Targin 10/5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Targin 5/2,5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Targin 10/5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Targin 20/10 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Targin 40/20 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Targin 5/2,5 mg

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje:

5 mg oxykodóniumchloridu čo zodpovedá 4,5 mg oxykodónu a 2,73 mg dihydrátu naloxóniumchloridu, čo zodpovedá 2,5 mg naloxóniumchloridu a 2,25 mg naloxónu.

Targin 10/5 mg

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje:

10 mg oxykodóniumchlo­ridu, čo je zodpovedá 9 mg oxykodónu a 5,45 mg dihydrátu naloxóniumchloridu, čo zodpovedá 5 mg naloxóniumchloridu a 4,5 mg naloxónu.

Targin 20/10 mg

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje:

20 mg oxykodóniumchlo­ridu, čo je zodpovedá 18,0 mg oxykodónu a 10,9 mg dihydrátu naloxóniumchloridu, čo zodpovedá 10,0 mg naloxóniumchloridu a 9,0 mg naloxónu.

Targin 40/20 mg

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje:

40 mg oxykodóniumchlo­ridu, čo je zodpovedá 36,0 mg oxykodónu a 21,8 mg dihydrátu naloxóniumchloridu, čo zodpovedá 20,0 mg naloxóniumchloridu a 18,0 mg naloxónu.

Targin 5/2,5 mg

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 68,17 mg bezvodej laktózy.

Targin 10/5 mg

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 61,04 mg bezvodej laktózy.

Targin 20/10 mg

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 51,78 mg bezvodejlaktózy.

Targin 40/20 mg

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 103,55 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok pozri 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Targin 5/2,5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Modré, podlhovasté tablety s dĺžkou 9,5 mm a s filmovým obalom s vyrazeným „OXN” na jednej strane a „5” na strane druhej.

Targin 10/5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Biele, podlhovasté tablety s dĺžkou 9,5 mm a s filmovým obalom s vyrazeným “OXN” na jednej strane a “10” na strane druhej.

Targin 20/10 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Ružové, podlhovasté tablety s dĺžkou 9,5 mm a s filmovým obalom s vyrazeným “OXN” na jednej strane a “20” na strane druhej.

Targin 40/20 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Žlté, podlhovasté tablety s dĺžkou 14 mm a s filmovým obalom s vyrazeným “OXN” na jednej strane a “40” na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Silná bolesť, ktorá sa dá primerane zvládnuť len pomocou opioidných analgetík.

Druhou líniou je symptomatická liečba pacientov s ťažkým až veľmi ťažkým idiopatickým syndrómom nepokojných nôh po zlyhaní dopamínergickej liečby.

Opioidný antagonista naloxón sa pridáva, aby pôsobil proti zápche spôsobenej opioidom tým, že blokuje lokálne pôsobenie oxykodónu v opioidných receptoroch v črevách.

Targin je indikovaný u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Analgézia

Analgetický účinok Targinu je ekvivalentný oxykodóniumchloridu v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním.

Dávkovanie sa má upraviť podľa intenzity bolesti a citlivosti každého jednotlivého pacienta. Ak lekár neurčí inak, Targin sa má podávať nasledovne:

Dospelí

Zvyčajná začiatočná dávka u pacientov, ktorí doposiaľ neužívali opioidy (opioid-naivní) je 10 mg/5 mg oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu v 12-hodinových intervaloch.

Na uľahčenie titrácie dávky pri začatí liečby opioidmi a na úpravu individuálnej dávky sú k dispozícii nižšie sily.

Pacienti, ktorí už dostávajú opioidy, môžu začať vyššími dávkami Targinu, a to v závislosti od ich predchádzajúcich skúseností s opioidmi.

Maximálna denná dávka Targinu je 160 mg oxykodóniumchloridu a 80 mg naloxóniumchloridu.

Maximálna denná dávka je vyhradená pre pacientov, ktorí už boli udržiavaní na stabilnej dennej dávke Targinu a ktorí potrebujú zvýšiť dávku. Zvláštna pozornosť by mala byť venovaná pacientom s poruchou funkcie obličiek a pacientov s miernym poškodením pečene, ak sa rozhoduje o zvýšený dávky. U pacientov vyžadujúcich vyššie dávky Targinu je potrebné zvážiť podávanie dodatočného oxykodóniumchloridu s predĺženým uvoľňovaním v rovnakých časových intervaloch, pričom je nutné vziať do úvahy maximálnu dennú dávku 400 mg oxykodóniumchloridu s predĺženým uvoľňovaním.

• V prípade doplňujúceho dávkovania oxykodóniumchloridu môže dôjsť k narušeniu prospešného účinku naloxóniumchloridu na funkciu čriev.

Úplné ukončenie liečby Targinom a následná zmena liečby na iný opioid môže spôsobiť zhoršenie funkcie čriev.

Niektorí pacienti, ktorí užívajú Targin podľa pravidelného časového rozvrhu, vyžadujú analgetiká s okamžitým uvoľňovaním ako „záchrannú“ medikáciu pri prelomovej bolesti. Targin je liek s predĺženým uvoľňovaním, preto nie je určený na liečbu prelomovej bolesti. Pri liečbe prelomovej bolesti sa jedna dávka „záchrannej“ medikácie má rovnať približne jednej šestine ekvivalentnej dennej dávky oxykodóniumchlo­ridu. Potreba viac ako dvoch dávok „záchrannej“ medikácie denne je obvykle signálom, že je potrebné zvýšiť dávku Targinu. Toto zvýšenie sa má robiť postupne v trvaní 1 až 2 dni, pričom dávka 5 mg/2,5 mg oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu sa má zvyšovať dvakrát denne, alebo v prípade nutnosti sa dávka 2,5 mg/1,25 mg alebo 10 mg/5 mg oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu zvýši až po dosiahnutie stabilnej dávky. Cieľom je stanoviť pacientovi špecifickú dávku podávanú 2-krát denne, ktorá si zachová dostatočný analgetický účinok počas celej doby liečby a potreba „záchrannej“ medikácie bude minimálna.

