Terbinafin Mylan 250 mg - súhrnné informácie

Terbinafin Mylan 250 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje terbinafínium­chlorid v množstve ekvivalentnom 250 mg terbinafínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biela, alebo takmer biela, okrúhla, bikonvexná tableta s označením „TF“, s deliacou ryhou a s označením “250“ na jednej strane a „G“ na strane druhej.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Tinea capitis;
• Liečba hubových infekcií kože ako tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, v prípade ak sa perorálna liečba považuje za primeranú vzhľadom na lokalizáciu, závažnosť alebo rozsah infekcie;
• Onychomykóza vyvolaná dermatofytmi (pozri časť 5.1).

Poznámka: Perorálne podávané tablety terbinafínu nie sú účinné na Pityriasis versicolor alebo vaginálnu kandidózu.

Majú sa vziať do úvahy národné odporúčania týkajúce sa správneho používania a predpisovania antimykotík.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

250 mg jedenkrát denne.

Dĺžka liečby závisí od indikácie a od závažnosti infekcie.

Kožné infekcie:

Na usmernenie:

• Tinea pedis (typ interdigitálny, plantárny/moka­sínový) 2–6 týždňov,
• Tinea corporis alebo tinea cruris 2–4 týždne.

Po mykologickom vyliečení môže uplynúť niekoľko týždňov, kým ťažkosti pacienta a príznaky infekcie úplne vymiznú.

Infekcie vlasov a pokožky hlavy:

Na usmernenie:

• Tinea capitis 4 týždne.

Tinea capitis sa vyskytuje prevažne u detí.

Onychomykóza:

Liečba zvyčajne trvá 6 až 12 týždňov.

Onychomykóza nechtov rúk:

Takmer vo všetkých prípadoch onychomykózy nechtov rúk bude dostačujúca liečba v trvaní 6 týždňov.

Onychomykóza nechtov nôh:

Takmer vo všetkých prípadoch onychomykózy nechtov nôh bude dostačujúca liečba v trvaní

• 12 týždňov. U niektorých pacientov s pomalým rastom nechtov môže byť potrebná liečba v trvaní 6 mesiacov alebo dlhšie.

Optimálny klinický výsledok sa pri hubových infekciách nechtov dosiahne až po niekoľkých mesiacoch po mykologickom vyliečení a ukončení liečby. To závisí od času potrebného na narastenie zdravého nechtu.

Ďalšie informácie o osobitných skupinách pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Terbinafín vo forme tabliet sa neodporúča u pacientov s chronickým alebo aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Použitie terbinafínu vo forme tabliet sa adekvátne neskúmalo u pacientov s poruchou funkcie obličiek a preto sa použitie v tejto skupine neodporúča (pozri časť 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

K dispozícii nie sú žiadne dôkazy, naznačujúce, že starší pacienti (65 rokov a viac) potrebujú iné dávkovanie alebo sa u nich vyskytujú iné nežiaduce účinky ako u mladších pacientov. Pri predpisovaní terbinafinu vo forme tabliet pacientom z tejto vekovej skupiny je potrebné zvážiť možnosť existujúcej poruchy funkcie pečene alebo obličiek (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bolo zistené, že tablety terbinafinu sú dobre tolerované u detí starších ako 2 roky.

Hmotnosť 15 – 20 kg 62,5 mg denne (musí sa použiť alternatívny produkt – na dosiahnutie

tejto dávky)

125 mg (polovica 250 mg tablety) denne

250 mg (jedna 250 mg tableta) denne

O liečbe detí mladších ako 2 roky nie sú k dispozícii dostatočné údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Tablety sa majú prehltnúť s vodou. Tablety sa majú užívať v rovnakom čase každý deň nalačno alebo po jedle. Príjem potravy nemá vplyv na biologickú dostupnosť terbinafínu.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Závažná porucha funkcie pečene
• Závažná porucha funkcie obličiek

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Funkcia pečene

Terbinafin sa neodporúča u pacientov s chronickým alebo aktívnym ochorením pečene.

Farmakokinetické štúdie s použitím jednorazovej dávky u pacientov s už existujúcim ochorením pečene preukázali, že klírens terbinafínu sa môže znížiť približne o 50 %.

