THROMBOREDUCTIN 0,5 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

THROMBOREDUCTIN 0,5 mg

tvrdé kapsuly

2.   KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

0,5 mg anagrelidi hydrochloridum v jednej tvrdej kapsule.

Pomocná látka so známym účinkom: 1 kapsula obsahuje 94 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.   LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly

Modré tvrdé kapsuly naplnené bielym práškom.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Thromboreductin 0,5 mg je určený na liečbu esenciálnej trombocytémie. Rozhodnutie pre terapiu je individuálne u každého pacienta a súvisí s počtom trombocytov, vekom, klinickým stavom a anamnézou, s rýchlosťou narastania počtu trombocytov, sprievodnými chorobami a rizikom trombembólie, so súbežnou terapiou, napr. hydroxyureou alebo interferónom alfa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pacienti s esenciálnou trombocytémiou majú začať terapiu s anagrelidom.

Dávka Thromboreductinu 0,5 mg je individuálna u každého pacienta. Liečba sa má začať s 0,5 mg/deň počas jedného týždňa a má sa zvyšovať týždenne po 0,5 mg/deň, až po dosiahnutie terapeutického účinku. Zvyčajne je odpoveď na terapiu viditeľná počas 2 týždňov v rozmedzí dávok od 1 do 3 mg/deň. Celková denná dávka sa má podávať každých 12 hodín alebo každých 8 hodín.

Celková denná dávka nemá presiahnuť 5 mg.

Terapeutický účinok je potrebné pravidelne kontrolovať. Počet krvných doštičiek sa má merať týždenne, až kým nie je dosiahnutá normalizácia počtu trombocytov alebo redukcia ich počtu na menej ako 600 000/pJ alebo zníženie ich počtu o 50 %. Po skončení liečby sa počet trombocytov sleduje v pravidelných intervaloch.

Zmena predchádzajúcej liečby (napr. hydroxyureou alebo interferónom alfa) na anagrelid alebo na kombináciu s anagrelidom sa má realizovať postupným prechodom z jednej terapie do druhej.

Anagrelid je určený na kontinuálnu terapiu. Po ukončení liečby nastane v priebehu niekoľkých dní opätovné zvýšenie počtu trombocytov na hodnoty pred terapiou.

V prípade terapeutickej rezistencie na anagrelid je nevyhnutná iná terapia. Počas terapie je potrebné pravidelne sledovať počet trombocytov.

Opatrnosť je nutná:

• u pacientov s kardiovasku­lárnymi ochoreniami (pozri časti 4.3 Kontraindikácie a 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní)
• u pacientov s ochorením pečene a obličiek je možná liečba Thromboreductinom 0,5 mg len po zvážení pomeru jej rizika a prínosu.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na anagrelid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku uvedených v časti 6.1.

• – Kardiovaskulárne ochorenie 3. alebo 4. stupňa s negatívnym pomerom hodnotenia prínos/riziko (kritéria South West Oncology Group)

• – Ťažká insuficiencia obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min)

• – Stredne závažná až ťažká insuficiencia pečene

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovanie

Liečba si vyžaduje prísny klinický dozor nad pacientom, ktorý zahŕňa úplné vyšetrenie krvného obrazu (hemoglobín a počet leukocytov a krvných doštičiek), zhodnotenie výsledkov vyšetrení funkcie pečene (ALT a AST), funkcie obličiek (sérový kreatinín a močovina) a elektrolytov (draslík, horčík a vápnik).

Kardiovaskulárne

Zaznamenali sa závažné kardiovaskulárne nežiaduce účinky vrátane prípadov torsade de pointes, ventrikulárnej tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegálie a kongestívneho zlyhania srdca (pozri časť 4.8).

Anagrelid sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známymi rizikovými faktormi, ktoré môžu predlžovať QT interval, ako napríklad kongenitálny syndróm dlhého intervalu QT, pozitívna anamnéza získaného dlhého QTc intervalu, lieky, ktoré môžu predĺžiť QTc interval a hypokaliémia.

Anagrelid sa má používať s opatrnosťou tiež u pacientov, ktorí môžu mať vyššiu maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) anagrelidu alebo jeho aktívneho metabolitu, 3-hydroxyanagrelidu, napr. pri poruche funkcie pečene alebo pri použití s CYP1A2 inhibítormi (pozri časť 4.5).

Je vhodné dôkladné monitorovanie efektu na QTc interval.

Pred začiatkom liečby anagrelidom sa odporúča vykonať predliečebné kardiovaskulárne vyšetrenie vrátane základného EKG a echokardiografie. Pacienti sa majú počas liečby monitorovať kvôli možným účinkom na kardiovaskulárny systém, ktoré môžu vyžadovať ďalšie kardiovaskulárne vyšetrenie. Hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa musia pred podaním anagrelidu korigovať a v priebehu terapie pravidelne monitorovať.