Targin sa užíva v stanovenej dávke dvakrát denne podľa pevne určeného časového režimu. Kým väčšine pacientov vyhovuje symetrické podávanie lieku (rovnaká dávka ráno a večer) podľa pevného časového režimu (každých 12 hodín), u niektorých pacientov môže byť v závislosti od individuálnej bolesti vhodné asymetrické dávkovanie prispôsobené ich modelu bolesti. Všeobecne platí, že sa má zvoliť najnižšia účinná analgetická dávka.

Pri liečbe bolesti nenádorového pôvodu obvykle postačia dávky do 40 mg/20 mg oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu, ale môžu byť potrebné aj vyššie dávky.

Pre dávky nerealizovateľné týmito silami sú k dispozícii iné sily lieku.

Syndróm nepokojných nôh

Targin je indikovaný u pacientov, ktorí trpia syndrómom nepokojných nôh (RLS) po dobu minimálne 6 mesiacov. Symptómy RLS by mali byť prítomné denne a počas dňa (> 4 dni/týždeň). Targin sa má použiť po zlyhaní predchádzajúcej dopamínergickej liečby. Zlyhanie dopamínergickej liečby je definované ako neadekvátna prvotná odpoveď, odpoveď, ktorá sa časom stala nedostatočnou, výskyt augmentácie alebo neprijateľnej znášanlivosti napriek podaniu adekvátnych dávok. Predchádzajúca liečba aspoň jedným dopamínergickým liekom mala trvať celkom 4 týždne. Kratšia doba môže byť akceptovaná v prípade neprijateľnej znášanlivosti dopamínergickej liečby.

Dávkovanie má byť upravené podľa citlivosti konkrétneho pacienta.

Liečba pacientov so syndrómom nepokojných nôh Targinom má byť vedená pod dohľadom lekára so skúsenosťami s manažmentom liečby syndrómu nepokojných nôh.

Ak nie je uvedené inak, Targin sa má podávať nasledovne:

Dospelí

Zvyčajná začiatočná dávka je 5 mg/2,5 mg oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu v 12-hodinových intervaloch.

• V prípade potreby vyšších dávok sa odporúča titrácia raz týždenne. Priemerná denná dávka v pilotnej štúdii bola 20 mg/10 mg oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu. Pre niektorých pacientov môžu byť vhodné vyššie dávky až do maximálnej dávky 60 mg/30 mg oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu.

Targin sa užíva v určených dávkach dvakrát denne podľa pevne stanoveného časového režimu. Kým väčšine pacientov vyhovuje symetrické podávanie lieku (rovnaká dávka ráno a večer) podľa pevného časového režimu (každých 12 hodín), u niektorých pacientov môže byť v závislosti od individuálnej bolesti vhodné asymetrické dávkovanie prispôsobené ich modelu bolesti. Všeobecne platí, že sa má zvoliť najnižšia účinná analgetická dávka.

Pre dávky nerealizovateľné týmito silami sú k dispozícii iné sily lieku.

Analgézia/Syndróm nepokojných nôh

Starší pacienti

Podobne ako u mladších dospelých sa má dávkovanie upraviť podľa intenzity bolesti alebo symptómov RLS a citlivosti jednotlivých pacientov.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Klinická štúdia preukázala, že u pacientov s poruchou funkcie pečene sú plazmatické koncentrácie oxykodónu a naloxónu zvýšené. Koncentrácie naloxónu boli ovplyvnené vo väčšej miere ako v prípade oxykodónu (pozri časť 5.2). Klinický význam relatívne vysokej expozície naloxónu u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je zatiaľ jasný. Pri podávaní Targinu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene je nutná opatrnosť (pozri časť 4.4). U pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene je podávanie Targinu kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Klinická štúdia preukázala, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú plazmatické koncentrácie oxykodónu a naloxónu zvýšené (pozri časť 5.2). Koncentrácie naloxónu boli ovplyvnené vo väčšej miere ako v prípade oxykodónu. Klinický význam relatívne vysokého vystaveniu naloxónu nie je známy. Pri podávaní Targinu pacientom s poruchou funkcie obličiek je nutná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Targinu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Targin sa užíva v určených dávkach dvakrát denne podľa pevne stanoveného časového režimu.

Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla a zapíjajú sa dostatočným množstvom tekutiny. Tablety Targin sa musia prehĺtať celé, nerozlomené, nerozhryzené a nerozdrvené.

Doba použitia

Targin sa nesmie podávať dlhšie, ako je to absolútne nevyhnutné. Ak je s ohľadom na povahu a závažnosť ochorenia potrebná dlhodobá liečba, je nutné dôsledné a pravidelné sledovanie na stanovenie, či a do akej miery je nevyhnutná ďalšia liečba.

Analgézia

Pokiaľ pacient už nepotrebuje ďalšiu liečbu opioidmi, odporúča sa dávku znižovať postupne (pozri časť 4.4).

Syndróm nepokojných nôh

Najmenej raz za tri mesiace v priebehu liečby Targinom majú byť pacienti klinicky zhodnotení. Liečba má pokračovať len v prípade, ak je Targin účinný a jeho prínos prevyšuje nežiaduce účinky a potenciálne poškodenia u jednotlivých pacientov. K pokračovaniu liečby syndrómu nepokojných nôh dlhšie ako jeden rok je potrebné vykonať prednostne postupným znižovaním dávky v priebehu približne jedného týždňa za účelom zistenia, či je potrebné pokračovanie liečby, na ktorú bol Targin indikovaný.