Pred predpísaním terbinafinu sa majú vyhodnotiť základné funkcie pečene. Hepatotoxicita sa môže vyskytnúť u pacientov s už prítomným ochorením pečene alebo bez neho, preto sa odporúča periodické sledovanie (po 4–6 týždňoch liečby) funkčných testov pečene. V prípade zhoršenia funkcie pečene sa má liečba terbinafínom ihneď ukončiť. U pacientov liečených terbinafínom boli hlásené zriedkavé prípady závažného zlyhania pečene (niektoré končiace smrťou alebo potrebou transplantácie pečene). Vo väčšine prípadov zlyhania pečene mali pacienti závažné základné systémové ochorenie a príčinná súvislosť s užitím terbinafinu bola nejasná (pozri časť 4.8).

Pacientov, ktorým sa predpíše terbinafín treba upozorniť, aby lekárovi okamžite hlásili akékoľvek prejavy nevysvetliteľnej pretrvávajúcej nauzey, zníženej chuti do jedla, únavu, vracanie, bolesť v pravej hornej časti brucha, žltačku, tmavý moč alebo svetlú stolicu. Pacienti s takýmito prejavmi majú ukončiť perorálne užívanie terbinafínu a okamžite sa musí vyšetriť funkcia ich pečene (pozri časť 4.8).

Funkcia obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min alebo sérový kreatinín vyšší ako 300 pmol/l) nebolo užívanie terbinafínu dostatočne študované, a preto sa neodporúča (pozri časť 5.2).

Dermatologické účinky

Závažné kožné reakcie (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) boli veľmi zriedkavo hlásené u pacientov užívajúcich terbinafín. Ak sa vyskytne progresívna kožná vyrážka, je potrebné ukončiť liečbu terbinafínom.

Pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite ukončili liečbu a vyhľadali lekára pri výskyte nasledovných symptómov: vysoká horúčka alebo bolesti hrdla, svrbenie, diseminované kožné poruchy alebo kožné ochorenia s postihnutím sliznice (pozri časť 4.8).

Psoriáza/lupus erythematosus

Terbinafín sa má užívať s opatrnosťou pri už existujúcej psoriáze alebo systémovom lupuse, z dôvodu hlásení výskytov alebo zhoršenia psoriázy alebo kožného/systémového lupus erythematosus po uvedení lieku na trh.

Hematologické účinky

U pacientov liečených terbinafínom boli hlásené veľmi zriedkavé prípady porúch krvi (neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia, pancytopénia). Etiológia všetkých porúch krvi, ktoré sa vyskytnú u pacientov liečených terbinafínom sa má vyhodnotiť a má sa zvážiť možnosť zmeny liečebného postupu, vrátane ukončenia liečby terbinafínom.

Interakcie

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2015/03647-ZME

In vitro a in vivo štúdie ukázali, že terbinafín inhibuje metabolizmus CYP2D6.

Pediatrická populácia

O liečbe detí mladších ako 2 roky nie sú k dispozícii dostatočné údaje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv iných liekov na terbinafín

Plazmatický klírens terbinafínu môže byť zrýchlený liekmi, ktoré indukujú metabolizmus a spomalený liekmi inhibujúcimi cytochróm P450. Ak je potrebné súbežné podávanie takýchto liekov, dávkovanie terbinafínu sa má primerane upraviť.

Nasledujúce lieky môžu zvýšiť účinok alebo plazmatickú koncentráciu terbinafínu:

• cimetidín znížil klírens terbinafínu o 33 %.
• flukonazol zvýšil Cmax o 52% a AUC terbinafínu o 69% z dôvodu inhibície enzýmov CYP2C9 a CYP3A4. Podobný nárast expozície sa môže vyskytnúť pri súbežnom podávaní terbinafínu a iných liekov inhibujúcich CYP2C9 a CYP3A4, ako sú ketokonazol a amiodarón.

Nasledujúce lieky môžu znížiť účinok alebo plazmatickú koncentráciu terbinafínu:

• Rifampicín zvýšil klírens terbinafínu o 100 %.

