Syntostigmin - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

SYNTOSTIGMIN

15 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 15 mg neostigmínium­bromidu.

Pomocná látka so známym účinkom: Jedna tableta obsahuje 102 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

SYNTOSTIGMIN sú biele, okrúhle tablety. 1

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba myasthenia gravis.

Liečba hypoaktivity detrusora neurogénneho a non-neurogénneho pôvodu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečba myasthenia gravis

Dospelí a deti s telesnou hmotnosťou vyššou ako 51 kg: 15 mg každé 3–4 hodiny, v prípade potreby možno dávku individuálne zvýšiť, neprekračovať dennú dávku 150 mg.

Pediatrická populácia

Deti staršie ako 3 roky s telesnou hmotnosťou vyššou ako 20 kg: 2 mg/kg/deň alebo 60 mg/m²/deň v čiastkových dávkach rozdelených na 6 – 8 dávok v priebehu 24 hodín.

Deti staršie ako 3 roky užívajú zvyčajne: pri telesnej hmotnosti 20 – 30 kg 7,5 mg každé 4 hodiny, pri telesnej hmotnosti 31 – 40 kg 7,5 mg každé 3 – 4 hodiny, pri telesnej hmotnosti 41 – 50 kg 15 mg každé 4 hodiny.

Liečba hypoakiiviiy detrusora neurogénneho a non-neurogénneho pôvo­du

Dospelí: 15 mg 3 – 6-krát denne, vždy s odstupom aspoň 4 hodín.

Spôsob podávania

Tablety sa užívajú pred jedlom, počas jedla alebo po jedle.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, bromidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených
• Mechanická obštrukcia tráviaceho ústrojenstva.
• Mechanická obštrukcia močového ústrojenstva, prípadne so sprevádzajúcou retenciou moču.
• Peritonitída.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Opatrnosť je potrebná u pacientov so závažnou bradykardiou alebo AV-blokádou, u ktorých sa podávaním neostigmínu môže stav zhoršiť.

Opatrnosť je potrebná aj u pacientov s bronchiálnou astmou alebo pneumóniou, u ktorých podávaním neostigmínu môže dôjsť ku zvýšeniu bronchiálnej sekrécie a zhoršeniu ochorenia.

Opatrnosť je potrebná tiež u pacientov s infekciou močových ciest, u ktorých sa môžu zhoršiť príznaky ochorenia.

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí nedávno podstúpili operáciu čriev alebo močového mechúra, z dôvodu zvýšeného rizika perforácie.

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí nedávno prekonali infarkt myokardu, alebo u pacientov náchylných k arytmiám z dôvodu zvýšeného rizika výskytu arytmií.

Opatrnosť je potrebná pri podávaní neostigmínu pacientom s peptickým vredovým ochorením z dôvodu exacerbácie ochorenia v dôsledku zvýšenej sekrécie kyseliny chlorovodíkovej.

Opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenou činnosťou štítnej žľazy alebo s vagotóniou

z dôvodu zvýšeného rizika atriálnych fibrilácií. 2

Opatrnosť je potrebná pri podávaní neostigmínu pacientom s epilepsiou alebo Parkinsonovou chorobou, u ktorých môže dôjsť k vyvolaniu príznakov ochorenia alebo ich exacerbácii.

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neostigmín môže zvyšovať účinky týchto látok:

Betablokátory a digoxín

U pacientov užívajúcich betablokátory alebo digoxín môže pri súčasnom podávaní neostigmínu dôjsť k vzniku závažnej bradykardie a hypotenzie. Súčasne môže dôjsť k zhoršeniu príznakov myasthenia gravis.

Suxametónium

Neostigmín môže predlžovať nervovosvalovú blokádu, vyvolanú suxametóniom. Lieková interakcia je závažná predovšetkým po injekčnej aplikácii neostigmínu alebo u pacientov s deficitom pseudocholínes­terázy. Mechanizmus vzniku tejto liekovej interakcie spočíva v spomalení biotransformácie suxametónia inhibíciou cholínesterázy, spôsobenou neostigmínom.

