Timonil retard 600 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Timonil 150 retard

Timonil 300 retard

Timonil 600 retard

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Liečivo: carbamazepinum (karbamazepín)

Timonil 150 retard tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje: carbamazepinum 150 mg

Timonil 300 retard tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje: carbamazepinum 300 mg

Timonil 600 retard tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje: carbamazepinum 600 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

tableta s predĺženým uvoľňovaním

Timonil 150 retard: biele okrúhle ploché tablety s deliacim krížom na jednej strane a označením „T150“ na druhej strane. Deliaci kríž iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Timonil 300 retard: biele okrúhle ploché tablety s deliacim krížom na jednej strane a označením „T“ na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

Timonil 600 retard: biele podlhovasté tablety s deliacou ryhou na jednej strane a označením „T“ na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

– Epilepsie: jednoduché parciálne záchvaty (fokálne záchvaty); komplexné parciálne záchvaty (psychomotorické záchvaty); záchvaty grand mal, predovšetkým fokálnej genézy (grand mal v spánku, difúzny grand mal); zmiešané formy epilepsií

– Neuralgia n. trigemini

– Genuinná neuralgia n. glossopharyngei

– Bolestivá diabetická neuropatia

– Neepileptické záchvaty pri skleróze multiplex, ako napr. neuralgia n. trigemini, tonické záchvaty, paroxyzmálna dyzartria a ataxia, paroxyzmálna parestézia a záchvaty bolesti

– Prevencia záchvatov pri alkoholickom abstinenčnom syndróme

Upozornenie: Karbamazepín sa smie používať na prevenciu záchvatov pri alkoholickom abstinenčnom syndróme len pri súčasnej hospitalizácii pacienta.

– Profylaxia manicko-depresívnych fáz, najmä keď liečba lítiom nebola úspešná, alebo ak pacienti liečení lítiom majú rýchle zmeny fáz, a tiež keď je liečba lítiom kontraindikovaná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba karbamazepínom má začať nízkou, individuálnou, začiatočnou dávkou v závislosti od charakteru a závažnosti choroby. Dávka sa potom postupne zvyšuje až po dosiahnutie čo najúčinnejšej udržiavacej dávky.

Normálna denná dávka sa pohybuje medzi 400 až 1200 mg. Celková denná dávka 1600 mg sa vo všeobecnosti nemá prekročiť, pretože pri vyšších dávkach sa vyskytuje viac nežiaducich účinkov. Terapeutická dávka sa má stanoviť, najmä pri kombinovanej terapii, meraním hladín plazmatickej koncentrácie. Podľa klinických skúseností je terapeutická koncentrácia karbamazepínu medzi 4 a 12 gg/ml. V individuálnych prípadoch sa môže požadovaná dávka výrazne odchýliť od odporúčanej začiatočnej a udržiavacej dávky (napr. pri urýchlenom metabolizme v dôsledku enzymatickej indukcie alebo pri liekových interakciách pri kombinovanej liečbe).

Denná dávka býva zvyčajne rozdelená na 1–2 jednotlivé dávky. V niektorých prípadoch sa ukázalo osobitne účinným rozdelenie dennej dávky na 4–5 jednotlivých dávok. V takýchto prípadoch sú vhodné neretardované formy tabliet.

Odporúča sa nasledujúce dávkovanie:

Antikonvulzívna terapia

Karbamazepín sa má v liečbe epilepsie prednostne užívať v monoterapii. Liečbu má sledovať odborný lekár (neurológ, neuropediater). Pri prechode na liečbu karbamazepínom z iného antiepileptika má vysadzovanie predchádzajúceho antiepileptika prebiehať postupne. Vo všeobecnosti je začiatočná denná dávka karbamazepínu u dospelých 300 mg, ktorá sa postupne zvyšuje na udržiavaciu dávku 600 – 1200 mg. U detí je priemerná denná udržiavacia dávka spravidla 10 – 20 mg/kg telesnej hmotnosti.

Odporúča sa nasledujúca schéma dávkovania:

*Upozornenie:

Pre deti je zvlášť vhodná suspenzia nízkej dávky.

Užívanie tabliet s predĺženým uvoľňovaním sa neodporúča deťom mladším ako 6 rokov pre nedostatok poznatkov.

Neuralgia n. trigemini, genuinná neuralgia n. glossopharyngei

Denná dávka sa zvyšuje zo začiatočnej úrovne 150 – 300 mg/deň, až kým sa nedosiahne ústup bolesti – s priemernou dávkou 300 – 900 mg/deň (v 1 – 2 jednotlivých dávkach). V niektorých prípadoch je potom možné pokračovať v liečbe s nižšou udržiavacou dávkou 300 – 450 mg/deň (v 1 – 2 jednotlivých dávkach).

U starších a citlivých pacientov je postačujúca začiatočná dávka 150 mg/deň (ráno alebo večer).

Bolestivé stavy pri diabetickej neuropatii

Priemerná denná dávka je 600 mg, vo výnimočných prípadoch až 1200 mg (rozdelená do 2 jednotlivých dávok).