Vplyv terbinafínu na iné lieky

Terbinafín môže zvýšiť účinok alebo plazmatickú koncentráciu nasledujúcich liekov:

• Kofeín: terbinafín znížil klírens kofeínu podávaného intravenózne o 19%
• Látky metabolizované najmä prostredníctvom CYP2D6: in vitro a in vivo štúdie ukázali, že terbinafín inhibuje metabolizmus sprostredkovaný CYP2D6. Tento poznatok môže mať klinický význam pre látky metabolizované hlavne CYP2D6, napr. niektoré látky z nasledujúcich tried liekov – tricyklické antidepresíva (TCA), beta-blokátory, selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), antiarytmiká (vrátane triedy 1A, 1B a 1C) a inhibítory monoaminooxidázy (IMAO) typu B, najmä ak majú aj úzky terapeutický index (pozri časť 4.4).
• Terbinafín znížil klírens desipramínu o 82%.

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi charakterizovanými ako extenzívni metabolizéri dextrometorfánu (antitusikum a CYP2D6 skúšobný substrát), terbinafín zvýšil pomer metabolizmu dextrometorfán/dex­trofán v moči priemerne 16 až 97-krát. V dôsledku toho môže terbinafín zmeniť extenzívnych CYP2D6 metabolizérov na pomalých metabolizérov.

Terbinafín môže znížiť účinok alebo plazmatickú koncentráciu nasledujúcich liekov:

• Terbinafín zvýšil klírens cyklosporínu o 15%

Zaznamenali sa zriedkavé prípady zmien v INR a/alebo protrombínovom čase u pacientov užívajúcich súbežne terbinafín a warfarín.

Informácie o iných liekoch, ktoré pri súbežnom užívaní s terbinafínom, vedú k zanedbateľnej reakcii alebo žiadnej interakcii:

Podľa výsledkov štúdií in vitro a na zdravých dobrovoľníkoch, terbinafín má zanedbateľný potenciál tlmiť alebo zvýšiť klírens väčšiny liekov metabolizovaných systémom cytochrómu P450 (napr. terfenadínu, triazolamu, tolbutamidu alebo perorálnych kontraceptív), s výnimkou liekov metabolizovaných enzýmom CYP2D6 (pozri vyššie).

Terbinafín neovplyvňuje klírens fenazónu ani digoxínu.

Terbinafín neoplyvnil farmakokinetiku flukonazolu. Navyše nebola žiadna klinicky relevantná interakcia medzi terbinafínom a kotrimoxazolom (trimetoprim a sulfametoxazol), zidovudínom alebo

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2015/03647-ZME

teofylínom.

Zaznamenali sa prípady porúch menštruácie (ako sú nepravidelný cyklus, náhle krvácanie, medzimenštruačné krvácanie a amenorea) u pacientok užívajúcich tablety terbinafínu súbežne s perorálnymi kontraceptívami, aj keď výskyt týchto porúch napriek tomu ostáva v rámci incidencie u pacientok užívajúcich samotné perorálne kontraceptíva.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie fetálnej toxicity a fertility na zvieratách nenaznačujú žiadne nežiaduce účinky (pozri časť 5.3). Keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití terbinafínu u gravidných žien, terbinafín sa nemá užívať počas gravidity, ak klinický stav ženy nevyžaduje liečbu perorálne podávaným terbinafínom a možný prínos pre matku neprevažuje riziká pre plod.

Dojčenie

Terbinafín sa vylučuje do ľudského mlieka, a preto sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Štúdie fetálnej toxicity a fertility na zvieratách nenaznačujú žiadne nežiaduce účinky (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie, zamerané na ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje počas užívania terbinafínu. Pacienti, u ktorých sa vyskytne závrat ako nežiaduci účinok lieku, sa majú vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie sa vyskytli zhruba u 10 % pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických skúšaní. Nežiaduce reakcie sú zvyčajne prechodného charakteru. Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytujú najčastejšie sú nežiaduce reakcie gastrointesti­nálneho traktu (5 %).

Nasledujúce nežiaduce účinky sa pozorovali počas klinických skúšaní alebo po uvedení lieku na trh.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie výskytu, najčastejšie ako prvé, s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté ( 1/10), časté (1/100 až < 1/10), menej časté (1/1 000 až <1/100), zriedkavé (1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé ( <1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: anémia

Zriedkavé: neutropénia, trombocytopénia

Veľmi zriedkavé: agranulocytóza, pancytopénia (pozri časť 4.4)

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: anafylaktické reakcie, reakcia podobná sérovej chorobe.