Morfín a jeho deriváty

Neostigmín môže zvyšovať účinok morfínu a jeho derivátov. Vzhľadom na to, že tieto látky vyvolávajú respiračnú depresiu, majú sa používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú v dôsledku mysthenia gravis respiračnú insuficienciu.

Látky zvyšujúce účinok neostigmínu: Účinok neostigmínu môžu zvyšovať liečivá s cholinomimetickým účinkom (napr. kognitíva zo skupiny inhibítorov acetylcholínes­terázy, napr. donepezil, galantamín alebo rivastigmín).

Neostigmín môže znižovať účinok týchto látok:

Myorelaxanciá

Neostigmín blokuje účinky nedepolarizujúcich myorelaxancií (napr. tubokuranín). Kvôli tomuto účinku sa používa po operáciách na ukončenie svalovej relaxácie.

Látky znižujúce účinok neostigmínu:

Kortikosteroidy

Účinok neostigmínu znižujú až antagonizujú kortikosteroidy (vrátane mineralokortikoidu fludrokortizónu). Pri vzájomnej kombinácii bola pozorovaná protrahovaná svalová depresia, ktorá sa postupne rozvíja niekoľko desiatok hodín alebo dní od začiatku súbežnej liečby. Súčasné podávanie kortikosteroidov alebo fludrokortizónu pacientom s myasthenia gravis, kompenzovaných neostigmínom, je potenciálne nebezpečné. Mechanizmus vzniku tejto liekovej interakcie nie je známy.

Atropín

Účinok neostigmínu môžu znižovať, až antagonizovať liečivá s anticholinergným účinkom (napr. atropín), ktorý blokuje muskarínové účinky neostigmínu.

Antimalariká a antiarytmiká

Chlorochín, hydroxychlorochín a antiarytmiká ako napr. chinidín, prokaínamid a propafenón blokujú acetylcholínové receptory, a tým môže dôjsť k zníženiu účinku neostigmínu a zhoršeniu príznakov myasthenia gravis.

3

Lokálne anestetiká esterového typu

Lidokaín a prokaín môžu zvyšovať blokádu nervovosvalového prenosu a znižovať uvoľňovanie acetylcholínu.

Antibiotiká

Aminoglykozidové, linkozamidové a polypeptidové antibiotiká, ďalej fluórochinolóny, rolitetracyklín, oxytetracyklín, erytromycín a telitromycín môžu vyvolať svalovú slabosť (neuromuskulárnou blokádou) u pacientov s myasthenia gravis. Táto blokáda môže byť odstránená podaním neostigmínu, napriek tomu majú byť tieto antibiotiká podávané pacientom s myasthenia gravis s opatrnosťou. Môže byť potrebné upraviť dávku neostigmínu.

Halogénované inhalačné anestetiká

Pacienti s myasthenia gravis sú náchylnejší ku komplikáciám v priebehu celkovej anestézie, a z tohto dôvodu majú byť inhalačné anestetiká (desfluran, sevofluran, izofluran, halotan) používané s opatrnosťou. Potrebná je titrácia dávkovania podľa monitorovania nervovosvalovej aktivity. Inhalačné anestetiká znižujú nervovosvalový prenos a zosilňujú účinok nervovosvalovej blokády nedepolarizujúcich myorelaxancií.

Blokátory vápnikových kanálov

Súčasné podanie blokátorov vápnikových kanálov, ako napr. verapamil, s nervovosvalovými blokátormi môže viesť k zosilneniu nervovosvalovej blokády.

Lítium

Lítium znižuje uvoľňovanie acetylcholínu na nervovosvalovej platničke, a tým môže dôjsť k zníženiu účinku neostigmínu a zvýšenej svalovej slabosti u pacientov s myasthenia gravis.

Tramadol

Pri súčasnom podaní môže dôjsť k zvýšeniu rizika výskytu epileptických záchvatov, hlavne u starších pacientov s epilepsiou, predchádzajúcimi záchvatmi alebo s rizikom vzniku záchvatov (poranenie hlavy, nádor na mozgu, metabolické poruchy, alkohol, infekcie CNS).

Bupropión

Pri súčasnom podaní môže dôjsť k zvýšeniu rizika výskytu epileptických záchvatov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neostigmín nemá teratogénne vlastnosti. Neostigmín, rovnako ako iné inhibítory cholínesterázy, môže po parenterálnom podaní stimulovať činnosť maternice a u tehotných žien v pokročilom štádiu tehotenstva vyvolať predčasný pôrod. Po perorálnom podaní je výskyt stimulácie činnosti maternice nepravdepodobný. S podávaním neostigmínu v tehotenstve sú doteraz len obmedzené skúsenosti. Perorálne aplikovaný neostigmín podávaný tehotným ženám neviedol k výskytu malformácií alebo k inému poškodeniu plodu. Môže však vyvolať prechodnú svalovú slabosť u novorodencov. Podľa klasifikácie rizík v tehotenstve, používanej v USA, je zaradený do kategórie C, podľa austrálskej klasifikácie je zaradený do kategórie B2. V tehotenstve je jeho podávanie možné len v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

Nie je presne známe, v akom množstve neostigmín prechádza do materského mlieka. Chemicky podobný pyridostigmín preniká do materského mlieka v koncentrácii zodpovedajúcej plazmatickým koncentráciám. Použitie neostigmínu počas dojčenia je možné pri zvýšenej opatrnosti a pravidelnom monitorovaní pacientky aj dieťaťa.

Fertilita

Reprodukčné štúdie vykonané na zvieratách nepreukázali poruchu fertility. Účinky neostigmínu na fertilitu u ľudí sa neskúmali.

4

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neostigmín predovšetkým na začiatku liečby môže vyvolať miózu a poruchy akomodácie.

Neostigmín neovplyvňuje nepriaznivo pozornosť pacienta a jeho schopnosť sústredenia. Lekár preto musí individuálne posúdiť pacientovu schopnosť obsluhovať stroje, pracovať vo výškach alebo viesť vozidlá.

4.8 Nežiaduce účinky

V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté nežiaduce účinky neostigmínu rozdelené do tried podľa orgánových systémov MedDRA s uvedením frekvencie výskytu: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé(>1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov):

*patrí medzi muskarínové nežiaduce účinky **patrí medzi nikotínové nežiaduce účinky

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie, či intoxikácia neostigmínom sa prejavuje intenzívnymi muskarínovými a nikotínovými účinkami. V popredí klinických symptómov intoxikácie stojí úzkosť, slabosť, únava, závrat, bolesti hlavy, mióza, nauzea, vracanie, kolikové bolesti brucha, hnačky, hypersalivácia, potenie a bradykardia. Môže sa rozvinúť extrémna svalová slabosť, ktorá môže progredovať do celkovej paralýzy, vrátane oko hybných a dýchacích svalov. Pri ťažkej intoxikácii stav progreduje do epileptických paroxyzmov, kómy, pľúcneho edému s výraznou bronchiálnou sekréciou, hypoxie, objavujú sa arytmie. Môže byť tiež prítomná hyperglykémia a glykosúria bez ketonúrie. Extrémne vysoké dávky neostigmínu spôsobujú stimuláciu CNS s následnou depresiou CNS, nervosvalovú blokádu, sprevádzanú respiračnou depresiou až paralýzou a smrťou.

Liečba

Pri závažnej intoxikácii sa odporúča štandardný postup: zaistenie priechodnosti dýchacích ciest, odsávanie bronchiálneho sekrétu a dostatočná ventilácia a oxygenácia. Atropín zruší muskarínový efekt neostigmínu. Atropín sa 5aplikuje v dávke 1 – 2 (prípadne až 4) mg vnútrosvalovo, alebo vnútrožilnou injekciou, pri ťažkej intoxikácii každých 20 – 30 minút, kým sa neobjavia známky atropinizácie (sčervenanie a suchosť kože, rozšírenie zreníc a tachykardia).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, parasympatomimetiká

ATC kód: N07AA01

Neostigmín je nepriame parasympatomi­metikum, jeho mechanizmus účinku spočíva v reverzibilnej inhibícii acetylcholínes­terázy, čo vedie k prechodnému zvýšeniu koncentrácie acetylcholínu, okrem iného v okolí cholinergných receptorov. Zvýšená ponuka acetylcholínu následne vedie k zlepšeniu prenosu nervových vzruchov, sprostredkovaných cholinergnými receptormi. Najvýraznejšie farmakologické účinky sa prejavujú na nervovosvalovej platničke kostrových svalov (zvyšuje svalovú kontrakciu a zlepšuje svalovú výkonnosť), v oblasti oka (vyvoláva miózu), urogenitálneho systému (zvyšuje tonus detrusora), tráviaceho ústrojenstva (stimuluje motilitu tráviaceho ústrojenstva a zvyšuje tonus žalúdka), respiračného ústrojenstva (môže viesť k bronchokonstrik­cii, vedie k zvýšeniu salivácie), potných žliaz (zvyšuje sekréciu) a kardiovaskulárneho ústrojenstva (môže viesť k bradykardii).

Hlavné klinické využitie neostigmínu spočíva v liečbe myasthenia gravis, pre ktoré je charakteristický relatívny deficit acetylcholínu na cholinergných receptoroch nervovosvalovej platničky.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní má neostigmín malú absolútnu biologickú dostupnosť (1 – 2 %), a to vzhľadom na veľmi nízku lipofilitu. Väzba na plazmatické bielkoviny je tiež nízka (15 – 25 %). Po perorálnom podaní účinok nastupuje v priebehu 45 – 75 minút, maximálna plazmatická hladina (1–5 ^g/ml) sa dosiahne za 60 – 120 minút po podaní a účinok zvyčajne pretrváva 3 – 6 hodín. Distribučný objem

neostigmínu je 0,26 – 0,34 l/kg. Biologický polčas je 1,5 – 2 hodiny.

Neostigmín sa čiastočne biotransformuje v pečeni na neúčinné metabolity (3-hydroxyfenyltri­metylamónium, 3-hydroxyfenyldi­metylamín a ich glukuronuidy). Počas 24 hodín po perorálnom podaní neostigmínu sa približne 80 % podanej dávky vylúči močom, z toho približne 50 % v nezmenenej forme a približne 30 % vo forme metabolitov. Pri ťažkej poruche funkcie obličiek dochádza k miernemu (ale štatisticky významnému) predĺženiu biologického polčasu neostigmínu, ktoré však nevedie k nevyhnutnosti úpravy dávok, či zmene dávkových intervalov tejto skupiny pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Reprodukčné štúdie vykonané na zvieratách nepreukázali poškodenie fertility, teratogénne alebo kancerogénne účinky neostigmínu. Neostigmín nemá mutagénne vlastnosti. U zvierat neostigmín prestupuje placentou a prechádza do materského mlieka.

Toxikologické štúdie vykonané na potkanoch, myšiach alebo mačkách preukázali len účinky súvisiace s nadmerným farmakologickým pôsobením. Nebola pozorovaná žiadna špecifická orgánová toxicita. Neostigmín je po perorálnom podaní relatívne netoxický. LD50 po perorálnom podaní bola u potkanov 51 mg/kg, u myší 7 mg/kg a u mačiek 7,5 mg/kg. Výrazne vyššiu akútnu toxicitu má neostigmín po parenterálnom podaní. Po vnútrožilnej aplikácii bola LD50 u potkanov 0,165 mg/kg, u myší 0,13 mg/kg a u mačiek 0,171 mg/kg. Po podkožnej aplikácii bola LD50 u potkanov 0,37 mg/kg a u myší 0,42 mg/kg.

Bezpečnosť neostigmínu bola preverená aj jeho dlhodobým používaním v klinickej praxi.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok             

monohydrát laktózy

kukuričný škrob

zemiakový škrob

mastenec

magnéziumstearát

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

• a) sklenená liekovka, uzáver z plastickej hmoty, etiketa, papierová škatuľka.

• b) PVC/Al blister, papierová škatuľka.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, a. s., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

67/0535/69-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. decembra 1969

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. februára 2007