Neepileptické záchvaty pri skleróze multiplex

Priemerná denná dávka je 300 – 900 mg (v 1 – 2 jednotlivých dávkach).

Prevencia záchvatov pri nemocničnej liečbe alkoholického abstinenčného syndrómu

Priemerná denná dávka je 600 mg rozdelená do 2 jednotlivých dávok. V ťažkých prípadoch môže byť počas prvých dní zvýšená až na 1200 mg. Kombinovanie karbamazepínu s liekmi so sedatívnymi/hyp­notickými účinkami sa neodporúča. Avšak podľa potrieb pacienta môže byť karbamazepín kombinovaný s inými liekmi na liečenie alkoholického abstinenčného syndrómu.

Počas liečby sa má pravidelne kontrolovať plazmatická hladina karbamazepínu. Vzhľadom na centrálne nervové a vegetatívne nežiaduce účinky (pozri abstinenčné príznaky v časti “Nežiaduce účinky”) sa odporúča starostlivé klinické sledovanie.

Profylaxia manicko-depresívnych stavov

Začiatočná dávka je 300 mg karbamazepínu 1 krát za deň alebo rozdelená do dvoch dávok po 150 mg, ktorá je zvyčajne postačujúca ako udržiavacia dávka. V prípade potreby sa dávka môže zvýšiť na 450 mg dvakrát denne.

Upozornenie: U pacientov s ťažkými poruchami kardiovaskulárneho systému, chorobami pečene alebo obličiek a u starších pacientov sa odporúča nižšie dávkovanie.

POZNÁMKA: Pred rozhodnutím o začatí liečby pacientov čínskeho (etnikum Han) a thajského pôvodu je potrebné, kedykoľvek je to možné, vykonať screening na HLA-B*1502, pretože táto alela silne predpovedá riziko závažného Stevensovho-Johnsonovho syndrómu spojeného s karbamazepínom (pozri časť 4.4).

Spôsob užívania

Tablety s predĺženým uvoľňovaním sú deliteľné. Užívajú sa počas jedla alebo po jedle nerozhryzené s malým množstvom tekutiny (napr. pohár vody), alebo sa môžu najprv nechať rozpustiť vo vode a vzniknutú suspenziu vypiť, pričom ak sa suspenzia okamžite užije, nezníži sa retardovaný účinok lieku.

V niektorých prípadoch sa ako obzvlášť účinné osvedčilo delenie dennej dávky na 4 – 5 jednotlivých dávok. V týchto prípadoch sú vhodné liekové formy bez predĺženého uvoľňovania. Trvanie liečby závisí od indikácie a individuálnej reakcie pacienta. V žiadnom prípade nesmie pacient liek svojvoľne vysadiť. Antiepileptická liečba je v zásade dlhodobá terapia. O nasadení liečby, jej trvaní a vysadení karbamazepínu musí vždy rozhodnúť odborný lekár (neurológ, neuropediater). Vo všeobecnosti sa nemá druh lieku meniť pri pacientoch bez záchvatov, ak na to neexistujú zdravotné dôvody, keďže vzhľadom k úzkej terapeutickej šírke účinnej látky už mierne zmeny plazmatickej hladiny môžu viesť k recidíve záchvatov alebo k intoxikácii. Vo všeobecnosti sa má uvažovať o redukcii dávky alebo vysadení lieku najskôr po 2 – 3 ročnom bezzáchvatovom období.

Vysadenie sa musí robiť po etapách, postupným redukovaním dávky počas 1 až 2 rokov. Deti môžu zo svojej dávky na kg telesnej hmotnosti “vyrásť” namiesto úpravy dávkovania, pričom sa však nesmie zhoršiť EEG nález.

Pri liečbe neuralgií sa osvedčila terapia s ešte postačujúcou analgetickou dávkou počas niekoľkých týždňov. Opatrným znižovaním dávky sa potom má zistiť, či sa medzičasom nedostavila spontánna remisia. Pri opakovanom nástupe bolestí sa má pokračovať v liečbe s pôvodnou udržiavacou dávkou.

To isté platí pre dĺžku liečby bolestivých stavov pri diabetickej neuropatii a neepileptických záchvatov pri skleróze multiplex.

Pri prevencii záchvatov pri alkoholovom abstinenčnom syndróme sa má liečba karbamazepínom postupne ukončiť po 7– 10 dňoch.

Profylaxia manicko-depresívnych fáz je dlhodobá liečba.

4.3 Kontraindikácie

Karbamazepín sa nesmie podávať pacientom:

• – s existujúcim poškodením kostnej drene,

• – s atrioventri­kulárnym blokom,

• – so známou precitlivenosťou na karbamazepín alebo na niektorú z pomocných látok,

• – so známou precitlivenosťou na tricyklické antidepresíva,

• – s akútnou intermitentnou porfýriou.

Karbamazepín sa nesmie podávať súčasne, alebo po dobu najmenej 14 dní od ukončenia liečby inhibítormi MAO.