Anagrelid je inhibítorom cyklickej AMP-fosfodiesterázy III a pre jeho pozitívne inotropné a chronotropné účinky sa anagrelid má používať opatrne u pacientov v akomkoľvek veku s diagnostikovaným ochorením srdca alebo s podozrením na toto ochorenie. Navyše sa vyskytli závažné kardiovaskulárne nežiaduce účinky aj u pacientov bez podozrenia na ochorenie srdca a s normálnymi výsledkami kardiovaskulárneho vyšetrenia pred liečbou.

Anagrelid sa má používať len ak potenciálne prínosy liečby prevýšia potenciálne riziká.

Anagrelid sa má použiť iba, ak potenciálne prínosy liečby prevážia možné riziká.

Palpitácie a bolesť hlavy sa pozorovali často, najmä na začiatku liečby (pozri časť 4.8).

Tieto nežiaduce účinky možno redukovať pomalým zvyšovaním dávky so začiatočnou dávkou 0,5 až 1,0 mg denne a zvyčajne sa zmiernia v priebehu niekoľkých týždňov.

Poškodenie pečene (pozri časti 4.2 a 4.3):

U pacientov s poškodením pečene sú potrebné častejšie funkčné pečeňové testy, najmä na začiatku liečby.

Poškodenie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.3):

U pacientov s poškodením obličiek sú potrebné častejšie funkčné obličkové testy, najmä na začiatku liečby.

Pulmonálna hypertenzia

U pacientov liečených anagrelidom boli hlásené prípady pulmonálnej hypertenzie. Pred začatím liečby a počas liečby anagrelidom majú byť pacienti sledovaní kvôli výskytu prejavov a príznakov základného kardiopulmonálneho ochorenia.

Upozornenie ohľadom laktózy:

Thromboreductin obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Doposiaľ sa vykonalo obmedzené množstvo farmakokinetických a/alebo farmakodynamických štúdií skúmajúcich možné interakcie medzi Thromboreductinom a inými liekmi.

Nasledovné liečivá sa použili súbežne s Thromboreduc­tinom: kyselina acetylsalicylová, paracetamol, p-blokátor, ACE inhibítory, klopridogrel, kumarín, kyselina folová, amlodipín, karbamazepín, hydrochlórotiazid, indapamid, furosemid, železo, izosorbidmono­nitrát, levotyroxín-Na, simvastatín, tiklopidín, ranitidín, hydroxyurea, alopurinol a digoxín.

S výnimkou kyseliny acetylsalicylovej (zvyšovala riziko krvácania) sa nepozorovali žiadne významné interakcie.

Účinky iných liečiv na anagrelid:

• Anagrelid sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP1A2. Je známe, že CYP1A2 inhibujú mnohé lieky vrátane fluvoxamínu a omeprazolu, a preto tieto lieky môžu teoreticky nežiaduco ovplyvniť klírens anagrelidu.
• In vivo štúdie interakcií u ľudí potvrdili, že digoxín a warfarín neovplyvňujú farmakokinetické vlastnosti anagrelidu.

Účinky anagrelidu na iné liečivá:

• Ukázalo sa, že anagrelid má určitú obmedzenú inhibičnú aktivitu smerom k CYP1A2, čo môže predstavovať teoretický potenciál interakcií s inými súbežne podávanými liekmi, ktoré majú spoločný mechanizmus klírensu, napr. teofylín.
• Anagrelid je inhibítor PDE III. Účinky liekov s podobnými vlastnosťami, ako sú inotropne pôsobiaci milrinón, enoximón, amrinón, olprinón a cilostazol môže anagrelid zosilňovať.
• Štúdie in vitro s ľudskou krvou ukázali, že antiagregačné účinky kyseliny acetylsalicylovej boli zosilnené, no nezvýšili sa synergisticky v prítomnosti anagrelidu.
• Pri odporúčaných dávkach na liečbu esenciálnej trombocytémie môže anagrelid teoreticky zosilňovať účinky iných liekov, ktoré inhibujú alebo menia funkciu krvných doštičiek, napr. kyselina acetylsalicylová.

Súbežné podávanie opakovane podávaných dávok anagrelidu a kyseliny acetylsalicylovej môže zosilniť antiagregačné účinky doštičiek každého liečiva v porovnaní s podávaním samotnej kyseliny acetylsalicylovej. Teda z dôvodu nedostatočných údajov o pacientoch s esenciálnou trombocytémiou sa majú možné riziká súbežného používania anagrelidu a kyseliny acetylsalicylovej pred začiatkom liečby prehodnotiť, predovšetkým u pacientov s profilom vysokého rizika krvácania.

Účinky anagrelidu na iné lieky:

• Anagrelid môže spôsobiť u niektorých pacientov črevné poruchy a oslabiť absorpciu perorálnych hormonálnych kontraceptív.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U ľudí nie sú k dispozícii dostatočné údaje o podávaní počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri veľmi vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Thromboreductin sa preto neodporúča počas gravidity. Ak sa Thromboreductin počas gravidity použije alebo ak pacientka počas užívania liečiva otehotnie, je potrené ju upozorniť o možných rizikách pre plod.

Ženy v plodnom veku majú používať adekvátne antikoncepčné opatrenia počas liečby Thromboreductinom.

Dojčenie

Nie je známe či sa anagrelid vylučuje do ľudského mlieka. Keďže mnoho liekov sa vylučuje do ľudského mlieka a pretože je možnosť nežiaducich rekcií u dieťaťa počas dojčenia, matky majú dojčenie počas užívania Thromboreductinu prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas klinického skúšania sa často hlásil závrat. Pacientom sa má odporučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje ak majú počas užívania Thromboreductinu závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky Thromboreductinu, ktoré boli z hľadiska intenzity prevažne mierne a počas liečby sa znižovali boli: bolesť hlavy, palpitácia, edém, nauzea a hnačka.

Tieto nežiaduce účinky sa očakávajú v dôsledku farmakologického účinku anagrelidu (inhibícia fosfodiesterázy III; pozri časť 5.1). Pomalým zvyšovaním dávok od začiatočných dávok 0,5 až 1,0 mg denne sa tieto účinky môžu znižovať.

Nasledovné nežiaduce účinky sú uvedené podľa tried orgánových systémov a ich frekvencie:

Veľmi časté (> 1/10) Časté (>1/100 až < 1/10)

Menej časté (>1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: anémia, ekchymóza

Menej časté: trombocytopénia, krvácanie, hematóm

Poruchy metabolizmu a výživy

Poruchy nervového systému

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Poruchy obličiek a močových ciest

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: zvýšené pečeňové enzýmy

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: únava

Menej časté: bolesť, slabosť

Zriedkavé: príznaky podobné chrípke, triaška, celkový pocit ochorenia

V literatúre sú hlásené nasledovné nežiaduce účinky anagrelidu, no doposiaľ sa nepozorovali v súvislosti s užívaním Thromboreductinu:

Pancytopénia, retencia tekutín, strata telesnej hmotnosti, zmätenosť, amnézia, somnolencia, strata koordinácie, dyzartria, diplopia, kardiomegália, kardiomyopatia, perikardiálna efúzia, vazodilatácia, pleurálna efúzia, pľúcna hypertenzia, pľúcne infiltráty, alergická alveolitída, anorexia, pankreatitída, krvácanie do tráviaceho traktu, porucha tráviaceho systému, kolitída, krvácanie z ďasien, suchá koža, zvýšený sérový kreatinín, bolesť na hrudi, horúčka, asténia, impotencia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Vyššie než odporúčané dávky Thromboreductinu vedú k zníženiu krvného tlaku, čo môže spôsobiť hypotenziu ako aj tachykardiu. Jednorazová dávka 5 mg anagrelidu môže znížiť tlak krvi zvyčajne sprevádzaním vertiga.

Je malý počet hlásení predávkovania sa anagrelidom. Hlásené príznaky zahŕňajú sínusovú tachykardiu a vracanie. Príznaky vymiznú pri použití konzervatívnych postupov.

Špecifické antidotum pre anagrelid nie je známe.

V prípade predávkovania je potrebné starostlivé klinické sledovanie pacienta. Toto zahŕňa kontrolu množstva krvných doštičiek s ohľadom na trombocytopéniu. Ak je potrebné možno znížiť frekvenciu podávania alebo podávanie prerušiť, kým sa počet krvných doštičiek nevráti na hladinu normálu.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX35

Efekt na srdcovú frekvenciu a QTc interval

Efekt dvoch dávok anagrelidu (0,5 mg a 2,5 mg jednorázová dávka) na srdcovú frekvenciu a QTc interval bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom a účinnou látkou kontrolovanej, skríženej štúdií u zdravých dospelých mužov a žien.

K vzostupu srdcovej frekvencie v závislosti na dávke došlo v priebehu prvých 12 hodín, pričom maximálny vzostup sa objavil v čase maximálnej koncentrácie. Maximálna zmena priemernej tepovej frekvencie nastala za 2 hodiny po podaní lieku a bola +7,8 tepov za minútu pre dávku 0,5 mg a +29,1 tepov za minútu pre dávku 2,5 mg.

Prechodné predĺženie priemerného QTc bolo pozorované u oboch dávok v čase zrýchlenia tepovej frekvencie a maximálne zmeny priemerného QTcF (Fridericia correction) boli +5,0 ms po 2 hodinách pre dávku 0,5 mg a +10,0 ms po 1 hodine pre dávku 2,5 mg.

Anagrelid spôsobuje zníženie počtu krvných doštičiek doposiaľ neznámym mechanizmom. Tento mechanizmus je špecifický pre ľudí, nie sú údaje o rovnakom účinku na experimentálnych zvieratách. Preto sa predpokladá, že anagrelid pôsobí prostredníctvom metabolitu, ktorý vzniká v ľudskom organizme.

Anagrelid spôsobí redukciu veľkosti a počtu chromozómov megakaryocytov v postmitotickej fáze maturácie.

Anagrelid nespôsobuje významné zmeny v počte bielych krviniek a v koagulačných parametroch, malé zmeny boli pozorované v obraze červených krviniek.

Ak sa podáva vo vysokých, neterapeutických dávkach, inhibuje c-AMP fosfodiesterázu a ADP a kolagénom indukovanú agregáciu trombocytov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biologická dostupnosť anagrelidu po perorálnom podaní je 70 %.

U zdravých dobrovoľníkov bola maximálna koncentrácia v plazme (Tmax) dosiahnutá za 1–2 hodiny, eliminačný polčas je krátky (1–2 hodiny). Anagrelid má veľký distribučný objem (120 l/kg), jeho distribúcia v jednotlivých kompartmentoch nie je známa, viaže sa na plazmatické proteíny. Anagrelid sa intenzívne metabolizuje. Po podaní izotopu 14C značeného anagrelidu sa 75 % izotopom značenej látky vylúči počas 6 dní močom, 10 % stolicou.

Na základe klinických skúseností nemá potrava vplyv na účinok anagrelidu.

Počas dlhodobého podávania nedochádza ku kumulácii anagrelidu, keďže má krátky polčas. Tento predpoklad vychádza z klinickej skúsenosti, po ukončení podávania lieku sa počas 4–8 dní počet trombocytov vráti na pôvodnú hodnotu pred terapiou.

Nie sú známe údaje o geriatrických pacientoch a pacientoch s insuficienciou obličiek alebo pečene. Ak sa použije terapia anagrelidom u týchto pacientov, je nevyhnutné dôsledné monitorovanie najmä na začiatku terapie (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Boli uskutočnené štúdie na rôznych živočíšnych druhoch vrátane myší, potkanov, psov a opíc, s cieľom stanoviť hodnoty akútnej a chronickej toxickej dávky. Vzhľadom na to, že nie je možné reprodukovať redukčný účinok anagrelidu na trombocyty zvierat v dôsledku rozdielneho metabolizmu, výsledky týchto štúdií majú obmedzenú validitu pri interpretácii údajov o toxicite u ľudí. Anagrelid sa u ľudí používa dlhšie ako 15 rokov, počas tohto obdobia nie je referovaná potenciálna kancerogenita, resp. leukemogenita. Teratogénny účinok nebol vylúčený.

Akútna toxicita: non-letálne dávky 2500 mg/kg, 1500 a 200 mg/kg boli podané myšiam, potkanom a opiciam. Chronická toxicita: sú opísané údaje z dlhodobého podávania rôznym druhom zvierat (potkan, pes, opica) do 1 roku. Nie sú dostupné štúdie kancerogenity.

Mutagénny a kancerogénny potenciál: anagrelid nepreukázal mutagénny potenciál v troch in vitro a in vivo experimentoch. Význam týchto výsledkov nie je jasný, keďže u ľudí sa dlhodobá kancerogenita neskúšala mohli by sa objaviť iné metabolity.

Reprodukčná toxicita: štúdie teratogénneho potenciálu boli uskutočnené na potkanoch. Štúdie segmentu I boli uskutočnené na potkanoch, štúdie segmentu II na potkanoch a králikoch a štúdie segmentu III na potkanoch. Nebola pozorovaná teratogenicita. V segmente I bol pozorovaný nárast skorej resorpcie závislej od dávky, predĺžená gestačná perióda, zníženie počtu mláďat vo vrhu a redukcia indexu prežívania. V segmente III bolo pozorované zvýšenie mortality a redukcia indexu prežívania v prvom týždni laktácie. Údaje o reprodukčnej toxicite u potkanov majú limitovanú hodnotu vzhľadom na druhovo špecifický účinok anagrelidu u ľudí.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Zoznam pomocných látok

Laktóza, monohydrát; povidón, krospovidón, mikrokryštalická celulóza, stearan horečnatý, oxid titaničitý (E 171), indigokarmín (E 132), želatína, voda.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal: fľaštička z plastickej hmoty s bezpečnostným skrutkovacím uzáverom. Vonkajší obal: papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosť balenia: 100 kapsúl

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AOP Orphan Pharmaceuticals AG

Wilhelminenstrasse 91/IIf

1160 Viedeň

Rakúsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0027/04-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6. februára 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 5. februára 2009