Pokiaľ pacient už nepotrebuje ďalšiu liečbu opioidmi, na ukončenie liečby sa odporúča znižovať dávku postupne počas obdobia viac ako jedného týždňa kvôli zníženiu rizika abstinenčných príznakov (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na oxykodóniumchlorid a naloxóniumchlorid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• všetky prípady, kedy sú kontraindikované opioidy,
• závažná respiračná depresia spojená s hypoxiou a/alebo hyperkapniou,
• závažné chronické obštrukčné ochorenie pľúc,
• vor pulmonale,
• závažná bronchiálna astma,
• paralytický ileus nevyvolaný opioidmi,
• stredne závažná až závažná porucha funkcie pečene.
• Zneužitie opioidov v minulosti

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hlavným rizikom účinku opioidov je respiračná depresia.

Nutná je zvýšená opatrnosť pri podávaní lieku Targin starším a oslabeným pacientom, pacientom s paralytickým ileom spôsobeným opioidmi, pacientom so závažne zhoršenou funkciou pľúc, pacientom so spánkovým apnoe, s myxedémom, hypotyreózou, Addisonovou chorobou (nedostatočnosť kôry nadobličiek), toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofiou prostaty, alkoholizmom, delirium tremens, pankreatitídou, hypotenziou, hypertenziou, existujúcim kardiovaskulárnym ochorením, poranením hlavy (vzhľadom na riziko zvýšenia intrakraniálneho tlaku), epileptickými poruchami alebo predispozíciou ku kŕčom alebo pacientom, ktorí užívajú MAO inhibítory.

Opatrnosť sa odporúča pri liečbe syndrómu nepokojných nôh Targinom pri pacientoch so syndrómom spánkového apnoe vzhľadom k zvýšenému riziku respiračnej depresie. O riziku neexistujú žiadne údaje, pretože pacienti so spánkovým apnoe boli z klinického skúšania vylúčení.

Opatrnosť je nutná aj pri podávaní Targinu pacientom s miernym poškodením pečene alebo obličiek. Obzvlášť starostlivé sledovanie je nutné u pacientov so závažným poškodením obličiek.

Výskyt hnačiek sa môže považovať za možný dôsledok naloxónu.

U pacientov dlhodobo liečených vyššími dávkami opioidov môže prechod na Targin spočiatku vyvolať abstinenčné príznaky. Takíto pacienti vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Targin nie je vhodný na liečbu abstinenčných príznakov.

Počas dlhodobého podávania sa môže u pacienta vyvinúť tolerancia na liek a pacient bude potrebovať vyššiu dávku lieku na udržanie žiadaného účinku. Dlhodobé podávanie Targinu môže viesť k fyzickej závislosti. Okamžité prerušenie liečby sa môže prejaviť abstinenčnými príznakmi. Pokiaľ liečba Targinom už nie je potrebná, je nutné znižovať denné dávky lieku postupne, aby sa predišlo výskytu abstinenčného syndrómu (pozri časť 4.2).

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s liečbou syndrómu nepokojných nôh Targinom trvajúcou dlhšie ako 1 rok (pozri časť 4.2).

Existuje potenciálne riziko vzniku psychickej závislosti (adikcie) od opioidných analgetík, vrátane Targinu. Targin sa musí používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s predchádzajúcou históriou závislosti od alkoholu a drog. Samotný oxykodón má podobný profil zneužitia ako ostatné silné agonistické opioidy.

Aby sa nenarušilo predĺžené uvoľňovanie, tablety sa musia užiť celé a nesmú sa rozlomiť, rozžuť alebo rozdrviť. Prelomenie, rozžutie alebo rozdrvenie tablety spôsobí rýchlejšie uvoľnenie liečiv a absorpciu možnej fatálnej dávky oxykodónu (pozri časť 4.9).

Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho nástupu spánku, sa musia zdržať vedenia vozidiel alebo obsluhy strojov. Ďalej je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Vzhľadom k možným vedľajším účinkom je nutná opatrnosť v prípadoch, keď pacienti užívajú iné sedatívne lieky v kombinácii s Targinom (pozri časti 4.5 a 4.7).

Súbežné používanie alkoholu a Targinu môže zvýšiť nežiaduce účinky Targinu. Súbežnému používaniu sa treba vyhýbať.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o bezpečnosti a účinku lieku Targin u detí a dospievajúcich do veku 18 rokov. Z tohto dôvodu sa užívanie lieku u detí a adolescentov do 18 rokov neodporúča.

Neexistujú klinické skúsenosti u pacientov s nádorovým ochorením v spojení s peritoneálnou karcinomatózou alebo sub-okluzívnym syndrómom v pokročilých štádiách nádorového ochorenia tráviaceho traktu a panvy. Užívanie Targinu sa preto u takýchto pacientov neodporúča.

Užívanie Targinu predoperačne alebo prvých 12–24 hodín po operácii sa neodporúča. Presné načasovanie a opätovné začatie pooperačnej liečby Targinom je založené na posúdení rizík a prospechu každého jednotlivého pacienta a závisí od typu a rozsahu chirurgického zákroku, zvolenej anestézie, ďalšej medikácie a individuálneho stavu pacienta.

Je nutné zabrániť akémukoľvek zneužitiu Targinu drogovo závislými osobami.

Ak sa Targin zneužije parenterálne, intranazálne alebo perorálne osobami závislými od agonistov opioidných receptorov ako je heroín, morfín alebo metadón, dá sa očakávať, že sa dostavia výrazné abstinenčné príznaky – z dôvodu antagonistických vlastností naloxónu na opioidné receptory – alebo sa ešte zintenzívnia už existujúce abstinenčné príznaky (pozri časť 4.9).

Targin obsahuje dvojitú polymérovú matricu určenú výhradne na perorálne podávanie. Dá sa očakávať, že pri zneužití a konštitúcii tabliet s predĺženým účinkom do parenterálnej injekčnej formy môžu mať zložky (hlavne mastenec) za následok nekrózu miestneho tkaniva a pľúcne granulómy alebo môžu spôsobiť iné závažné nežiaduce účinky s prípadnými fatálnymi následkami.

Prázdna matrica tablety s predĺženým uvoľňovaním je viditeľná v stolici.

