej liečbe pri dávkovaní do 170 mikrogramov tiotropiumbromidu. V štúdiách s opakovaným podávaním sa u pacientov s CHOCHP s maximálnou dennou dávkou 43 mikrogramov tiotropiumbromidu dlhšie ako štyri týždne, nepozorovali žiadne signifikantné nežiaduce účinky.

Akútna intoxikácia neúmyselným perorálnym užitím kapsúl tiotropiumbromidu je nepravdepodobná z dôvodu nízkej biologickej dostupnosti po perorálnom užití.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na liečbu obštrukčných ochorení dýchacích ciest, inhalačné látky, anticholinergiká, ATC kód: R03BB04

Mechanizmus účinku

Tiotropiumbromid je dlhodobo pôsobiaci špecifický antagonista muskarínových receptorov, v klinickej medicíne často nazývaný anticholinergikum. Väzbou na muskarínové receptory v hladkom svalstve bronchov tiotropiumbromid inhibuje cholinergické (bronchokonstrik­čné) účinky acetylcholínu, uvoľneného z parasympatikových nervových zakončení. Má podobnú afinitu k subtypom muskarínových receptorov M1– M5. V dýchacích cestách tiotropiumbromid kompetitívne a reverzibilne antagonizuje M3 receptory, čo má za následok relaxáciu. Účinok je závislý od dávky a trvá dlhšie než 24 hodín. Dlhotrvajúci účinok je spôsobený pravdepodobne veľmi pomalou disociáciou z M3 receptorov a má preukázateľne významne dlhší polčas disociácie než ipratropium. Tiotropiumbromid, ako N-kvartérne anticholinergikum je topicky (broncho-) selektívny pri inhalačnom podávaní, čím je daný akceptovateľný terapeutický rozsah, skôr než sa prejavia systémové anticholinergické účinky.

Farmakodynamické účinky

Bronchodilatácia je prevažne lokálna (v dýchacích cestách), nie systémová.

Disociácia z receptorov M2 je rýchlejšia ako z receptorov M3, z čoho sa vo funkčných in vitro štúdiách vyvodila receptorová selektivita (pri kinetickej kontrole) k subtypu M3 oproti subtypu M2. Klinickým korelátorom vysokej účinnosti a pomalého uvoľňovania je významná dlhodobá bronchodilatácia u pacientov s CHOCHP.

Elektrofyziológia srdca

Elektrofyziológia: v štúdii zameranej na QT interval, zahŕňajúcej 53 zdravých dobrovoľníkov neviedlo podávanie Srivasso v dávke18 mikrogramov a 54 mikrogramov (t.j. trojnásobok terapeutickej dávky) počas 12 dní k významnému predĺženiu QT intervalu na EKG.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinický vývojový program pozostával zo štyroch jednoročných a dvoch šesťmesačných randomizovaných, dvojito zaslepených štúdii s 2663 pacientmi (1308 užívalo tiotropiumbromid). Jednoročný program pozostával z dvoch placebom kontrolovaných štúdií a dvoch štúdií s aktívnou kontrolou (ipratropium). Obidve šesťmesačné štúdie boli kontrolované salmeterolom a placebom.

Tieto štúdie zahŕňali hodnotenie pľúcnych funkcií a ukazovateľa zdravotného stavu, ako je dyspnoe, exacerbácie a kvalita života v súvislosti so zdravotným stavom (podľa dotazníka „health-related quality of life“).

• V spomínaných štúdiách prinieslo podávanie tiotropiumbromidu jedenkrát denne počas 30 minút po podaní prvej dávky významné zlepšenie pľúcnych funkcií (expiračný objem vydýchnutý za prvú sekundu úsilného výdychu – FEV1 a úsilná vitálna kapacita FVC) trvajúce 24 hodín. Farmakodynamicky rovnovážny stav sa dosiahol počas prvého týždňa s prevažujúcou bronchodilatáciou na tretí deň. Podľa záznamov v pacientskych denníkoch sa ukázalo, že tiotropiumbromid signifikantne zlepšuje rannú a večernú PEFR (peak expiratory flow rate, maximálna výdychová rýchlosť). Bronchodilatačný účinok tiotropiumbromidu sa pozoroval počas jedného roka podávania bez znakov vzniku tolerancie.