Keďže karbamazepín môže vyvolať záchvaty absencií, alebo potenciovať už existujúce záchvaty absencií, nemá sa podávať pacientom s touto formou epilepsie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Karbamazepín sa môže podávať len po dôkladnom zvážení potreby a možných rizík a pri dodržaní vhodných preventívnych opatrení u pacientov s: hematologickými ochoreniami (ochoreniami krvotvorných orgánov), poruchami metabolizmu nátria,

ťažkými poruchami funkcie srdca, pečene a obličiek.

Vo výnimočných prípadoch sa môže Timonil retard podávať profylakticky v kombinácii s lítiom na liečbu manicko-depresívnych fáz, keď bola monoterapia lítiom neúspešná. Aby sa predišlo interakciám (pozri časť

4.5 “Liekové a iné interakcie”), nemá sa prekročiť určitá plazmatická koncentrácia karbamazepínu (8 gg/ml), hladina lítia sa má udržiavať v nižšom terapeutickom rozpätí (0,3 až 0,8 mmol/l), pričom liečba neuroleptikami sa musí ukončiť najmenej 8 týždňov vopred a nesmú sa podávať súčasne.

Upozornenie:

U detí mladších ako 6 rokov sa karbamazepín môže podávať len po dôkladnom zvážení prínosu liečby a možných rizík.

Ukázalo sa, že pri liečbe karbamazepínom je HLA-B*1502 u osôb čínskeho (etnikum Han) a thajského pôvodu silne spojená s rizikom vzniku závažných kožných reakcií známych ako Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS). Kedykoľvek to bude možné, je potrebné vykonať u týchto osôb screening na túto alelu predtým, než bude začatá liečba karbamazepínom. Ak majú títo pacienti pozitívny test, karbamazepín sa im nemá podávať, pokiaľ existuje akýkoľvek ďalší liečebný variant. U testovaných pacientov, u ktorých sa zistí negatívna HLA-B*1502, existuje nízke riziko SJS, hoci sa tieto reakcie môžu napriek tomu veľmi vzácne vyskytnúť.

Pre nedostatok údajov nie je s konečnou platnosťou známe, či sú ohrození všetci pacienti pôvodom z juhovýchodnej Ázie. Ukázalo sa, že alela HLA-B*1502 nie je spojená s SJS u belošskej populácie.

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u karbamazepínu. Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Preventívne laboratórne vyšetrenia:

• 1. Kontroly sú potrebné v krátkom intervale (do 1 týždňa) pri: horúčke, infekcii, kožnej vyrážke, všeobecnom pocite slabosti, zápale hrdla, ulcerácii ústnej sliznice, náhlom výskyte kožných hemorágií, vzostupe transamináz, poklese leukocytov pod 3*10⁹/l resp. granulocytov pod 1.5*10⁹/l, poklese trombocytov pod 125*10⁹/l, poklese retikulocytov pod 0.003 (= 20*10⁹/l), a vzostupe železa v séru nad 26.9 mmol/l.

• 2. Vysadenie karbamazepínu je nutné pri:

petechii alebo purpure, poklese erytrocytov pod 4*10¹²/l, poklese hematokritu pod 0.32, poklese hemoglobínu pod 6.9 mmol/l ,poklese leukocytov pod 2*10⁹/l alebo granulocytov pod 1*10⁹/l, alebo trombocytov pod 80*10⁹/l.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečba karbamazepínom sa môže začať najskôr dva týždne po ukončení terapie inhibítormi MAO.

Účinky karbamazepínu na plazmatické koncentrácie iných liekov

Karbamazepín môže zvýšiť aktivitu určitých pečeňových enzýmov a tým znížiť plazmatické hladiny iných liekov.

Účinok niektorých iných súčasne podávaných liekov, ktoré sú odbúravané rovnakým spôsobom ako karbamazepín, môže byť preto oslabený alebo dokonca zrušený.

Pri súčasnom podávaní karbamazepínu treba dávkovanie nasledujúcich účinných látok prispôsobiť klinickým požiadavkám: klobazam, klonazepam, etosuximid, primidón, kyselina valproová, alprazolam, kortikosteroidy (napr. prednizolón, dexametazón), cyklosporín, digoxín, tetracyklíny (napr. doxycyklín), felodipín, neuroleptiká (napr. haloperidol), imipramín, lamotrigín, metadón, teofylín, antikoagulanciá ako warfarín, fenprokumon, dikumarol, hormonálne kontraceptíva.

Pri súčasnom užívaní antikoncepčných tabliet sa môže v dôsledku oslabenia účinnosti hormonálnych kontraceptív objaviť medzimenštruačné krvácanie. Preto treba zvážiť inú, nehormonálnu antikoncepčnú

metódu.

Plazmatická koncentrácia fenytoínu môže byť karbamazepínom rovnako znížená ako aj zvýšená, čo môže vo výnimočných prípadoch viesť k stavom zmätenosti, alebo dokonca až ku kóme.

Zníženie plazmatickej koncentrácie karbamazepínu

Plazmatická hladina karbamazepínu môže byť znížená podaním fenobarbitalu, fenytoínu, primidónu, kyseliny valproovej, teofylínu a liekov s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Na druhej strane môžu byť plazmatické hladiny farmakologicky účinného metabolitu karbamazepínu, 10,11-epoxy-karbamazepínu, zvýšené kyselinou valproovou a primidónom.