Užívanie Targinu sa môže prejaviť pozitívnymi výsledkami pri dopingových kontrolách. Užívanie Targinu ako doping môže spôsobiť zdravotné riziká.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Látky, ktoré majú depresívny účinok na CNS (napr. iné opioidy, sedatíva, hypnotiká, antidepresíva, fenotiazíny, neuroleptiká, antihistaminiká a antiemetiká) môžu zvyšovať depresívny účinok Targinu na CNS (napr. respiračnú depresiu).

Alkohol môže zosilniť farmakodynamické účinky Targinu; súbežnému používaniu sa treba vyhýbať.

Pri súbežnej aplikácii oxykodónu a kumarínových koagulancií sa u jednotlivcov pozorovali klinicky relevantné zmeny v medzinárodnom normalizovanom pomere (INR alebo Quick-value) v oboch smeroch.

Oxykodón sa primárne metabolizuje CYP3A4 dráhami a čiastočne dráhami CYP2D6 (pozri časť 5.2). Aktivity týchto dráh môžu byť buď inhibované alebo vyvolané rôznymi súbežne podávanými liekmi alebo zložkami potravín. Z týchto dôvodov správna dávka Targinu sa musí stanoviť zodpovedne.

CYP3A4 inhibítory, ako sú napr. makrolidové antibiotiká (napr. klaritromycín, erytromycín, telitromycín), azolové antimykotické látky (ako napr. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol), inhibítory proteázy (ako napr. ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir), cimetidín a grepfruitový džús môžu znížiť klírens oxykodónu čo môže viesť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie oxykodónu. V takomto prípade je potrebná redukcia dávky a následná retitrácia (stanovenie novej správnej dávky).

CYP3A4 aktivátory, ako sú rifampicín, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný môžu indukovať metabolizmus oxykodónu a spôsobiť nárast klírensu lieku, výsledkom čoho je pokles plazmatickej koncentrácie oxykodónu. Odporúča sa opatrnosť pri podávaní a následné stanovenie novej dávky lieku, aby sa dosiahla adekvátna kontrola symptómov.

Teoreticky lieky, ktoré inhibujú aktivitu enzymatického systému CYP2D6, ako sú paroxetín, fluoxetín a chinidín môžu spôsobiť pokles klírensu oxykodónu čo môže viesť k nárastu plazmatickej koncentrácie oxykodónu. Súbežné podávanie inhibítorov CYP2D6 malo nevýznamný vplyv na elimináciu oxykodónu a žiaden vplyv na farmakodynamický účinok oxykodónu.

In vitro štúdie metabolizmu poukázali na to, že sa neočakávajú žiadne klinicky významné interakcie medzi oxykodónom a naloxónom.

Pravdepodobnosť klinicky relevantných interakcií medzi paracetamolom, kyselinou acetylsalicylovou alebo naltrexonom a kombináciou oxykodónu a naloxónu v terapeutických koncentráciách je minimálna.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní Targinu u gravidných žien a pri pôrode. Obmedzené údaje o užívaní oxykodónu počas gravidity u ľudských jedincov neprinášajú dôkaz o zvýšení rizika vrodených vád. Existuje len nedostatočné množstvo klinických údajov o použití naloxónu v tehotenstve. Avšak, systémová expozícia žien naloxónu po použití Targinu je pomerne nízka (pozri časť 5.2). Oxykodón aj naloxón prechádzajú do placenty. Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách s podávaním kombinácie oxykodónu a naloxónu (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách, pri ktorých sa podávali oxykodón a naloxón samostatne, nepreukázali žiadne teratogénne alebo embryotoxické účinky.

Dlhodobé užívanie oxykodónu počas tehotenstva môže viesť k abstinenčným príznakom u novorodenca. Pokiaľ sa podáva počas pôrodu, oxykodón môže spôsobiť u novorodenca respiračnú depresiu. Targin sa môže používať počas gravidity len v prípade, ak prospech preváži nad možnými rizikami pre nenarodené dieťa alebo novorodenca.

Laktácia

Oxykodón sa vylučuje do materského mlieka. Bol zistený pomer koncentrácie medzi mliekom a plazmou 3,4:1, v dôsledku čoho sú možné účinky oxykodónu na dojča. Nie je známe, či sa aj naloxón vylučuje do materského mlieka. Avšak po užití lieku Targin sú systémové hladiny naloxónu veľmi nízke (pozri časť 5.2).

Nedá sa však vylúčiť riziko pre dojča hlavne pri opakovanom užívaní Targinu dojčiacou matkou. Laktácia sa má prerušiť počas liečby Targinom.

Fertilita

Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Targin má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Platí to hlavne na začiatku liečby Targinom, po zvýšení dávky alebo pri rotácii lieku a ak sa Targin kombinuje s inými depresantami CNS. Pacientov stabilizovaných na špecifickej dávke nie je nutné obmedzovať. Preto by sa pacienti mali poradiť so svojím ošetrujúcim lekárom, či môžu viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacienti liečení Targinom, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho zaspávania, musia byť informovaní, že nemajú viezť vozidlá alebo vykonávať činnosti, pri ktorých môže znížená bdelosť spôsobiť riziko vážneho úrazu alebo smrti (napríklad pri obsluhe strojov), dokiaľ nebudú vyriešené opakujúce sa epizódy náhleho zaspávania a somnolencia (pozri aj časti 4.4 a 4.5).