• V dlhodobých (šesťmesačných a jednoročných) štúdiách sa potvrdili nasledujúce zdravotné účinky:

• V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1 829 pacientmi so stredne ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP tiotropiumbromid štatisticky významne znížil počet pacientov,

• V 9-mesačnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii so 492 pacientmi Srivasso zlepšil kvalitu života ovplyvnenú zdravotným stavom, meranú celkovým skóre pomocou dotazníka „St. George's Respi­ratory Questionnaire“ (SGRQ). Podiel pacientov liečených Srivassom, ktorí dosiahli významné zlepšenie v celkovom skóre SGRQ (t. j. > 4 jednotky) bol o

• 10,9 % vyšší v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (59,1 % v skupinách s Srivassom v porovnaní so 48,2 % v skupine s placebom (p = 0,029)). Priemerný rozdiel medzi skupinami bol 4,19 jednotiek (p = 0,001; interval spoľahlivosti (IS): 1,69 – 6,68). Zlepšenie podoblastí SGRQ skóre bolo 8,19 jednotiek v podoblasti „symptómy“; 3,91 jednotiek v podoblasti „aktivita” a 3,61 jednotiek

• V 4-ročnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii s 5 993 rando­mizovanými pacientmi (3 006 pacientov dostávalo placebo a 2 987 dostávalo Srivasso) Srivasso v porovnaní s placebom trvalo zlepšoval FEV1 počas 4 rokov. Vyšší podiel pacientov ukončil > 45-mesačnú liečbu v skupine s Srivassom v porovnaní so skupinou s placebom (63,8 % vs 55,4 %,

p < 0,001). Medziročný pomer poklesu FEV1 bol medzi Srivassom a placebom podobný. Počas liečby sa o 16 % znížilo riziko úmrtia. Výskyt miery úmrtia bol v placebo skupine 4,79 na 100 pacientorokov v porovnaní so skupinou s tiotropiom 4,10 na 100 pacientorokov (pomer rizika

(tiotropium/pla­cebo) = 0,84; 95 % IS = 0,73; 0,97). Liečba tiotropiom znižuje riziko respiračného zlyhania (podľa záznamov hlásených nežiaducich udalostí) o 19 % (2,09 vs 1,68 prípadov na 100 pacientorokov, relatívne riziko (tiotropium/pla­cebo) = 0,81; 95 % IS = 0,65; 0,999).

Jednoročná randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojito kontrolovaná klinická štúdia s paralelnými skupinami porovnávala účinok liečby 18 mikrogramami Srivassa jedenkrát denne s 50 mikrogramami salmeterolu HFA pMDI dvakrát denne na incidenciu stredne závažnej a závažnej exacerbácie u 7 376 pacientov s CHOCHP a exacerbácie v anamnéze v predchádzajú­com roku.

Tabuľka 1: Súhrn koncového ukazovateľa exacerbácie

t Čas [dni] sa týkajú prvého kvartilu pacientov. Čas do analýzy príhody sa vykonal pomocou Coxovho regresného modelu proporcionálnych rizík s centrom (spoločným) a liečbou ako súbežnou veličinou; pomer sa vzťahuje k pomeru rizika.

§ Čas do analýzy príhody sa vykonal pomocou Coxovho regresného modelu proporcionálnych rizík s centrom (spoločným) a liečbou ako súbežnou veličinou; pomer sa vzťahuje k pomeru rizika. Čas [dni] pre prvý kvartil pacientov nemožno vypočítať, pretože podiel pacientov so závažnou exacerbáciou je príliš malý.

* Počet pacientov s príhodou sa analyzoval pomocou Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu stratifikovaného v spoločnom centre; pomer sa vzťahuje k pomeru rizika.

V porovnaní so salmeterolom Srivasso predĺžil čas do prvej exacerbácie (187 dní oproti 145 dňom), so 17 % znížením rizika (pomer rizika, 0,83; 95 % interval spoľahlivosti [IS]; 0,77 až 0,90;

P < 0,001). Srivasso predĺžil aj čas do prvej závažnej (s hospitalizáciou) exacerbácie (pomer rizika, 0,72; 95 % IS; 0,61 až 0,85; P < 0,001).

Pediatrická populácia

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Srivasso vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre CHOCHP a cystickú fibrózu (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• a) Všeobecný úvod

Tiotropiumbromid je nechirálna kvartérna amónna zlúčenina a je mierne rozpustná vo vode. Tiotropiumbromid sa podáva prostredníctvom inhalácie suchého prášku. Všeobecne sa pri inhalačnej ceste podania väčšina podanej dávky ukladá v gastrointes­tinálnom trakte a v menšej miere v cieľovom orgáne v pľúcach. Mnohé nižšie popísané farmakokinetické údaje sa získali pri použití vyšších dávok, než ako sú dávky odporúčané na liečbu.