Vzhľadom na toto vzájomné ovplyvňovanie sa najmä pri súčasnom podávaní viacerých antiepileptík odporúčajú pravidelné kontroly plazmatických hladín karbamazepínu a v prípade potreby upravenie jeho dávkovania.

Zvýšenie plazmatickej koncentrácie karbamazepínu

Plazmatickú koncentráciu karbamazepínu môžu zvýšiť nasledujúce účinné látky:

makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín, josamycín), izoniazid, antagonisty kalcia (napr. verapamil, diltiazem), acetazolamid, dextropropoxyfén /propoxyfén, viloxazín, danazol, azol-derivované antimykotiká (napr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol), nikotínamid (vo vysokých dávkach u dospelých), pravdepodobne aj cimetidín a dezipramín.

Zvýšené plazmatické hladiny karbamazepínu môžu viesť k symptómom popísaným v časti 4.8 „Nežiaduce účinky” (napr. závraty, únavnosť, neistota pri chôdzi, dvojité videnie). Pri výskyte týchto príznakov sa musia vyšetriť plazmatické koncentrácie karbamazepínu a v prípade potreby znížiť jeho dávkovanie.

Ostatné interakcie

Súčasné podávanie karbamazepínu a neuroleptík alebo metoklopramidu môže podporovať výskyt neurologických nežiaducich účinkov.

U pacientov liečených súčasne neuroleptikami môže zase karbamazepín znižovať plazmatické hladiny týchto liekov, čím znižuje účinnosť liečby. Potom môže byť potrebné zvýšenie dávky týchto neuroleptík.

Treba tiež upozorniť, že najmä súčasné podávanie lítia a karbamazepínu môže potenciovať neurotoxické účinky oboch liekov. Preto je nevyhnutné starostlivé sledovanie plazmatických hladín oboch liekov. Liečba neuroleptikami sa má ukončiť najmenej 8 týždňov pred začatím liečby karbamazepínom, a tieto lieky sa nemajú podávať súčasne. Potrebné je sledovať výskyt nasledujúcich neurotoxických príznakov: neistá chôdza, ataxia, horizontálny nystagmus, hyperreflexia, svalové zášklby (svalové fascikulácie).

Karbamazepín môže zvýšiť hepatotoxicitu izoniazidu.

Kombinované podávanie karbamazepínu a niektorých diuretík (hydrochlórotiazid, furosemid) môže znížiť hladiny nátria v krvi (hyponatriémia).

Účinnosť liekov používaných ako svalové relaxanciá (napr. pankurónium) môže byť karbamazepínom znížená a teda trvanie neuromuskulárnej blokády sa môže skrátiť. Pacienti, ktorí sú liečení myorelaxanciami, majú byť preto starostlivo sledovaní a dávkovanie týchto liekov sa má v prípade potreby zvýšiť.

Pri súčasnom podávaní izotretinoínu a karbamazepínu sa majú sledovať plazmatické hladiny karbamazepínu. Karbamazepín zrejme zvyšuje elimináciu hormónov štítnej žľazy a zvyšuje tak ich potrebu u pacientov s hypotyreózou. Preto treba u týchto pacientov so substitučnou terapiou pri začatí a ukončení liečby karbamazepínom vyšetriť parametre činnosti štítnej žľazy a prípadne upraviť dávkovanie hormonálnych liekov štítnej žľazy.

Súčasné podávanie antidepresív typu inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (napr. fluoxetín) môže viesť k vzniku toxického serotonínového syndrómu.

4.6 Gravidita a laktácia

Používanie v gravidite a počas laktácie

V období gravidity a počas laktácie sa má karbamazepín predpisovať len po starostlivom zvážení prínosu liečby a rizík ošetrujúcim lekárom.

Už gravidné ženy, alebo tie, ktoré otehotneli po začatí liečby karbamazepínom, majú dostávať čo možno najnižšie udržiavacie antikonvulzívne dávky, predovšetkým medzi 20. až 40. dňom gravidity. Keďže malformácie sú s veľkou pravdepodobnosťou spôsobené špičkovými plazmatickými koncentráciami, denná dávka sa má podávať – najmä počas najcitlivejšej fázy – rozdelená na niekoľko malých dávok v priebehu dňa (odporúča sa sledovanie plazmatických hladín). Vo všetkých štádiách gravidity je vhodné maximálne obmedziť kombinácie s inými antikonvulzívami a inými liekmi, pretože riziko malformácie sa zvyšuje pri kombinovanej terapii s inými antiepileptikami.

Vzhľadom na schopnosť enzymatickej indukcie karbamazepínu môže byť podávanie kyseliny listovej prospešné pred vznikom aj počas gravidity. Odporúča sa tiež podávanie vitamínu K1 v posledných týždňoch gravidity matke a po pôrode novorodencovi.