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce frekvencie sú základom pre posúdenie nežiaducich účinkov:

Veľmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až 1/10)

Menej časté (> 1/1000 až < 1/100)

Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky v liečbe bolesti

Poruchy imunitného systému

Menej časté: hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: znížená chuť do jedla až strata chuti do jedla

Psychické poruchy

Časté: nespavosť

Menej časté: abnormálne myslenie, úzkosť, zmätenosť, depresia, nervozita, nepokoj

Neznáme: euforická nálada, halucinácie, nočné mory

Poruchy nervového systému

Časté: závraty, bolesť hlavy, ospalosť

Menej časté: kŕče (hlavne u osôb s epileptickými poruchami alebo s predispozíciou ku kŕčom), poruchy pozornosti, poruchy reči, synkopa (prechodné bezvedomie), tremor

Neznáme: parestézia, sedácia

Poruchy oka

Menej časté: poruchy videnia

Poruchy ucha a labyrintu

Časté: závraty

Menej časté: angína pektoris, hlavne u pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca, búšenie srdca

Zriedkavé: tachykardia

Poruchy ciev

Časté: návaly horúčavy

Menej časté: zníženie krvného tlaku, zvýšenie krvného tlaku

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: dýchavičnosť, nádcha, kašeľ

Zriedkavé: zívanie

Neznáme: respiračná depresia

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: bolesť brucha, zápcha, hnačka, sucho v ústach, dyspepsia, vracanie, nevoľnosť,

plynatosť

Menej časté: brušná distenzia

Zriedkavé: ochorenie zubov

Neznáme: grganie

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, žlčová kolika

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: svrbenie, kožné reakcie (vyrážka), hyperhidróza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: svalové spazmy, šklbanie vo svaloch, myalgia

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: časté nutkanie na močenie

Neznáme: zadržiavanie moču

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Neznáme: poruchy erekcie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: astenické stavy, únava

Menej časté: abstinenčný syndróm, bolesť v hrudníku, triaška, nevoľnosť, bolesť, periférny edém

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté: zníženie hmotnosti

Zriedkavé: zvýšenie hmotnosti

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Menej časté: náhodný úraz

U liečiva oxykodóniumchloridu sú známe nasledújúce ďalšie nežiaduce účinky:

Vzhľadom k svojim farmakologickým vlastnostiam môže oxykodóniumchlorid spôsobiť respiračnú depresiu, miózu, bronchiálne spazmy a spazmy hladkého svalstva a môže potlačiť kašľací reflex.

Infekcie a nákazy

Zriedkavé: herpes simplex

Poruchy imunitného systému

Neznáme: anafylaktické odpovede

Menej časté: dehydratácia

Zriedkavé: zvýšená chuť do jedla

Psychické poruchy

Časté: zmena nálady a osobnosti, znížená aktivita, psychomotorická hyperaktivita

Menej časté agitácia (nepokoj), poruchy vnímania reality (napr. derealizácia), znížené libido, závislosť na lieku

Poruchy nervového systému

Menej časté: poruchy koncentrácie, migréna, poruchy chuti, hypertónia, mimovoľné svalové kontrakcie, hypoaestézia, abnormálna koordinácia

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: poruchy sluchu

Poruchy ciev

Menej časté: vazodilatácia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: dysfónia

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: čkanie

Menej časté: dysfágia, ileus, tvorba vredov v ústach, stomatitída

Zriedkavé: meléna, krvácanie ďasien

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme: cholestáza

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: suchá koža

Zriedkavé: urtikária

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: dyzúria

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Neznáme: amenorea

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: opuch, smäd, tolerancia na liek

Nežiaduce účinky v liečbe syndrómu nepokojných nôh

Nižšie uvedený zoznam odráža nežiaduce účinky Targinu pozorované počas 12-týždňového randomizovaného, placebom kontrolovaného klinického skúšania, zahŕňajúceho celkovo 150 pacientov, užívajúcich Targin, a 154 pacientov, užívajúcich placebo, s dennými dávkami medzi 10 mg/5 mg a 80 mg/40 mg oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu. Nežiaduce reakcie v súvislosti s Targinom pri liečbe bolesti, ktoré neboli počas štúdie syndrómu nepokojných nôh pozorované, sú uvedené s frekvenciou „neznáme“.

Poruchy imunitného systému

Neznáme: hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy

Psychické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Poruchy pečene a žlčových ciest

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Neznáme: časté nutkanie na močenie, zadržiavanie moču

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: únava

Časté: bolesť v hrudníku, zimnica, smäd, bolesť

Menej časté: abstinenčný syndróm, periférny edém

Neznáme: nevoľnosť

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Neznáme: zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Neznáme: náhodný úraz

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy intoxikácie

Podľa anamnézy pacienta sa predávkovanie pacienta Targinom môže prejaviť príznakmi, ktoré sú spôsobené buď oxykodónom (agonista opioidových receptorov) alebo naloxónom (antagonista opioidových receptorov).

K príznakom predávkovania oxykodónom patria mióza, respiračná depresia, ospalosť prechádzajúca do apatie, ochabnutosť kostrového svalstva, bradykardia a hypotenzia. V závažnejších prípadoch sa môže vyskytnúť kóma, nekardiogénny pľúcny edém a obehové zlyhanie s fatálnymi následkami.

Symptómy predávkovania samotným naloxónom sú nepravdepodobné.

Liečba intoxikácie

Abstinenčné príznaky predávkovania naloxónom je nutné liečiť symptomaticky v dobre kontrolovanom prostredí.

Klinické symptómy naznačujúce predávkovanie oxykodónom sa môžu liečiť podaním opioidných antagonistov (napr. 0,4–2 mg naloxóniumchloridu intravenózne). Podanie je potrebné opakovať podľa klinickej potreby v dvoj- až trojminútových intervaloch. Tiež je možné aplikovať infúziu 2 mg naloxóniumchloridu v 500 ml 0,9 % chloridu sodného alebo 5 % dextrózy (0,004 mg/ml naloxónu). Infúzia sa má podávať v pomere k skôr podaným bolusovým dávkam a podľa reakcie pacienta.

Nutné je zvážiť výplach žalúdka.

V prípade potreby sa dajú použiť podporné prostriedky (umelé dýchanie, kyslík, vazopresory a infúzia) na zvládnutie obehového šoku spojeného s predávkovaním. Pri zástave srdca alebo arytmii je nutné urobiť masáž srdca alebo defibriláciu. Ak je to potrebné, treba zabezpečiť umelú ventiláciu. Musí sa zachovať metabolizmus tekutín a elektrolytov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká; opioidné analgetiká; prírodné ópiové alkaloidy, ATC kód: N02AA55

Mechanizmus účinku

Oxykodón a naloxón majú afinitu ku kappa, mí a delta receptorom opiátov v mozgu, v mieche a v periférnych orgánoch (napr. črevo). Oxykodón pôsobí ako agonista opioidného receptoru na týchto receptoroch a zmierňuje bolesť naviazaním sa na endogénne receptory v CNS. Naopak, naloxón je čistý antagonista pôsobiaci na všetky typy opioidných receptorov.