Veľmi zriedkavé: anafylaktoidná reakcia, angioedém, manifestácia alebo zhoršenie kožného a systémového lupus erythematosus.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: znížená chuť do jedla

Psychické poruchy

Časté: depresia

Menej časté: úzkosť

Veľmi zriedkavé: príznaky depresie sú dôsledkom dysgeúzie.

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: bolesť hlavy

Časté: malátnosť, dysgeúzia vrátane ageúzie, závrat.

Menej časté: parestézia, hypestézia

Neznáme: strata čuchu vrátane trvalej straty čuchu, hyposmia.

Poruchy oka

Časté: zhoršené videnie

Neznáme: rozmazané videnie, zhoršená ostrosť videnia

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinnitus

Neznáme: hypoakúzia, porucha sluchu,

Poruchy ciev

Neznáme: vaskulitída

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: abdominálna distenzia, porucha trávenia, nauzea, abdominálna bolesť, hnačka.

Neznáme: pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: zlyhanie pečene, hepatitída, žltačka, zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov, hepatobiliárna dysfunkcia, najmä vo forme cholestázy a v zriedkavých prípadoch pečeňová nedostatočnosť (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: vyrážka, žihľavka.

Menej časté: fotosenzitívne reakcie (ako je fotodermatóza, fotosenzitívne alergické reakcie a polymorfné vyrážky zo svetla)

Zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza V prípade výskytu progresívnej kožnej vyrážky je potrebné liečbu ukončiť.

Veľmi zriedkavé: multiformný erytém, akútna generalizovaná exantémová pustulóza (AGEP – Acute generalized exanthematous pustulosis), toxická vyrážka, exfoliatívna dermatitída, bulózna dermatitída, psoriáze podobné vyrážky alebo zhoršenie psoriázy, alopécia

Neznáme: lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté: artralgia a myalgia. Tieto sa môžu objaviť ako súčasť hypersenzitívnej reakcie v spojení s kožnými alergickými reakciami.

Neznáme: rabdomyolýza

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: nepravidelná menštruácia a medzimenštruačné krvácanie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: vyčerpanosť

Menej časté: pyrexia

Neznáme: ochorenie podobné chrípke

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté: znížená hmotnosť***

Neznáme: zvýšená hladina kreatinínfosfo­kinázy v krvi

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2015/03647-ZME

dobrovoľne od populácie neurčitej veľkosti, nie je možné poskytnúť spoľahlivý odhad ich frekvencie. Z tohto dôvodu sú zaradené ako „neznáme“.

• * * Dysgeúzia, vrátane ageúzie. Tá zvyčajne ustúpila v rámci niekoľkých týždňov po ukončení liečby. Ojedinelé prípady predĺženej hypogeúzie boli hlásené.

• * ** Znížená hmotnosť dôsledkom dysgeúzie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Bolo hlásených viacero prípadov predávkovania. Užitie až do 5 g terbinafínu viedlo k bolesti hlavy, nevoľnosti, bolesti v hornej časti brušnej dutiny a k závratom. Zotavenie bolo úplné.

Liečba

Absorpcii je možné zabrániť vyvolaním vracania alebo výplachom žalúdka, po ktorom nasleduje podanie aktívneho uhlia (adsorbent) a síranu sodného (laxatívum). V prípade potreby sa nasadí podporná symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká používané v dermatológii; antimykotiká na systémové použitie, ATC kód: D01BA02

Mechanizmus účinku

Terbinafín špecificky naruší biosyntézu sterolu v hubách vo včasnom štádiu. To má za následok nedostatok ergosterolu a intracelulárne hromadenie skvalénu, ktoré spôsobí smrť hubových buniek. Mechanizmus účinku terbinafínu je založený na inhibícii skvalénepoxidázy v bunkovej membráne húb.

Farmakodynamické účinky

Terbinafín je alylamín so širokým spektrom antifungálnej aktivity. V nízkych koncentráciách má terbinafín fungicídny účinok na dermatofyty, plesne a niektoré dimorfné huby. Má fungicídny alebo fungistatický účinok na kvasinky, v závislosti od druhu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Ak sa užije perorálne, liečivo sa koncentruje v koži, vlasoch a nechtoch v hladinách postačujúcich pre fungicídny účinok. Liečivo je stále prítomné 15–20 dní po ukončení liečby.

Terbinafín sa používa na liečbu hubových infekcií kože a nechtov, spôsobených Trichophyton (napr. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis a Epidermophyton floccosum. Nasledujúca tabuľka poskytuje prehľad rozsahu minimálnych inhibičných koncentrácií (MIC) proti dermatofytom.

Terbinafín nie je dostatočne účinný voči väčšine kvasiniek rodu Candida.

Na rozdiel od lokálne podávaného terbinafínu, nie sú tablety terbinafínu účinné pri liečbe Pityriasis (tinea) versicolor.

Enzým skvalénepoxidáza nesúvisí so systémom P450 .

Klinické štúdie

Onychomykóza

Účinnosť tabliet terbinafínu v liečbe onychomykózy je znázornená odozvou pacientov s infekciou nechtov na nohách a/alebo nechtov na rukách, ktorí sa zúčastnili troch Amerických/Ka­nadských placebom kontrolovaných klinických štúdií (SFD301, SF5 a SF1508).

Výsledky z prvej štúdie nechtov na nohách, vyhodnotené v 48. týždni (12 týždňov liečby s 36 týždňami sledovania po ukončení liečby) u 70% pacientov preukázali mykologické vyliečenie, definované ako negatívny KOH test a negatívna kultivácia. U 59% pacientov bola liečba účinná (mykologické vyliečenie plus žiadne postihnutie nechtov alebo > 5 mm nového zdravého nechtu). U 38% pacientov bolo pozorované mykologické vyliečenie plus klinické vyliečenie (žiadne postihnutie nechtov).

V druhej štúdii dermatofytickej onychomykózy nechtov na nohách, v ktorej boli tiež kultivované ne-dermatofyty, bola pozorovaná porovnateľná účinnosť voči dermatofytom. Patogénna úloha ne-dermatofytov kultivovaných za prítomnosti dermatofytickej onychomykózy nebola stanovená. Klinický význam tohto spojenia nie je známy.

Výsledky štúdie nechtov na rukách, hodnotené v 24. týždni (6 týždňov liečby s 18 týždňami sledovania po ukončení liečby), preukázali mykologické vyliečenie u 79% pacientov, účinnú liečbu u 75% pacientov a mykologické a klinické vyliečenie u 59% pacientov.

Priemerná doba úspešnej liečby onychomykózy bola približne 10 mesiacov u prvej štúdie nechtov na nohách a 4 mesiace u štúdie nechtov na rukách. V prvej štúdií nechtov na nohách, klinický relaps u pacientov , ktorí boli najmenej 6 mesiacov po klinickom vyliečení a najmenej jeden rok po ukončení liečby terbinafínom bol približne 15%.

Hubové infekcie kože (tinea corporis, tinea cruris , tinea pedis) a kvasinkové infekcie kože spôsobené druhmi rodu Candida (napr. Candida albicans), kde sa všeobecne považuje perorálna liečba za vhodnú v dôsledku miesta, závažnosti a rozsahu infekcie.

Tinea corporis, tinea cruris

Účinnosť a bezpečnosť tabliet terbinafínu pri liečbe tinea corporis a tinea cruris bola hodnotená troma kontrolovanými, dvojito zaslepenými, randomizovanými multicentrickými štúdiami, 5OR (4-týždňová štúdia), 6–7OR (4-týždňová štúdia) a 11–21OR (6-týždňová štúdia).

Dve dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie (5OR, 6–7OR) hodnotili účinnosť 125 mg terbinafínu dvakrát denne u pacientov s tinea corporis/cruris . Štúdie zahŕňali celkovo 43 pacientov, ktorí boli randomizovaní na terbinafín a 45 pacientov randomizovaných na placebo. Nebol žiadny významný rozdiel medzi demografickými a anamnestickými údajmi v rámci skupín. Účinnosť, preukázaná negatívnymi mykologickými testami a zmiernením klinických príznakov, bola hodnotená po 4 týždňoch a pri vyšetrení v rámci sledovania po ukončení liečby. Mykologické testovanie pozostávalo z priamej mikroskopie (prítomnosť hubového mycélia u neliečenej skupiny) a kultivácia mycélia od neliečenej skupiny (prítomnosť rastu húb). V oboch štúdiách bola pozorovaná minimálna účinnosť u pacientov liečených placebom, v porovnaní s účinnosťou perorálne podávaného terbinafínu na konci liečby a pri sledovaní po ukončení liečby. V štúdii 5OR, bolo dosiahnuté

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2015/03647-ZME

mykologické vyliečenie u 73% pacientov a zmiernenie klinických príznakov u 54% pacientov, ktorým bolo podávaných 125 mg terbinafínu dvakrát denne a u 89% pacientov a 62% pacientov v priebehu sledovania po ukončení liečby, v uvedenom poradí , v porovnaní s 0% u pacientov, ktorí užívali placebo.

V štúdii 6–7OR, u pacientov užívajúcich 125 mg terbinafínu dvakrát denne dosiahlo na konci liečby mykologické vyliečenie 97% pacientov a zmiernenie klinických príznakov 89% pacientov

v porovnaní s 29%, 12% pacientov, v uvedenom poradí, u pacientov užívajúcich placebo. Pri sledovaní po ukončení liečby bolo u pacientov liečených 125 mg terbinafínom dvakrát denne, dosiahnuté mykologické vyliečenie u 97% pacientov a, a zmiernenie klinických príznakov u 91% pacientov, v porovnaní s 37%, a 21% pacientov, v uvedenom poradí, u pacientov liečených placebom.

Tretia štúdia (11–21OR), 6-týždňová, dvojito zaslepená, randomizovaná multicentrická štúdia porovnávala účinnosť a bezpečnosť 125 mg terbinafínu, podávaného dvakrát denne a 250 mg grizeofulvínu, podávaného dvakrát denne. V analýze účinnosti bolo zahrnutých 126 pacientov v každej skupine. Táto štúdia preukázala vysokú mieru mykologického vyliečenia, ktorá bola 97 % na konci liečby a 100% pri sledovaní pri 125 mg terbinafínu podávanom dvakrát denne (a , v porovnaní s 90%, a 94% v uvedenom poradí, u pacientov, ktorí užívali grizeofulvín), a významne väčšie zníženie prejavov a príznakov v študijnej skupine liečenej terbinafínom na konci liečby (93%) a pri sledovaní (94%) v porovnaní s referenčným liekom (86% a 87%, v uvedenom poradí).

Tinea pedis

Dve dvojito zaslepené kontrolované štúdie porovnávali 125 mg terbinafínu podávaného dvakrát denne s placebom (39–40OR) a 250 mg grizeofulvínu podávaného dvakrát denne (20OR) počas liečby tinea pedis. V oboch štúdiách boli zaradení pacienti s chronicky recidivujúcim ochorením. V štúdii 39–40OR, 65% pacientov liečených terbinafínom hlásilo mykologické vyliečenie pri sledovaní, zatiaľ čo žiaden z pacientov liečených placebom. Štúdia 20OR preukázala, že terbinafín je mimoriadne účinný, vyliečením u 88% pacientov pri sledovaní po 6 týždňoch liečby, v porovnaní so 45% pacientov užívajúcich grizeofulvín. Po 10 mesiacoch bolo u 94% z týchto pacientov hlásené vyliečenie , v porovnaní s 30% pacientov na grizeofulvíne v tej istej populácii pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní, terbinafín je dobre absorbovaný (> 70%). Výsledkom jednej dávky 250 mg terbinafínu je priemerná maximálna koncentrácia v plazme 1,3 pg/ml do 1,5 hodín po podaní.

Pri rovnovážnom stave (v 70% prípadov sa rovnovážny stav dosiahol približne po 28 dňoch) v porovnaní s jedinou dávkou, bola maximálna koncentrácia terbinafínu v priemere o 25% vyššia a AUC v plazme zvýšené 2,3 -krát. Zvýšenie AUC v plazme umožňuje výpočet efektívneho polčasu približne 30 hodín. Biologická dostupnosť terbinafínu je mierne ovplyvnená príjmom potravy (zvýšenie AUC o menej ako 20%), ale nie natoľko, aby vyžadovala úpravu dávky.

Distribúcia

Terbinafín sa silno viaže na bielkoviny plazmy (99 %). Terbinafín rýchlo penetruje cez kožu a koncentruje sa v lipofilnom stratum corneum. Terbinafín sa vylučuje do kožného mazu, takže sa dosahujú jeho vysoké koncentrácie vo vlasových folikuloch a v častiach kože bohatých na ochlpenie a kožný maz. Bolo preukázané, že terbinafín penetruje do nechtov už v prvých týždňoch liečby.

Biotransformácia

In vitro sa preukázalo, že terbinafín sa metabolizuje minimálne 7 izoenzýmami CYP, pričom najväčší podiel majú izoenzýmy CYP 2C9, CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C8 a CYP 2C19. In vivo sa terbinafín rýchlo a značne premieňa na metabolity, ktoré nemajú žiaden antifungálny účinok.

Eliminácia

Výsledkom biotransformácie sú metabolity, ktoré demonštrujú žiadnu antifungálnu aktivitu a sú vylučované hlavne močom. Opakované dávky po ktorých nasledovali rozsiahle odbery vzoriek krvi Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2015/03647-ZME odhalili trojfázovú elimináciu s polčasom asi 16,5 dní.

Biologická dostupnosť

Absolútna biologická dostupnosť terbinafínu z tabliet terbinafínu v dôsledku metabolizmu pri prvom prechode pečeňou je približne 50%.

Ďalšie osobitné populácie

Farmakokinetické vlastnosti terbinafínu pri plazmatických koncentráciách v rovnovážnom stave sa nezdajú byť závislé od veku pacienta. Rýchlosť jeho vylučovania môže byť u pacientov so slabou činnosťou pečene alebo obličiek znížená, čo môže viesť k jeho vyšším plazmatickým hladinám (pozri časť 4.2, 4.3 a 4.4).

Farmakokinetický výskum, po podaní jednej dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <50 ml/min) alebo s už existujúcou stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene ukázal, že sa klírens terbinafínu môže znížiť približne o 50 % (pozri časť 4.2, 4.3 a 4.4 ).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

V dlhodobých štúdiách (v trvaní až 1 rok) na potkanoch a psoch, pri perorálnom použití dávok až 100 mg/kg denne, sa nepozorovali toxické účinky na žiaden z druhov. Pri použití vysokých perorálnych dávok boli pečeň a tiež pravdepodobne aj obličky určené ako potenciálny cieľový orgán.

Perorálne štúdie karcinogénneho potenciálu na myšiach v trvaní dvoch rokov, pri použití dávok až do 130 (samce) a 156 (samice) mg/kg/deň, nepreukázali neoplastické ani iné abnormálne nálezy, ktoré by sa mohli prisúdiť liečbe. Dvojročné perorálne štúdie karcinogénneho potenciálu na potkanoch preukázali zvýšenú incidenciu nádorov pečene u samcov pri najvyšších dávkach 69 mg/kg denne -, kedy systémová expozícia bola rovnaká s klinickou expozíciou. Mechanizmus vzniku nádoru nebol stanovený. Klinický význam nie je známy. Rozdiely môžu byť spojené s peroxizómovou proliferáciou, javia sa druhovo špecifické, pretože sa nepozorovali v štúdiách karcinogenity u myší, psov ani u opíc.

Počas štúdií s použitím vysokých dávok u opíc sa pri vyšších dávkach pozorovali refrakčné poruchy sietnice (hladina netoxického efektu 50 mg/kg). Tieto poruchy sa dávali do súvislosti s prítomnosťou metabolitu terbinafínu v tkanive oka a vymizli po skončení podávania lieku. Neboli spojené s histologickými zmenami.

Štandardné série štúdií genotoxicity in vivo a in vitro neodhalili známky mutagénneho alebo klastogénneho potenciálu.

V štúdiách na potkanoch a králikoch sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu ani na iné reprodukčné parametre.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Sodná soľ kroskarmelózy

Magnéziumstearát

Mikrokryštalická celulóza

Povidón K29–32

Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al fóliové blistre, balené v papierovej škatuli obsahujúcej 6, 7, 8, 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90 a 98 tabliet a 100, 250 a 500 tabliet v jednodávkových blistroch.

HDPE fľaše s PP viečkom obsahujúce 6, 7, 8, 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250 a500 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited

35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

26/0114/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24.mája 2005

Dátum predĺženia registrácie: 28.mája 2012