• b) Všeobecná charakteristika liečiva po podaní lieku

Absorpcia: Po inhalácii suchého prášku mladými zdravými dobrovoľníkmi absolútna biologická dostupnosť 19,5 % poukázala na to, že frakcia dosahujúca pľúca je vysoko biologicky dostupná. Z chemickej štruktúry zlúčeniny (kvartérna amónna zlúčenina) a z experimentov in vitro sa predpokladá, že tiotropiumbromid sa slabo absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu (10 – 15 %). Perorálny roztok tiotropiumbromidu má absolútnu biologickú dostupnosť 2 – 3 %. Maximálne plazmatické koncentrácie tiotropiumbromidu sa dosiahli päť minút po inhalácii. Predpokladá sa, že potrava neovplyvňuje absorpciu tejto kvartérnej amónnej zlúčeniny.

Distribúcia: Väzba na plazmatické bielkoviny je 72 % a dokázaný distribučný objem je 32 l/kg. V rovnovážnom stave boli plazmatické hladiny tiotropiumbromidu u pacientov s CHOCHP 17 – 19 pg/ml merané po inhalácii 18 mikrogramov dávky suchého prášku po 5 minútach a rýchlo sa znižovali v mnohokompar­tmentovom prostredí. Rovnovážny stav minimálnych plazmatických koncentrácií bol 3 – 4 pg/ml. Lokálne koncentrácie v pľúcach nie sú známe, no spôsob podávania poukazuje na podstatne vyššie koncentrácie v pľúcach. Štúdie na potkanoch ukazujú, že tiotropiumbromid v relevantnom rozmedzí neprechádza hematoencefalickou bariérou.

Biotransformácia: Rozsah biotransformácie je malý. Je to zrejmé zo 74 % vylučovania močom nezmenenej látky po intravenóznom podaní u mladých zdravých dobrovoľníkov. Ester tiotropiumbromidu sa neenzymaticky štiepi na alkohol (N-metylskopín) a kyslú zlúčeninu (kyselinu dietylénglykolovú), ktoré sú na muskarínových receptoroch inaktívne. In vitro experimenty na mikrozómoch ľudskej pečene a ľudských hepatocytoch poukazujú na to, že určité množstvo liečiva (< 20 % dávky po intravenóznom podaní) sa metabolizuje oxidáciou závislou od cytochrómu P450 (CYP) a následnou konjugáciou s glutatiónom na rôzne metabolity fázy II.

V in vitro štúdiách na pečeňových mikrozómoch sa odhalilo, že enzymatická cesta môže byť inhibovaná inhibítormi CYP 2D6 (a 3A4), chinidínom, ketokonazolom a gestodénom. Teda CYP 2D6 a 3A4 sú zahrnuté do metabolickej cesty zodpovednej za elimináciu malého množstva dávky. Tiotropiumbromid aj pri veľmi vysokých terapeutických koncentráciách neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A v mikrozómoch ľudskej pečene.

Eliminácia: Terminálny eliminačný polčas tiotropiumbromidu po inhalácii sa pohybuje medzi 5 až 6 dňami. Celkový klírens bol po intravenóznej dávke u mladých zdravých dobrovoľníkov 880 ml/min, s individuálnymi rozdielmi do 22 %. Intravenózne podaný tiotropiumbromid je väčšinou nezmenený vylúčený močom (74 %). Po inhalácii suchého prášku je vylučovanie obličkami 14 % dávky, zvyšok je prevažne neabsorbované liečivo z čreva, ktoré sa vylučuje stolicou. Renálny klírens tiotropiumbromidu prevyšuje klírens kreatinínu, čo poukazuje na vylučovanie močom. Po dlhodobej inhalácii jedenkrát denne pacientmi s CHOCHP sa farmakokinetický rovnovážny stav dosiahol po 2 -3 týždňoch bez kumulácie liečiva.

Linearita/neli­nearita: Tiotropiumbromid vykazuje lineárnu farmakokinetiku v terapeutickom rozsahu po intravenóznom podaní aj po inhalácii suchého prášku.