Farmakodynamické účinky

Z dôvodu výrazného first-pass metabolizmu je biologická dostupnosť naloxónu po perorálnom podaní < 3%, a preto je klinicky relevantný systémový účinok nepravdepodobný. Kvôli lokálnemu konkurenčnému antagonizmu opioidným receptorom sprostredkovaného oxykodónového účinku naloxónu v čreve, naloxón znižuje poruchu funkcie vyprázdňovania čreva typickú pre liečbu opioidmi.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Opiáty môžu ovplyvňovať hypotalamo-hypofyzárno-adrenálne alebo gonadálne osi. Medzi pozorovanými zmenami sú zvýšenie prolaktínu v sére a znížená hladina kortizolu a testosterónu v plazme. V dôsledku týchto zmien hormónov sa môžu vyskytnúť klinické príznaky.

Predklinické štúdie ukazujú rozdielne účinky prírodných opioidov na zložky imunitného systému. Klinický význam týchto zistení nie je známy. Nie je známe, či oxykodón, polysyntetický opioid, má podobné účinky na imunitný systém ako prírodné opioidy.

Analgézia Dvanásťtýždňová paralelná skupinová dvojito zaslepená štúdia uskutočnená u 322 pacientov trpiacich zápchou spôsobenou opioidmi preukázala, že pacienti liečení kombináciou oxykodóniumchloridu a naloxóniumchloridu mali v poslednom týždni liečby priemerne o jednu spontánnu stolicu (bez laxatív) viac v porovnaní s pacientmi, ktorí pokračovali v užívaní podobných dávok tabliet oxykodóniumchloridu s predĺženým uvoľňovaním (p < 0,0001). V skupine pacientov liečených oxykodónom a naloxónom bolo užívanie laxatív počas prvých štyroch týždňov liečby podstatne nižšie ako v skupine liečenej iba oxykodónom (31 % oproti 55 %, p < 0,0001). Podobné výsledky boli zistené v štúdii uskutočnenej u 265 pacientov s nenádorovým ochorením, ktorí užívali denné dávky oxykodóniumchloridu a naloxóniumchloridu 60 mg/30 mg až 80 mg/40 mg v porovnaní s pacientmi liečenými len oxykodóniumchlo­ridom v rovnakých dávkach.

Syndróm nepokojných nôh

V dvanásťtýždňovej randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii účinnosti, 150 pacientov s ťažkým až veľmi ťažkým idiopatickým syndrómom nepokojných nôh, boli pacienti náhodným výberom liečení oxykodóniumchlo­ridom/naloxóni­umchloridom. Ťažký syndróm je definovaný ako IRLS skóre medzi 21 a 30 a veľmi ťažký syndróm ako skóre medzi 31 a 40. U pacientov bolo preukázané klinicky a štatisticky významné zlepšenie v priemerných IRLS skóre v porovnaní s placebom po celú dobu liečby, s poklesom priemerného IRSL skóre o 5,9 bodu v porovnaní s placebom v 12. týždni (u pacientov, ktorí prerušili štúdiu z dôvodu veľmi konzervatívneho prístupu, dokončili štúdiu za predpokladu podobného efektu ako pri placebe). Účinnosť bola preukázaná už od prvého týždňa liečby. Podobné výsledky boli uvádzané aj v súvislosti so zlepšením závažnosti RLS symptómov (merané na RLS-6-bodovej stupnici), s kvalitou života (merané prostredníctvom QoL-RLS dotazníka o kvalite života), s kvalitou spánku (merané MOS spánkovou stupnicou) a podielom IRLS skóre respondentov. Nevyskytol sa žiadny prípad zvýšenia IRSL skóre počas štúdie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Oxykodóniumchlo­rid

Absorpcia

Oxykodón má pri perorálnom podaní vysokú absolútnu biologickú dostupnosť až 87 %.

Distribúcia

Po absorpcii sa oxykodón distribuuje po celom tele. Približne 45 % sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Oxykodón prechádza placentou a môže sa vyskytnúť v materskom mlieku.

Biotransformácia

Oxykodón sa metabolizuje v čreve a v pečeni na noroxykodón a oxymorfón a na rôzne glukuronidové konjugáty. Noroxykodón, oxymorfón a noroxymorfón sa vytvárajú pomocou systému cytochrómu P450. Chinidín znižuje tvorbu oxymorfónu u človeka bez podstatného ovplyvnenia farmakodynamiky oxykodónu. Vplyv metabolitov na celkový farmakodynamický účinok je bezvýznamný.

Eliminácia

Oxykodón a jeho metabolity sa vylučujú močom a stolicou.

Naloxóniumchlorid

Absorpcia

Naloxón má pri perorálnom podaní veľmi nízku systémovú dostupnosť < 3 %.

Distribúcia

Naloxón prechádza do placenty. Nie je známe, či naloxón tiež prechádza do materského mlieka.

Biotransformácia a eliminácia

Po parenterálnom podaní je plazmatický polčas lieku približne 1 hodina. Doba účinku závisí od dávky a cesty podania, intramuskulárna injekcia má dlhší účinok ako intravenózne dávky.

Naloxóniumchlorid sa metabolizuje v pečeni a vylučuje sa močom. Hlavnými metabolitmi sú naloxóniumglu­kuronid, 6p-naloxol a jeho glukuronidy.

Kombinácia oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu (Targin)

Farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické súvislosti

Farmokokinetické vlastnosti oxykodónu z Targinu sú ekvivalentné vlastnostiam oxykodónu s predĺženým uvoľňovaním podávané spolu s tabletami naloxóniumchloridu s predĺženým uvoľňovaním.

Všetky sily Targinu sú zameniteľné.

Po perororálnom podaní lieku Targin zdravým jedincom v maximálnej dávke sú koncentrácie naloxónu v plazme také nízke, že nie je možné vykonať farmakokinetickú analýzu. Dá sa však uskutočniť farmakokinetická analýza naloxón-3-glukuronidu ako náhradného markeru, pretože jeho koncentrácia v plazme je dostatočne vysoká na jeho stanovenie.

Celkovo, po výdatných raňajkách s vysokým obsahom tukov je biologická dostupnosť a maximálna koncentrácia oxykodónu v plazme (Cmax) zvýšená približne o 16 % a 30 % v porovnaní s podaním počas pôstu. Bolo to hodnotené ako klinicky irelevantné, a preto je možné užívať Targin s jedlom alebo bez jedla (pozri bod 4.2).

In vitro štúdie metabolizmu lieku preukázali, že výskyt klinicky relevantných interakcií týkajúcich sa Targinu je nepravdepodobný.

Starší pacienti

Oxykodón

U starších pacientov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi sa hodnota AUCt oxykodónu zvýšila v priemere na 118 % (90 % C.I.: 103, 135). Hodnota Cmax oxykodónu sa zvýšila v priemere na 128 % (90 % C.I.: 107, 152).

Naloxón

U starších pacientov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi sa hodnota AUCt naloxónu zvýšila v priemere na 182 % (90 % C.I.: 123, 270). Hodnota Cmax naloxónu sa zvýšila v priemere na 173 % (90 % C.I.: 107, 280).

Naloxón-3-glukuronid

U starších pacientov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi sa hodnota AUCt naloxón-3-glukuronidu zvýšila v priemere na 128 % (90 % C.I.: 113, 147). Hodnota Cmax naloxón-3-glukuronidu sa zvýšila v priemere na 127 % (90 % C.I.: 112, 144). Hodnota Cmin naloxón-3-glukuronidu sa zvýšila v priemere na 125 % (90 % C.I.: 105, 148).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Oxykodón

U pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením pečene sa hodnota AUCINF oxykodónu zvýšila v priemere na 143 % (90 % C.I.: 111, 184), 319 % (90 % C.I.: 248, 411) a 310 % (90 % C.I.: 241, 398) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota Cmax oxykodónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene zvýšila v priemere na 120 % (90 % C.I.: 99, 144), 201 % (90 % C.I.: 166, 242) a 191 % (90 % C.I.: 158, 231) v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi. Hodnota t1/2Z oxykodónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene zvýšila v priemere na 108 % (90 % C.I.: 70, 146), 176 % (90 % C.I.: 138, 215) a 183 % (90 % C.I.: 145, 221) v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi.

Naloxón

U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene sa hodnota AUCt naloxónu zvýšila v priemere na 411 % (90 % C.I.: 152, 1112), 11518 % (90 % C.I.: 4259, 31149) a 10 666 % (90 % C.I.: 3 944, 28 847) porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota Cmax naloxónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene sa zvýšila v priemere na 193 % (90 % C.I.: 115, 324), 5 292 % (90 % C.I: 3 148, 8 896) a 5 252 % (90 % C.I.: 3 124, 8 830) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Vzhľadom k nedostatočnému množstvu údajov sa t1/2Z a odpovedajúci AUCINF naloxónu nestanovovali. Porovnanie biologickej dostupnosti naloxónu bolo taktiež založené na hodnotách AUCt.

Naloxón-3-glukuronid

U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene sa hodnota AUCINF naloxón-3-glukuronidu zvýšila v priemere na 157 % (90 % C.I.: 89, 279), 128 % (90 % C.I.: 72, 227) a 125 % (90 % C.I.: 71, 222 v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota Cmaxnaloxón-3-glukuronidu sa zvýšila v priemere na 141 % (90% C.I.: 100, 197) a 118 % (90 % C.I.: 84, 166) u pacientov s miernym, stredne závažným poškodením pečene a u pacientov so závažným poškodením pečene sa znížila na 98 % (90 % C.I.: 70, 137) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota t1/2Z naloxón-3-glukuronidu sa u pacientov s miernym poškodením pečene zvýšila v priemere na 117 % (90 % C.I.: 72, 161) a u pacientov so stredne závažným poškodením pečene sa znížila na 77 % (90 % C.I.: 32, 121) respektíve na 94 % (90 % C.I.: 49, 139) u pacientov so závažným poškodením pečene porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Oxykodón

U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek sa hodnota AUCINF oxykodónu zvýšila v priemere na 153 % (90 % C.I.: 130, 182), 166 % (90 % C.I.: 140, 196) a 224 % (90 % C.I.: 190, 266) porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota Cmax oxykodónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 110 % (90 % C.I.: 94, 129), 135 % (90 % C.I.: 115, 159) a 167 % (90 % C.I.: 142, 196) porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota t1/2Z sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 149 %, 123 % a 142 % porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi.

Naloxón

U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek sa hodnota AUCt naloxónu zvýšila v priemere na 2 850 % (90 % C.I.: 369, 22 042), 3 910 % (90 % C.I.: 506, 30 243) a 7 612 % (90 % C.I.: 984, 58 871) porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota Cmaxnaloxónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 1076 % (90 % C.I.: 154, 7 502), 858 % (90 % C.I.: 123, 5 981) a 1 675 % (90 % C.I.: 240, 11 676) porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Vzhľadom na nedostatočné množstvo údajov sa t1/2Z a odpovedajúci AUCINF naloxónu nestanovovali. Z tohto dôvodu porovnanie biologickej dostupnosti naloxónu bolo založené na hodnotách AUCt. Pomery mohli byť ovplyvnené nemožnosťou plne charakterizovať plazmatické profily naloxónu u zdravých jedincov.

Naloxón-3-glukuronid

U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek sa hodnota AUCINF naloxón-3-glukuronidu zvýšila v priemere na 220 % (90 % C.I.: 148, 327), 370 % (90 % C.I.: 249, 550) a 525 % (90 % C.I.: 354, 781) porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota Cmax naloxón-3-glukuronidu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 148 % (90 % C.I.: 110, 197), 202 % (90 % C.I.: 151, 271) a 239 % (90 % C.I.: 179, 320) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Pri hodnote t1/2Z naloxón-3-glukuronidu v priemere nedošlo k žiadnej významnej zmene medzi pacientmi s poškodením obličiek a zdravými jedincami.

Zneužitie

Aby sa zamedzilo narušeniu vlastností predĺženého uvoľňovania, nesmie sa Targin drviť, lámať na kúsky ani žuť, pretože to vedie k rýchlejšiemu uvoľňovaniu liečiv. Navyše naloxón, ak je podaný intranazálne, má pomalšiu eliminačnú rýchlosť. Obe tieto vlastnosti znamenajú, že zneužitie Targinu nebude mať zamýšľaný účinok. U potkanov závislých od oxykodónu viedlo intravenózne podanie naloxónu v pomere 2:1 k abstinenčným príznakom.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú k dispozícii žiadne údaje zo štúdií reprodukčnej toxicity kombinácie oxykodónu a naloxónu. Štúdie vykonané na jednotlivých zložkách preukázali, že oxykodón v dávkach do 8 mg/kg telesnej hmotnosti nemal vplyv na plodnosť a na ranný embryonálny vývoj u samcov a samíc potkanov a nespôsobil malformácie u potkanov v dávkach do 8 mg/kg a u králikov v dávkach do 125 mg/kg telesnej hmotnosti. Avšak u králikov, ak sa použilo štatistické hodnotenie jednotlivých plodov, bol pozorovaný nárast vývojových zmien súvisiaci s výškou dávky (zvýšený výskyt 27. presakrálneho stavca, nadbytočných párov rebier).

Pri štatistickom hodnotení týchto parametrov v rámci vrhov sa zvýšil len výskyt 27. presakrálneho stavca a to len v skupine, ktorej bola podávaná denná dávka 125 mg/kg, t. j. dávka, ktorá spôsobila silné farmakotoxické účinky brezivých zvierat. Štúdia prenatálneho a postnatálneho vývoja potkanov F1 preukázala, že telesná hmotnosť potkanov, ktorým bola podávaná denná dávka 6 mg/kg, bola nižšia v porovnaní s telesnou hmotnosťou kontrolnej skupiny pri dávkach znižujúcich hmotnosť matky a príjem potravy (NOAEL 2 mg/kg telesnej hmotnosti).

Nezistil sa žiaden účinok ani na fyzické, reflexologické a zmyslové vývojové parametre ani na ukazovatele správania sa a reprodukcie. Štandardné štúdie perorálnej reprodukčnej toxicity naloxónu preukázali, že vysoké perorálne dávky naloxónu neboli teratogénne a/alebo embryo/fetotoxické a nemajú nepriaznivý vplyv na perinatálny a postnatálny vývoj.

Naloxón vo veľmi vysokých dávkach (800 mg/kg/deň), ktoré vyvolali u samíc potkanov významnú toxicitu (napr. zníženie telesnej hmotnosti, kŕče), spôsobil zvýšenú úmrtnosť mláďat v období ihneď po pôrode. Avšak, v prežívaní mláďat, neboli pozorované žiadne účinky na vývoj alebo správanie sa.

Neuskutočnili sa žiadne dlhodobé štúdie karcinogenity pri podávaní kombinácie oxykodónu/naloxónu ani samotného oxykodónu. U naloxónu sa uskutočnila 24-mesačná štúdia perorálnej karcinogenity u potkanov za použitia dávkovania 100 mg/kg/deň. Výsledky poukázali na nekarcinogenitu naloxónu za týchto podmienok.

Oxykodón a naloxón ako samostatné prípravky v in vitro štúdiách vykazujú klastogénny potenciál. Žiadne podobné účinky však v štúdiách in vivo neboli zistené, a to ani pri toxických dávkach. Výsledky naznačujú, že mutagénne riziko Targinu u ľudí v terapeutických koncentráciách sa dá považovať za nepravdepodobné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Targin 5 mg/2.5 mg

Jadro tablety: etylcelulóza stearylalkohol monohydrát laktózy mastenec magnéziumstearát hyprolóza

Obal tablety: polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec hlinitý lak brilantnej modrej FCF (E133)

Targin 10 mg/5 mg

Jadro tablety: etylcelulóza stearylalkohol monohydrát laktózy mastenec magnéziumstearát povidón K30

Obal tablety: polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec

Targin 20 mg/10 mg

Jadro tablety: etylcelulóza stearylalkohol monohydrát laktózy mastenec magnéziumstearát povidón K30

Obal tablety: polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec červený oxid železa (E172)

Targin 40 mg/20 mg

Jadro tablety: etylcelulóza stearylalkohol monohydrát laktózy mastenec magnéziumstearát

povidón K30

Obal tablety: polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec žltý oxid železa (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Polyvinylchloridové blistre (PVC) s hliníkovou fóliou: 3 roky

HDPE fľaše: 2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ^°C.

Targin 5 mg/2.5 mg

Uchovávajte v originálnom balení na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre PVC/Al

10 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

14 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

20 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

50 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

56 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

60 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

Nemocničné balenie 100 (10 × 10) tabliet s predĺženým uvoľňovaním

Polyetylénové fľaše s vysokou hustotou (HDPE) a detským bezpečnostným polypropylénovým (PP) uzáverom: 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mundipharma Ges.m.b.H. Apollogasse 16–18 1070 Viedeň

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Targin 5/2,5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0624/10-S

Targin 10/5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0625/10-S

Targin 20/10 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0626/10-S

Targin 40/20 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0627/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. september 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. marec 2015