Ženy v reprodukčnom veku musia byť bezpodmienečne upozornené na nevyhnutnosť plánovaného tehotenstva a nutnosť lekárskeho sledovania počas prípadnej gravidity. Počas gravidity sa odporúča pravidelne sledovať plazmatickú hladinu karbamazepínu a udržiavať ju na dolnej hranici terapeutickej účinnosti (3 – 7 gg/ml). Účinná látka karbamazepín a jej farmakologicky účinné metabolity síce prechádzajú do materského mlieka, ale pri terapeutických dávkach obvykle v takých malých množstvách, že nepredstavujú riziko pre dojča. Dojčenie sa má prerušiť len ak dojča slabo priberá na telesnej hmotnosti alebo javí zvýšenú potrebu spánku (sedácia).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na možnosť výskytu nežiaducich účinkov súvisiacich s pôsobením karbamazepínu na CNS, ako závraty, malátnosť, únavnosť na začiatku liečby alebo pri vyšších dávkach a/alebo pri súčasnom podávaní iných liekov, ktoré tiež ovplyvňujú centrálnu nervovú sústavu, môže Timonil retard – dokonca aj keď sa užíva podľa pokynov a nezávisle od vplyvu základného ochorenia – znížiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. To platí vo zvýšenej miere pri súčasnej konzumácii alkoholu.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky boli zoradené podľa frekvencie výskytu použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Pozorované nežiaduce účinky sa vyskytovali častejšie pri súčasnom podávaní karbamazepínu s inými antiepileptikami (kombinovaná liečba) než pri liečbe samotným karbamazepínom (monoterapia).

Podľa dávky a najmä na začiatku liečby sa môžu prejaviť nasledujúce nežiaduce účinky:

Psychické poruchy

Zriedkavo boli pozorované depresívne rozklady, agresívne správanie, sťažené myslenie, ochudobnenie motivácie, halucinácie a tinnitus. Karbamazepín môže aktivovať latentné psychózy.

Poruchy nervového systému

Často sa vyskytuje útlm, somnolencia, spavosť, závraty, ataxia (ataxické a cerebelárne poruchy), menej často aj bolesti hlavy a hlavne u starších pacientov, stavy zmätenosti a nepokoja (agitovanosť).

Zriedkavo sa vyskytujú mimovoľné pohyby ako asterixis, tiky alebo nystagmus. Navyše, u starších pacientov a pacientov s mozgovým poškodením sa môžu vyvinúť dyskinetické poruchy ako orofaciálne dyskinézy (mimovoľné pohyby v oblasti úst a tváre ako grimasy) alebo choreoatetózy (mimovoľné pohyby rôznych častí tela). Veľmi zriedkavo sa vyskytujú poruchy reči, dyzestézie, svalová slabosť, zápaly nervov (periférne neuritídy), slabosť dolných končatín (paréza) a poruchy chuti.

Väčšina týchto nežiaducich účinkov zmizne spontánne, zvyčajne po 8 – 14 dňoch alebo po prechodnom znížení dávkovania. Preto sa má dávka lieku podľa možnosti zvyšovať postupne.

Poruchy oka

Zriedkavo sa vyskytujú prípady konjunktivitídy, veľmi zriedkavo prechodné poruchy videnia (napr. pri akomodácii) a diplopia. Vyskytol sa aj zákal šošovky.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Zriedkavo sa opisujú artralgie, myalgie a svalové kŕče. Tieto nežiaduce účinky sa stratili po vysadení karbamazepínu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavo až menej často sa vyskytujú alergické kožné reakcie s horúčkou alebo bez nej, ako napr. žihľavka, pruritus, príležitostne- exfoliatívna dermatitída, erytrodermia, Lyellov syndróm, fotosenzibilita, erythema exsudative multiforme a erythema nodosum, Stevensov-Johnsonov syndróm, purpura and lupus erythematodus disseminatus. Zriedkavo až veľmi zriedkavo bolo hlásené vypadávanie vlasov, zvýšené potenie.

Poruchy ciev

Zriedkavo až veľmi zriedkavo bola hlásená vaskulitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavo až menej často sa vyskytujú zmeny krvného obrazu vo forme leukocytózy, eozinofílie alebo leukopénie a trombocytopénie. Podľa literárnych údajov ide najčastejšie o benignú leukopéniu, v asi 10 % prípadov prechodnú, v 2 % dlhodobú. Ojedinele boli hlásené aj prípady až život ohrozujúcich zmien krvného obrazu, ako aplastické anémie, agranulocytózy a iné formy anémií (hemolytická, megaloblastická), lymfadenopatia a zväčšená slezina.

Karbamazepín sa musí vysadiť pri objavení sa leukocytopénie (hlavne neutropénia) alebo trombocytopénie a/alebo v spojení s alergickými kožnými prejavmi a horúčkou.

Poruchy gastrointestináleho traktu

Zriedkavo sa vyskytuje strata chuti do jedla, sucho v ústach, nauzea a dávenie, zriedka hnačky alebo zápchy. Popísané sú ojedinelé prípady bolestí žalúdka a zápaly ústnej a hltanovej sliznice (stomatitis, gingivitis, glossitis).

Tieto príznaky zvyčajne vymiznú spontánne po 8 – 14 dňoch alebo po dočasnom znížení dávky (stúpajúca dávka). V literatúre sa uvádza, že karbamazepín môže vyvolať pankreatitídu.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavo sa vyskytujú zmeny hodnoty testov funkcií pečene, žltačka a veľmi zriedkavo rôzne druhy hepatitíd (cholestatická, hepatocelulárna, granulomatózna, zmiešaná).

Poruchy metabolizmu a výživy

• V dôsledku antidiuretického účinku karbamazepínu sa v zriedkavých prípadoch vyskytuje hyponatriémia pri súčasnom dávení a bolestiach hlavy, sprevádzaná ojedinele až so zmätenosťou. V ojedinelých prípadoch boli pozorované edémy a váhový prírastok. Karbamazepín môže vďaka zrýchlenému metabolizmu 25-hydroxy-cholekalciferolu znížiť hladinu kalcia v séru, čo môže ojedinele viesť až k osteomalácii.

Poruchy endokrinného systému

Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená gynekomastia a galaktorea.

Karbamazepín môže ovplyvniť parametre štítnej žľazy T3,T4, TSH a FT4, najmä pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami.

• V dvoch prípadoch bola zaznamenaná akútna intermitentná porfýria.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

• V literatúre boli popísané veľmi zriedkavé prípady pľúcnej formy hypersenzitívnej reakcie s horúčkou, dyspnoe a pneumonitídou alebo pneumóniou (alveolitis) a pľúcnou fibrózou.

Poruchy obličiek a močových ciest

Zriedkavo sa objavuje porucha obličkových funkcií, ktorú možno dať niekedy do súvislosti s antidiuretickým účinkom karbamazepínu, napr. proteinúria, hematúria, oligúria alebo ďalšie príznaky ochorenia obličiek, ojedinele dokonca až zlyhanie obličiek a iné ťažkosti pri močení (dyzúria, polakizúria, močová retencia). V ojedinelých prípadoch sa vyskytujú aj poruchy sexuálnych funkcií ako impotencia, zníženie libida, atď.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavo až veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť bradykardia a poruchy srdcového rytmu ako aj zhoršenie ochorenia koronárneho systému, predovšetkým u starších pacientov alebo u pacientov s poruchami srdcových funkcií. Zriedkavo sa vyskytuje AV blok, vo veľmi zriedkavých prípadoch so synkopami a s hypertenziou alebo hypotenziou. Najmä pri vyššom dávkovaní sa môže vyskytnúť pokles krvného tlaku. Okrem toho boli pozorované tromboflebitídy a trombembólie.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavo môžu byť pozorované oneskorené reakcie precitlivenosti, postihujúce viac orgánových systémov, s horúčkou, alergickými kožnými reakciami, vaskulitídou, zväčšením lymfatických uzlín, bolesťami kĺbov, leukopéniou, zväčšením pečene a sleziny alebo so zmenami pečeňových funkcií. Tieto prejavy sa môžu vyskytovať v rôznych kombináciách a môžu postihnúť aj iné orgány, ako pľúca, obličky, pankreas a myokard. Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli pozorované akútne celkové alergické reakcie a aseptická meningitída s myoklonom a eozinofíliou.

Upozornenie

Pri objavení sa horúčky, bolestí v krku, alergických kožných reakcií, ako vyrážky s opuchom lymfatických uzlín a/alebo chrípke podobných ťažkostí počas liečby karbamazepínom, je potrebné okamžité vyšetrenie lekárom s kontrolou krvného obrazu. Pri ťažkých alergických reakciách je nutné okamžité vysadenie karbamazepínu.

Potrebné je upozorniť pacienta, aby pri prípadnom výskyte príznakov hepatitídy, napr. malátnosti, nechutenstva, nevoľnosti, žltého sfarbenia kože alebo zväčšenia pečene okamžite vyhľadal lekára.

Vzhľadom na možnosť vyššie uvedených nežiaducich účinkov a reakcií precitlivenosti sú potrebné pravidelné kontroly krvného obrazu, hepatálnych a obličkových funkcií, a to predovšetkým pri dlhodobej liečbe. Potrebné je tiež pravidelné vyšetrenie plazmatických hladín karbamazepínu a ostatných antiepileptík v prípade kombinovanej liečby, a úpravy dennej dávky podľa výsledkov.

Odporúča sa vyšetrenie krvného obrazu a hepatálnych funkcií najprv pred začiatkom liečby karbamazepínom, a potom v týždenných intervaloch v priebehu prvého mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch. Po 6 mesiacoch liečby môžu byť vhodné 2–4 kontroly za rok.

U pacientov s glaukómom má byť pravidelne vyšetrený vnútroočný tlak.

Pokiaľ sa u pacientov s epilepsiou, ktorí sú liečení karbamazepínom, objavia nežiaduce účinky, liečba karbamazepínom sa má pri prechode na iné antiepileptikum vysadzovať nie náhle, ale postupne, s postupným vysadzovaním karbamazepínu a pomalým zavádzaním iného lieku.

Treba pamätať aj na skutočnosť, že nežiaduce účinky pri liečení karbamazepínom sú podobné príznakom alkoholického abstinenčného syndrómu a môžu byť zamenené s abstinenčnými príznakmi.

4.9 Predávkovanie

• V prípade intoxikácie treba vždy uvažovať aj o možnosti kombinovanej intoxikácie, napr. pri požití viac druhov liekov so samovražedným úmyslom.

• V literatúre boli popísané prípady intoxikácie niekedy so smrteľným ukončením (po požití karbamazepínu so samovražedným úmyslom alebo po náhodnom požití). Pacienti prežili náhodné alebo samovražedné požitie s plazmatickou koncentráciou až 38 gg/ml.

a) Príznaky intoxikácie

Pri každom predávkovaní karbamazepínom sa môžu vo zvýšenej miere prejaviť príznaky popísané pod nežiaducimi účinkami, ako sú závraty, ataxia, ospalosť, stupor, nauzea, vracanie, nepokoj, zmätenosť, mimovoľné pohyby, mydriáza, nystagmus, návaly horúčavy, retencia moču, cyanóza, opistotonus, abnormality reflexov (zvýšenie alebo zníženie).

Môžu sa objaviť aj nasledujúce symptómy: tremor, vzrušenie, tonicko-klonické kŕče, respiračné a kardiovaskulárne poruchy, skôr s poklesom krvného tlaku (ale niekedy s jeho vzostupom), tachykardia a AV blok, poruchy vedomia až k zastaveniu dýchania a srdcovej činnosti.

Môžu sa tiež objaviť EEG dysrytmie a zmeny na EKG (arythmie, prevodové poruchy). V ojedinelých prípadoch sa zistili aj zmeny laboratórnych parametrov: leukocytóza, leukopénia, neutropénia, glykozúria, acetonúria.

b) Spôsob prístupu pri intoxikácii

Špecifické antidotum pri akútnej intoxikácii karbamazepínom zatiaľ neexistuje. Liečba predávkovania je preto symptomatická, t.j. čo najrýchlejšia eliminácia jedu vyvolaním vracania a/alebo výplachom žalúdka a snaha znížiť absorpciu včasným podaním napríklad aktívneho uhlia alebo laxatíva. Za sústavného klinického sledovania je nutné zaistiť vitálne funkcie, sledovať plazmatickú koncentráciu a srdcové funkcie, v prípade potreby úprava zmien elektrolytovej rovnováhy.

Pri záchvatoch kŕčov sa majú podať vhodné antikonvulzíva. V literatúre sa neodporúča podanie barbiturátov vzhľadom k riziku vyvolania útlmu dýchania, najmä u detí. Forsírovaná diuréza a hemodialýza alebo peritoneálna dialýza sú málo prospešné vzhľadom na vysokú väzbu karbamazepínu na plazmatické bielkoviny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptikum

ATC-kód: N03AF01 Karbamazepín je dibenzoazepínový derivát.

Účinná látka prejavuje chemicky podobné vlastnosti ako tricyklické antidepresíva a farmakologicky podobné ako fenytoín. Mechanizmus účinku nie je úplne jasný. Podobne ako fenytoín, aj karbamazepín potláča synaptické prenosy a tým znižuje ďalší prenos konvulzívnych výbojov. Vo vyšších koncentráciách karbamazepín znižuje posttetanickú potenciáciu.

Analgetický účinok pri neuralgii trigeminu nastáva pravdepodobne v dôsledku inhibície synaptických prenosov vzruchu v miechovom jadre nervus trigeminus.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia, plazmatická hladina

• V závislosti od galenickej formy sa karbamazepín absorbuje po perorálnom podaní relatívne pomaly a takmer úplne.

• 1.7 do 12 hodín).

• V literatúre sa uvádza, že čo sa týka terapeutickej a toxickej koncentrácie, bezzáchvatový stav sa môže dosiahnuť pri plazmatickej hladine 4 až 12 gg/ml. Prekročenie plazmatickej hladiny 20 gg/ml viedlo k zhoršovaniu klinického obrazu. Zmiernenie bolesti pri neuralgii trigeminu sa dosahuje pri plazmatickej koncentrácii 5 až 18 gg/ml.

Prahová koncentrácia výskytu nežiaducich účinkov je približne 8 až 9 gg/ml.

Distribúcia, väzba na plazmatické bielkoviny

Celkový distribučný objem sa u človeka udáva medzi hodnotami 0,8 – 1,9 l/kg.

70 % až 80 % karbamazepínu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Voľná frakcia karbamazepínu je až do koncentrácie 50 gg/ml konštantná. Na plazmatické bielkoviny sa viaže aj 48 % až 53 % (približne 0,74 l/kg) karbamazepín-10,11-epoxidu, farmakologicky aktívneho metabolitu.

Pravdepodobné sú farmakologické interakcie, pozri “Liekové a iné interakcie”.

Koncentrácia karbamazepínu v cerebrospinálnej tekutine je asi 33 % zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. Koncentrácia karbamazepínu v slinách zodpovedá koncentrácii voľnej materskej substancie. Keďže je v dobrej korelácii k plazmatickej hladine (asi 20 – 30 %), koncentrácia karbamazepínu v slinách sa po vynásobení koeficientom 4 môže využiť na orientačné určenie plazmatickej koncentrácie.

Karbamazepín prechádza placentárnou bariérou a prechádza do plodu, ako aj do materského mlieka (asi 58 % plazmatickej koncentrácie). Koncentrácie karbamazepínu zistené v plazme dojčených detí zodpovedajú koncentráciám v materskom mlieku ich matiek.

Metabolizmus

Karbamazepín sa v pečeni oxiduje, dezaminuje, hydroxyluje a konečne esterifikuje s kyselinou glukurónovou. Doteraz bolo v ľudskom moči izolovaných sedem metabolitov karbamazepínu. V najväčšej miere ide o farmakologicky neaktívny metabolit trans-10,11-dihydroxy-10,11-dihydrokarbama­zepín, pričom len 0,1 % až 2 % predstavuje metabolit karbamazepín-10,11-epoxid, ktorý sám má antikonvulzívne účinky.

Polčas eliminácie, vylučovanie

Po jednorazovom podaní je karbamazepín eliminovaný z plazmy s polčasom asi 36 (18 – 65) hodín.

Po dlhodobej liečbe klesá hodnota polčasu v dôsledku enzymatickej indukcie o asi 50 %, t.j. na 10 – 20 hodín. Keď sa karbamazepín podáva v kombinácii s inými antiepileptikami, polčas je kratší (priemerne 6 – 10 hodín) než pri monoterapii (11 – 13 hodín); u detí sú polčasy kratšie než u dospelých, u novorodencov sú však dlhšie než u dojčiat.

Plazmatický klírens je u zdravého človeka približne 19,8 ± 2,7 ml/h/kg, u pacientov s monoterapiou asi 54,6 ±

• 6.7 ml/h/kg a u pacientov s kombinovanou terapiou 113,3 ± 33,4 ml/h/kg.

Po jednorazovom perorálnom podaní sa vylúčilo asi 72 % podanej dávky vo forme metabolitov močom. Zvyšných 28 % sa vylúčilo stolicou, z toho časť v nemetabolizovanej forme. Len 2 – 3 % podanej dávky sa vylúčilo močom ako materská substancia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Pozri časť 4.9 (“Predávkovanie”).

Chronická toxicita

Po perorálnom podávaní 50, 100 a 200 mg karbamazepínu na 1 kg telesnej hmotnosti za deň potkanom počas 24 týždňov neboli pozorované žiadne degeneratívne orgánové zmeny. Ani pri perorálnom podávaní 100 mg karbamazepínu na 1 kg telesnej hmotnosti za deň psom počas 52 týždňov neboli zistené žiadne znaky toxického poškodenia.

Mutagénny a karcinogénny potenciál

Ani pri vyšetreniach in-vitro ani pri pokusoch na zvieratách neboli zistené žiadne indikácie mutagénneho potenciálu karbamazepínu.

U potkanov, ktorým sa podával karbamazepín 2 roky, sa zvýšila koncom ich normálneho života incidencia hepatómov. Neexistujú však žiadne údaje svedčiace o tom, že tieto pozorovania majú význam pre terapeutické využitie u ľudí.

Reprodukčná toxikológia

Analýza všetkých teratologických štúdií od roku 1963 nepreukázala u laboratórnych zvierat žiadne zásadné dôkazy o teratogénnom účinku karbamazepínu. Novšie vyšetrenia potvrdili, že karbamazepín, na rozdiel od niektorých iných antiepileptík, nemá žiadne teratogénne účinky na laboratórne myši, druh, ktorý zvlášť citlivo reaguje na karbamazepín. Až pri dávkach, ktoré sú už pre samice a plod toxické, bolo zistené mierne zvýšenie incidencie malformácií (napr. rázštep podnebia). U potkanov ani vysoké dávky karbamazepínu neovplyvnili fertilitu, implantáciu ani životaschopnosť embryí, fétov a novorodených mláďat.

U ľudí sú k dispozícii skúsenosti z užívania karbamazepínu v prvom trimestri u viac než 500 tehotenstiev. Ako v prípade iných antikonvulzív, aj v prípade karbamazepínu boli popísané vývojové vady rôzneho typu. Doteraz nie je jasné, do akej miery je karbamazepín zodpovedný za tieto vady, nedá sa však úplne vylúčiť aj vplyv základného ochorenia a/alebo genetických faktorov. Podľa niekoľkých epidémiologických štúdií sa udáva riziko približne 1 % pre výskyt spina bifida.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Cellulosum microcristallinum (mikrokryštalická celulóza), magnesii stearas (magnéziumstearát),

copolymerum methacrylatum C (metakrylátový kopolymér typu C), carboxymethylamylum natricum (sodná soľ karboxymetylškro­bu), aqua purificata (čistená voda),

silica colloidalis anhydrica (koloidný oxid kremičitý bezvodý), talcum (mastenec).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti lieku Timonil 150 retard, 300 retard a 600 retard je 5 rokov. Liek sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti (pozri obal).

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Liek uchovávať pri teplote do 25 ° C, na suchom mieste.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

AL/PVC blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov

Timonil 150 retard: 50 tabliet s predĺženým uvoľňovaním, 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

Timonil 300 retard: 50 tabliet s predĺženým uvoľňovaním, 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

Timonil 600 retard: 50 tabliet s predĺženým uvoľňovaním

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.