• c) Osobitné skupiny pacientov

Geriatrickí pacienti: Tak ako sa očakáva pri všetkých prevažne renálne vylučovaných liekoch, v závislosti od veku dochádza k zníženiu renálneho klírensu tiotropiumbromidu (326 ml/min u pacientov s CHOCHP a < ako 58 rokov, oproti 163 ml/min u pacientov s CHOCHP a > ako 70 rokov), čo možno vysvetliť znížením renálnych funkcií. Vylučovanie tiotropiumbromidu močom pri inhalácii klesá zo 14 % (u mladých zdravých dobrovoľníkov) približne na 7 % (u pacientov s CHOCHP), hoci nedochádza k signifikantnej zmene plazmatických koncentrácií v závislosti od veku u pacientov s CHOCHP, v porovnaní s interindivi­duálnou a intraindividuálnou variabilitou (43 % zvýšenie AUC0–4h po inhalácii suchého prášku).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Tak ako u všetkých liekov prednostne sa vylučujúcich obličkami, dochádza pri poruche funkcie obličiek k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie lieku a redukcii jeho renálneho klírensu, po intravenóznej infúzii aj po inhalácii suchého prášku. Mierna porucha funkcie obličiek (ClCR 50 – 80 ml/min), ktorá sa často pozoruje u starších pacientov mierne zvyšuje plazmatickú koncentráciu tiotropiumbromidu (39 % zvýšenie AUC0–4h po intravenóznom podaní). U pacientov s CHOCHP, ktorí majú stredne ťažkú až ťažkú poruchu funkcie obličiek (ClCR < 50 ml/min), intravenózne podávanie tiotropiumbromidu zdvojnásobuje jeho plazmatickú koncentráciu (82 % zvýšenie AUC0–4h), čo sa potvrdilo aj pri plazmatických koncentráciách po inhalácii suchého prášku.

Pacienti s poruchou funkcie pečene: Neočakáva sa, že by pečeňová nedostatočnosť mala relevantný vplyv na farmakokinetiku tiotropiumbromidu. Tiotropiumbromid sa eliminuje prevažne renálnou exkréciou (74 % u mladých zdravých dobrovoľníkov) a jednoduchý ester sa neenzymaticky štiepi na farmakokineticky neaktívne látky.

Deti a dospievajúci: pozri časť 4.2

• d) Vzťah farmakokineti­ka/farmakodyna­mika

Medzi farmakokinetikou a farmakodynamikou nie je priamy vzťah.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mnohé účinky pozorované v konvenčných štúdiách týkajúce sa farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a reprodukčnej toxicity možno vysvetliť anticholinergickými vlastnosťami tiotropiumbromidu. Na zvieratách sa spravidla pozorovala znížená spotreba potravy, nižší prírastok telesnej hmotnosti, sucho v ústach a nose, znížená lakrimácia a salivácia, mydriáza a zvýšená srdcová frekvencia. Ďalšie relevantné účinky sledované v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli: mierne dráždenie dýchacích ciest pri potkanoch a myšiach v zmysle rinitídy a zmien epitelu v nosovej dutine a v hrtane, prostatitída s proteínovými depozitmi a litiáza močového mechúra pri potkanoch.

Škodlivý účinok na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj sa zistil len po hladinách dávok toxických pre matku. Tiotropiumbromid nebol teratogénny pri potkanoch ani pri králikoch. V štúdii celkovej reprodukcie a fertility na potkanoch sa nezistili známky nežiaducich účinkov na fertilitu alebo výkonnosť partnerov pri ktorejkoľvek dávke u liečených rodičov ani u ich potomkov.

Zmeny na respiračnom (iritácia) a urogenitálnom (prostatitída) systéme a reprodukčná toxicita sa zistili po lokálnych aj systémových expozíciách vyšších než päťnásobok terapeutickej expozície. Štúdie zamerané na genotoxicitu a karcinogénny potenciál neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy (ktorý obsahuje mliečnu bielkovinu)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po prvom otvorení blistra použite do nasledujúcich 9 dní. Pomôcku HandiHaler zlikvidujte po 12 mesiacoch od začiatku používania.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/PVC/hli­níkové odlupovacie blistre obsahujúce 10 kapsúl.

HandiHaler je pomôcka určená na inhaláciu jednorazovej dávky, vyrobená z plastu (ABS) a nehrdzavejúcej o­cele.

Dodávané veľkosti balení a pomôcok:

• škatuľka obsahujúca 30 kapsúl (3 blistre)
• škatuľka obsahujúca 60 kapsúl (6 blistrov)
• škatuľka obsahujúca 90 kapsúl (9 blistrov)
• škatuľka obsahujúca pomôcku HandiHaler a 10 kapsúl (1 blister)
• škatuľka obsahujúca pomôcku HandiHaler a 30 kapsúl (3 blistre)
• nemocničné balenie: spoločné balenie obsahujúce 5 škatuliek po 30 kapsúl plus pomôcka HandiHaler
• nemocničné balenie: spoločné balenie obsahujúce 5 škatuliek po 60 kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

14/0444/15-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE