Tolnexa 20 mg/ml infúzny koncentrát - súhrnné informácie

Tolnexa 20 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu.

Jedna injekčná liekovka s 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu.

Jedna injekčná liekovka s 4 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 80 mg docetaxelu.

Jedna injekčná liekovka s 8 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 160 mg docetaxelu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom obsahuje 0,5 ml bezvodého etanolu (395 mg).

Každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom obsahuje 2 ml bezvodého etanolu (1,58 g).

Každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom obsahuje 4 ml bezvodého etanolu (3,16 g).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Koncentrát je číry, svetložltý až hnedožltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom je indikovaný na adjuvantnú liečbu pacientok s:

• operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami
• operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami.

U pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má adjuvantná liečba obmedziť iba na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom prsníka, ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

Docetaxel v monoterapii je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné látky.

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom je indikovaný na liečbu pacientok s metastazujúcim karcinómom prsníka, u ktorých nádory nadmerne exprimujú HER2, a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastazujúce ochorenie.

Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Docetaxel je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie.

Docetaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.

Karcinóm prostaty

Docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom je indikovaný na liečbu pacientov s metastazujúcim karcinómom prostaty, neodpovedajúcim na hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

Docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na liečbu pacientov s metastazujúcim adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálneho spojenia, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastazujúce ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

Docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom onkológa kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie (pozri časť 6.6).

Dávkovanie

Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka a karcinóm hlavy a krku premedikácia pozostáva z perorálnych kortikosteroidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne), ktorý sa môže použiť pokiaľ nie je kontraindikovaný (pozri časť 4.4) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu. Odporúčaná premedikácia pre karcinóm prostaty pri súbežnom používaní prednizónu alebo prednizolónu je dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Na zníženie rizika hematologickej toxicity sa môže použiť ako profylaxia G-CSF.

Docetaxel sa podáva vo forme jednohodinovej infúzie každé tri týždne.

Karcinóm prsníka

V adjuvantnej liečbe operabilného karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami a s negatívnymi uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu podaná 1 hodinu po doxorubicíne podanom v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide podanom v dávke 500 mg/m2 každé 3 týždne v 6 cykloch (TAC režim) (pozri tiež Úprava dávky počas liečby).

Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu v monoterapii. V prvej línii sa podáva 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu každé 3 týždne, trastuzumab sa podáva týždenne. V pivotnej klinickej štúdii sa iniciálna infúzia docetaxelu podala v nasledujúci deň po prvej dávke trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali ihneď po ukončení infúzie trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná. Dávkovanie a podávanie trastuzumabu si pozrite v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu každé tri týždne kombinovaná s 1 250 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu 30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou 1 týždňovou prestávkou. Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela si pozrite v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na nemalobunkový karcinóm pľúc sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu, po ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny počas 30–60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa odporúča dávka 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinóm prostaty

Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Kontinuálne sa perorálne podáva prednizón alebo prednizolón 5 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Adenokarcinóm žalúdka

Odporúčaná dávka je 75 mg/m2 docetaxelu vo forme jednohodinovej infúzie, po ktorej nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny vo forme 1 až 3-hodinovej infúzie (obidva lieky len v 1. deň), potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne, podávaný vo forme 24-hodinovej kontinuálnej infúzie počas 5 dní, ktorá začína na konci podania infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje každé tri týždne. Pacienti sa musia podrobiť premedikácii antiemetikami a dostatočnej hydratácii pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika hematologických toxicít sa má profylakticky použiť G-CSF (pozri tiež Úprava dávky počas liečby).

Karcinóm hlavy a krku

Pacientom sa musí podať premedikácia antiemetikami a dostatočná hydratácia (pred a po podaní cisplatiny). Na zníženie rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF. V štúdiách TAX 323 a TAX 324 sa všetkým pacientom v ramene s docetaxelom profylakticky podávali antibiotiká.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Na indukčnú liečbu neoperovateľného lokálne pokročilého skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová infúzia, po ktorej nasleduje 75 mg/m2 cisplatiny ako 1-hodinová infúzia v deň 1, potom nasleduje 750 mg/m2 5-fluóruracilu denne ako 24-hodinová kontinuálna infúzia počas 5 dní. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 4 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať rádioterapiu.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky neresekovateľným, malá pravdepodobnosť chirurgickej liečby a s cieľom zachovania orgánu) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) je odporúčaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia v deň 1, potom nasleduje cisplatina v dávke 100 mg/m2 podávaná ako 30-minútová až 3-hodinová infúzia a potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke 1 000 mg/m2/deň ako kontinuálna infúzia od dňa 1 do dňa 4. Tento režim sa podáva každé 3 týždne v 3 cykloch. Po chemoterapii majú pacienti dostať chemorádioterapiu.

Informácie o úprave dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Úprava dávky počas liečby

Všeobecne

Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov >1 500 buniek/mm3. Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná neutropénia, počet neutrofilov <500 buniek/mm3 dlhšie ako jeden týždeň alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo ťažká periférna neuropatia, musí sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m2 na 75 mg/m2, a/alebo zo 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ak u pacienta pretrvávajú tieto reakcie aj pri dávke 60 mg/m2, musí sa liečba prerušiť.

Adjuvantná terapia karcinómu prsníka

Má sa zvážiť primárna profylaxia G-CSF u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientkam, u ktorých sa vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka docetaxelu znížiť na 60 mg/m2 v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkam, u ktorých sa vyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m2.

• V kombinácii s cisplatinou

Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s cisplatinou, u ktorých bola najnižšia hranica počtu krvných doštičiek počas predchádzajúcej liečby <25 000 buniek/mm3, alebo u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia alebo u pacientov s ťažkými nehematologickými toxicitami, musí sa v nasledujúcich cykloch znížiť dávka docetaxelu na 65 mg/m2. Informácie o úprave dávky cisplatiny sú uvedené v príslušnom súhrne charakteristických vlastností.

• V kombinácii s kapecitabínom

• Modifikácie dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.
• U pacientov, u ktorých sa prvýkrát vyskytol stupeň toxicity 2 a pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba docetaxel/kape­citabín, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0–1 a vrátime sak 100 % pôvodnej dávke.
• U pacientov s druhým výskytom stupňa toxicity 2, alebo s prvým výskytom stupňa toxicity 3 kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddialime liečbu, kým sa nedosiahne stupeň 0–1 a potom

pokračuje liečbou s docetaxelom 55 mg/m2.

• Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách stupňa 4 prestaňte docetaxel podávať.

Modifikácie dávky trastuzumabu sa nachádzajú v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

• V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie alebo neutropenickej infekcie aj napriek použitiu G-CSF, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Ak sa následne vyskytnú epizódy komplikovanej neutropénie, má sa dávka docetaxelu znížiť zo 60 na 45 mg/m2. Ak sa vyskytne trombocytopénia stupňa 4, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, kým sa hladina neutrofilov neupraví na >1 500 buniek/mm3 a hladina krvných doštičiek na >100 000 buni­ek/mm3. Ak toxicita pretrváva, ukončite liečbu (pozri časť 4.4). Odporúčaná úprava dávok kvôli toxicite u pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU).

Modifikácia dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sa nachádzajú v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností.

V pivotných štúdiách SCCHN sa u pacientov, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie či infekcie), odporúčalo použiť v každom nasledujúcom cykle ako profylaktické krytie G-CSF (napr. deň 6–15).

Osobitné populácie

Porucha funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of the normal range, ULN) a alkalickej fosfatázy na viac ako 2,5-násobok ULN sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou sérového bilirubínu vyššou ako ULN a/alebo ak ALT a AST sú vyššie ako 3,5-násobok ULN a súčasne alkalická fosfatáza vyššia ako 6-násobok ULN, nemožno odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST >1,5 x ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy >2,5 x ULN a hladinou bilirubínu >1 x ULN; pre tých pacientov nie je možné odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poruchou funkcie pečene dostupné žiadne informácie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od 1 mesiaca až do menej ako 18 rokov nebola doteraz stanovená.

Podávanie docetaxelu u pediatrickej populácie sa netýka indikácií karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného karcinómu nosohltanu.

Starší ľudia

Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú pre týchto pacientov žiadne zvláštne pokyny pre podávanie lieku. V kombinácii s kapecitabínom sa u pacientov vo veku 60 rokov a starších odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

Spôsob podávania

Pre pokyny na prípravu a podávanie lieku, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s počiatočným počtom neutrofilov <1 500 buniek/mm3.

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg BID) počas 3 dní začínajúc 1. deň pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je kontraindikovaná, znížiť výskyt a závažnosť retencie telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri karcinóme prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.2).

Hematológia

Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. Medián času, kedy dôjde k najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov bol 7 dní po podaní docetaxelu, ale u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou môže byť tento interval kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva docetaxel, sa má často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má pacientom znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu >1 500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

V prípade ťažkej neutropénie (<500 buniek/mm3 počas siedmich alebo viac dní) počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (TCF) sa vyskytla febrilná neutropénia a neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti liečení TCF majú profylakticky dostávať G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej miere, ak pacientky dostávali primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF na zníženie rizika komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC majú byť dôsledne monitorované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Gastrointestinálne reakcie

Opatrnosť sa odporúča u pacientov s neutropéniou, obzvlášť s rizikom vzniku gastrointesti­nálnych komplikácií. Hoci sa väčšina prípadov vyskytla počas prvého alebo druhého cyklu režimu obsahujúceho docetaxel, enterokolitída sa môže vyvinúť kedykoľvek a mohla by viesť k smrti už v prvý deň nástupu. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní z dôvodu skorých prejavov závažnej gastrointestinálnej toxicity (pozri časti 4.2, 4.4. Hematológia a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie

Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich najmä počas prvej a druhej infúzie nevyskytnú hypersenzitívne reakcie. Hypersenzitívne reakcie môžu nastať v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie docetaxelu, preto majú byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie a bronchospazmu. Hypersenzitívne reakcie s menej závažnými symptómami, napríklad začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak závažné reakcie, ako ťažká hypotenzia, bronchospazmus alebo generalizovaný exantém/erytém, vyžadujú okamžité prerušenie liečby docetaxelom a začatie príslušnej terapie. Pacientom, u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nemá podávať. Pacienti, ktorí v minulosti prekonali reakciu z precitlivenosti na paklitaxel, môžu byť vystavení riziku vzniku reakcie z precitlivenosti na docetaxel vrátane závažnejšej reakcie z precitlivenosti. Títo pacienti majú byť počas liečby docetaxelom starostlivo sledovaní.

Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá na nohách) spolu s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné príznaky ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku, perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne sledovať.

Poruchy dýchacej sústavy

Zaznamenal sa syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia/pne­umonitída, intersticiálna choroba pľúc, pľúcna fibróza a respiračné zlyhanie, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi následkami. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali prípady radiačnej pneumonitídy.

V prípade, že sa objavia nové alebo zhoršené pľúcne príznaky, pacienti sa musia starostlivo sledovať, okamžite vyšetriť a príslušne liečiť. Až kým sa nestanoví diagnóza, odporúča sa prerušenie liečby docetaxelom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínos obnovenia liečby docetaxelom sa musí starostlivo zvážiť.

Porucha funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú hladiny sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok ULN v spojení s hladinami alkalickej fosfatázy vyššími ako 2,5-násobok ULN, majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov akými sú toxické úmrtie, vrátane sepsy a gastrointesti­nálneho krvácania, ktoré môžu byť fatálne, ďalej febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída a asténie. Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (PT) odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu a hodnoty PT sa majú stanoviť pre začatím terapie a pred každým ďalším cyklom (pozri časť 4.2).

Pacientom s hladinou sérového bilirubínu >ULN a/alebo s hodnotami ALT a AST >3,5-násobok ULN v spojení s hladinami alkalickej fosfatázy >6-násobok ULN, nie je možné odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom na liečbu pacientov s adenokarcinómom žalúdka, boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST >1,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy >2,5-násobok ULN a hladinou bilirubínu >1-násobok ULN; pre týchto pacientov nie je možné odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poruchou funkcie pečene k dispozícii žiadne informácie.

Porucha funkcie obličiek

O pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sú liečení docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Nervový systém

Výskyt ťažkej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom sa pozorovalo zlyhanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhanie môže byť stredne závažné až závažné a spojené so smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu. Funkcia srdca sa má počas liečby ďalej monitorovať (napr. každé tri mesiace), aby sa mohli identifikovať pacientky , u ktorých môže nastať srdcová dysfunkcia. Podrobnejšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností trastuzumabu.

U pacientov liečených docetaxelom v kombinovanom liečebnom režime, ktorý zahŕňa doxorubicín, 5-fluóruracil a/alebo cyklofosfamid (pozri časť 4.8) bola hlásená ventrikulárna arytmia, vrátane ventrikulárnej tachykardie (niekedy fatálnej).

Odporúča sa základné kardiologické vyšetrenie.

Poruchy oka

U pacientov liečených docetaxelom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CME). Pacienti s poruchou zraku sa musia bezodkladne podrobiť kompletnému oftalmologickému vyšetreniu. V prípade, že je diagnostikovaný CME, liečba docetaxelom sa musí ukončiť a začať príslušná liečba (pozri časť 4.8).

Ostatné

Muži a ženy vo fertilnom veku musia v priebehu terapie používať účinnú antikoncepciu a muži minimálne po dobu 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.6).

Je nutné vyhnúť sa súbežnému podávaniu docetaxelu so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol) (pozri časť 4.5).

Ďalšie opatrenia pri použití v adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka

Komplikovaná neutropénia

Pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (prolongovaná neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G-CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne reakcie

Príznaky, ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorými prejavmi závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne posúdiť a liečiť.

Kongestívne zlyhanie srdca (Congestive heart failure, CHF)

Počas liečby a v období ďalšieho sledovania sa majú u pacientok monitorovať príznaky kongestívneho zlyhania srdca. U pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami liečenými režimom TAC sa zvýšené riziko CHF preukázalo počas prvého roka po liečbe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Leukémia

U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC) sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky so 4 a viac pozitívnymi uzlinami

Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri prežívaní bez ochorenia (disease-free survival, DFS) a celkovom prežívaní (overall survival, OS) štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal (pozri časť 5.1).

Starší ľudia

O používaní docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku >70 rokov je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov.

Z 333 pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne v štúdii karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68 pacientov starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch >10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol v pomere >10 % vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom mladším ako 65 rokov.

Z 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II) liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo 74 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi. Výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov (všetkých stupňov): letargia, stomatitída, neutropenická infekcia bol o >10 % vyšší u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.

Starší ľudia liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať.

Pomocná látka (etanol)

Tento liek obsahuje 50 % (objemových percent) etanolu (alkohol), čo je až do 0,395 g (0,5 ml) v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 10 ml piva alebo 4 ml vína.

Tento liek obsahuje 50 % (objemových percent) etanolu (alkohol), čo je až do 1,58 g (2 ml) v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 40 ml piva alebo 17 ml vína.

Tento liek obsahuje 50 % (objemových percent) etanolu (alkohol), čo je až do 3,16 g (4 ml) v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 80 ml piva alebo 33 ml vína.

Toto je škodlivé pre pacientov, ktorí sa liečia na alkoholizmus.

Má sa to zvážiť u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín pacientov ako sú pacienti s poruchami pečene alebo epilepsiou.

Pozornosť sa má venovať možným účinkom na centrálny nervový systém.

4.5 Liekové a iné interakcie

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liekov.

Štúdie in vitro ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450–3A, alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície enzýmu), ako sú cyklosporín, ketokonazol a erytromycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie, preto si súbežná liečba pacientov týmito liekmi vyžaduje zvýšenú opatrnosť.

V prípade kombinácie s inhibítormi CYP3A4 sa môže, ako dôsledok zníženého metabolizmu, zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií docetaxelu. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnej liečbe silným CYP3A4 inhibítorom (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín a vorikonazol), vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie a počas liečby so silným CYP3A4 inhibítorom môže byť tiež vhodná úprava dávkovania docetaxelu (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii so 7 pacientami súbežné podávanie docetaxelu so silným inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom vedie ku významnému zníženiu klírensu docetaxelu o 49 %.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje CYP3A4 a prednizón, ako je známe, indukuje CYP3A4. Žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu sa nepozoroval.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (>95 %). Napriek tomu, že sa prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liekmi in vivo oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny in vitro neovplyvnili interakcie s látkami pevne viazanými na proteíny ako sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný. Ani podanie dexametazónu neovplyvnilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvnilo ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie poukázali na interakciu medzi docetaxelom a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil o 50 % v porovnaní s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití docetaxelu u gravidných žien. Docetaxel preukázal embryotoxické a fetotoxické účinky u králikov a potkanov, u potkanov tiež zníženie plodnosti. Docetaxel, rovnako ako ostatné cytotoxické liečivá, môže mať škodlivé účinky na plod, keď sa podáva počas gravidity. Preto sa počas gravidity docetaxel nesmie podávať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.

Ženy vo fertilnom veku

Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť zabrániť otehotneniu a ak by došlo k otehotneniu, majú o tom ihneď informovať ošetrujúceho lekára.

Dojčenie

Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich reakcií u dojčených detí, dojčenie sa musí počas liečby docetaxelom prerušiť.

Antikoncepcia u mužov a žien

V priebehu terapie sa musí používať účinná antikoncepcia.

Fertilita

V predklinických štúdiách mal docetaxel genotoxické účinky a môže mať vplyv na mužskú fertilitu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným docetaxelom odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a až do 6 mesiacov po jej ukončení a odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií pred začatím liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Množstvo alkoholu v tomto lieku a nežiaduce účinky tohto lieku môžu zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacienti majú byť upozornení na možný vplyv množstva alkoholu v tomto lieku a nežiaducich účinkov tohto lieku na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje a odporúča sa, aby neviedli motorové vozidlá a neobsluhovali stroje, ak počas liečby majú tieto nežiaduce účinky.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu týkajúci sa všetkých indikácií

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podaním docetaxelu, sa získali od: – 1 312 pacientov, ktorí dostávali 100 mg/m2 a 121 pacientov, ktorí dostávali 75 mg/m2 docetaxelu

v monoterapii.

• – 258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom.

• – 406 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou.

• – 92 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s trastuzumabom.

• – 255 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.

• – 332 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom

(uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• – 1 276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii

s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

• – 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov

v časti štúdie fázy II), ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

– 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii

s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicity Criteria (obvyklé kritériá toxicity) (stupeň 3 = G3; stupeň 3–4 = G3/4; stupeň 4 = G4) a termínov COSTART a MedDRA. Frekvencie výskytu sa definujú ako: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky docetaxelu v monoterapii sú: neutropénia (ktorá bola reverzibilná a nekumulatívna; medián počtu dní po nadir bol 7 dní a medián trvania závažnej neutropénie (<500 buniek/mm3) bol 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, vracanie, stomatitída, hnačka a asténia.

Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa môže zvýšiť, ak sa docetaxel podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými látkami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetkých stupňov), ktoré sa zaznamenali u >10 %. V porovnaní s monoterapiou docetaxelom bol v skupine s kombináciou s trastuzumabom zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov stupňa 4 (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa najčastejšie uvádzajú nežiaduce účinky (>5 %) súvisiace s liečbou, ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy III u pacientov s karcinómom prsníka, u ktorých zlyhala liečba antracyklínmi (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

S docetaxelom sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:

Poruchy imunitného systému

Hypersenzitívne reakcie sa vo všeobecnosti vyskytli v priebehu niekoľkých minút po začatí podávania infúzie docetaxelu a zvyčajne boli mierne až stredne závažné. Najčastejšie hlásenými príznakmi boli: začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta, dyspnoe a horúčka alebo zimnica. Závažné reakcie sa prejavovali hypotenziou a/alebo bronchospazmom alebo generalizovanou vyrážkou/erytémom (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). Mierne až stredne závažné neurosenzorické znaky sa prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia. Neuromotorické udalosti sa prejavujú najmä slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne až stredne závažné. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane lokalizovaných exantémov, najmä na nohách a rukách (vrátane závažného syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa spájali so svrbením.

Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné zmeny na nechtoch sa niekedy prejavili ako hypo- alebo hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Reakcie v mieste infúzie boli väčšinou mierne a pozostávali z hyperpigmentácie, zápalu, sčervenania alebo vysušenia kože, flebitídy alebo extravazácie a opuchu žily.

Retencia tekutín zahŕňa periférny edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa zvyčajne objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo viac. Čo sa týka výskytu a závažnosti je retencia tekutín kumulatívna (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m2 v monoterapii

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m2 v monoterapii

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou stupňa 3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilite sú dostupné u 35,3 % pacientov, u ktorých sa rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m2 v monoterapii. Účinky spontánne vymizli v priebehu 3 mesiacov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Medián kumulatívnej dávky do ukončenia bol vyšší ako 1 000 mg/m2 a medián času do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov (rozmedzie 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup strednej a závažnej retencie oneskorený (medián kumulatívnej dávky: 818,9 mg/m2) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (medián kumulatívnej dávky: 489,7 mg/m2); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v priebehu prvých liečebných cyklov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre docetaxel 75 mg/m2 v monoterapii

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s doxorubicínom

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri nemalobunkovom karcinóme pľúc pre docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s cisplatinou

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m2 v kombinácii s trastuzumabom

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 100 mg/m2 v kombinácii s trastuzumabom

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: U pacientov, ktorým sa podávala kombinácia trastuzumab plus docetaxel sa zvýšila hematologická toxicita v porovnaní s docetaxelom v monoterapii (v 32 % neutropénia 3.-4. stupňa oproti 22 %, podľa NCI-CTC kritérií). Ale je pravdepodobné, že uvedený fakt sa podcenil, pretože docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m2 spôsobuje neutropéniu u 97 % pacientov, u 76 % 4. stupňa na základe najnižších hodnôt krvného obrazu. U pacientov liečených kombináciou trastuzumab plus docetaxel sa tiež zvýšil výskyt febrilnej neutropénie/ne­utropenickej sepsy (23 % oproti 17 % pacientov liečených docetaxelom v monoterapii).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Symptomatické srdcové zlyhanie sa zaznamenalo u 2,2 % pacientov, ktorí dostávali docetaxel

v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených samotným docetaxelom. V skupine s kombináciou docetaxel plus trastuzumab 64 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu antracyklínovú adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v skupine s docetaxelom v monoterapii.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pre docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s kapecitabínom

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prostaty pre docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme prsníka pri adjuvantnej liečbe pre docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805) – súhrnné údaje

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri adjuvantnej liečbe pre docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a negatívnymi uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

V štúdii TAX316 sa periférna senzorická neuropatia objavila počas liečebného obdobia a pretrvávala počas sledovaného obdobia u 84 pacientov (11,3 %) v skupine TAC a u 15 pacientov (2 %) v skupine FAC. Na konci sledovaného obdobia (medián času sledovania 8 rokov) sa pozorovalo pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie u 10 pacientov (1,3 %) v skupine TAC a u 2 pacientov (0,3 %) v skupine FAC. V štúdii GEICAM 9805 periférna senzorická neuropatia, ktorá sa objavila počas liečebného obdobia, pretrvávala počas sledovaného obdobia u 10 pacientov (1,9 %) v skupine TAC a u 4 pacientov (0,8 %) v skupine FAC. Na konci sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) sa pozorovalo pretrvávanie periférnej senzorickej neuropatie u 3 pacientov (0,6 %) v skupine TAC a u 1 pacienta (0,2 %) v skupine FAC.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

V štúdii TAX 316 sa u 26 pacientov (3,5 %) v skupine TAC a u 17 pacientov (2,3 %) v skupine FAC zaznamenalo kongestívne srdcové zlyhanie. Po viac ako 30 dňoch liečby sa u všetkých pacientov s výnimkou jedného v každej skupine diagnostikovalo CHF (z angl. congestive heart failure). Dvaja pacienti v skupine TAC a 4 pacienti v skupine FAC zomreli na zlyhanie srdca.

V štúdii GEICAM 9805 sa v priebehu sledovaného obdobia vyvinulo kongestívne srdcové zlyhanie u 3 pacientov (0,6 %) v skupine TAC a u 3 pacientov (0.6 %) v skupine FAC. Na konci sledovaného obdobia (aktuálny medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) nemali CHF žiadni pacienti v skupine TAC a dilatačná kardiomyopatia spôsobila úmrtie u jedného pacienta v skupine TAC a pozorovalo sa pretrvávanie CHF u jedného pacienta (0,2 %)v skupi­ne FAC.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V štúdii TAX 316 sa zaznamenala alopécia u 687 (92,3 %) zo 744 pacientov v skupine TAC a u 645 (87,6 %) zo 736 pacientov v skupine FAC pretrvávajúca v sledovanom období po ukončení chemoterapie.

Na konci sledovaného obdobia (aktuálny medián času sledovania 8 rokov) sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 29 pacientov (3,9 %) v ramene TAC a u 16 pacientov (2,2 %) v ramene FAC.

V štúdii GEICAM 9805 alopécia, ktorá sa objavila počas obdobia liečby a pretrvávala v sledovanom období sa pretrvávanie pozorovalo u 49 pacientov (9,2 %) v skupine TAC a u 35 pacientov (6,7 %) v skupine FAC. Alopécia súvisiaca so skúšaným liekom sa vyvinula alebo zhoršila počas sledovaného obdobia u 42 pacientov (7,9 %) v skupine TAC a u 30 pacientov (5,8 %) v skupine FAC. Na konci sledovabého obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) sa pozorovalo pretrvávanie alopécie u 3 pacientov (0,6 %) v skupine TAC a u 1 pacienta (0,2 %) v skupine FAC.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

V štúdii TAX 316 bola amenorrhoea, ktorá sa objavila počas liečebného obdobia a pretrvávala počas sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie hlásená u 202 (27,2 %) zo 744 pacientov v skupine TAC a 125 ( 17,0 %) zo 736 pacientov v skupine FAC. Pozorovalo sa pretrvávanie amenorey na konci sledovaného obdobia (medián času sledovania 8 rokov) u 121 (16,3 %) zo 744 pacientov v skupine TAC a u 86 pacientov (11,7 %) v skupine FAC

V štúdii GEICAM 9805 amenorea, ktorá sa objavila počas obdobia liečby a pretrvávala v sledovanom období sa pretrvávanie pozorovalo u 18 pacientov (3,4 %) v skupine TAC a u 5 pacientov (1,0 %) v skupine FAC. Na konci sledovaného obdobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) sa pozorovalo pretrvávanie amenorey u 7 pacientov (1,3 %) v skupine TAC a u 4 pacientov (0,8 %) v skupine FAC.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

V štúdii TAX316 sa pozoroval periférny edém, ktorý sa objavil počas liečebného obdobia a pretrvával počas sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie, u 119 (16,0 %) zo 744 pacientov v skupine TAC a u 23 (3,1 %) zo 736 pacientov v skupine FAC. Na konci sledovaného obdobia (aktuálny medián času sledovania 8 rokov) pretrvával periférny edém u 19 pacientov v skupine TAC (2,6 %) a u 4 pacientov (0,5 %) v skupine FAC. V štúdii TAX316 bol hlásený lymfoedém, ktorý sa objavil počas liečebného obdobia a pretrvával počas sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie, u 11 (1,5 %) zo 744 pacientov v skupine TAC a u 1 (0,1 %) zo 736 pacientov v skupine FAC. Na konci sledovaného obdobia (aktuálny medián času sledovania 8 rokov) sa pozorovalo pretrvávanie lymfoedému u 6 (0,8 %) pacientov v skupine TAC a u 1 (0,1 %) pacienta v skupine FAC. V štúdii TAX 316 bola hlásená asténia, ktorá sa objavila počas sledovaného obdobia a pretrvávala počas sledovaného obdobia po ukončení chemoterapie u 236 (31,7 %) zo 744 pacientov v skupine TAC a u 180 (24,5 %) zo 736 pacientov v skupine FAC. Na konci sledovaného obdobia (stredná doba sledovania 8 rokov) sa pozorovalo pretrvávanie asténie u 29 (3,9 %) pacientov v skupine TAC a u 16 (2,2 %) pacientov v skupine FAC

V štúdii GEICAM 9805, periférny edém, ktorý sa objavil počas liečebného obdobia a pretrvával počas sledovaného obdobia u 4 (0,8 %) pacientov v skupine TAC a u 2 (0,4 %) pacientov v skupine FAC. Na konci sledovaného bodobia (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) nemali žiadni pacienti (0 %) v skupine TAC periférny edém a bolo pozorované pretrvávanie u 1 (0,2 %) pacienta v skupine FAC. Lymfoedém, ktorý sa objavil počas liečebného obdobia a pretrvával počas sledovaného obdobia u 5 pacientov (0,9 %) v skupine TAC a u 2 (0,4 %) v skupine FAC. Na konci sledovaného obdobia sa pozorovalo pretrvávanie lymfoedému u 4 (0,8 %) pacientov v skupine TAC a u 1 (0,2 %) pacienta v skupine FAC. Pozorovalo sa pretrvávanie asténie, ktorá sa objavila počas liečebného obdobia a pretrvávala počas sledovaného obdobia u 12 pacientov (2,3 %) v skupine TAC a u 4 (0,8 %) v skupine FAC. Na konci sledovaného obdobia bolo pozorované pretrvávanie u 2 pacientov (0,4 %) v skupine TAC a u 2 pacientov (0,4 %) v skupine FAC.

Akútna leukémia/Myelo­dysplastický syndróm

Po 10 rokoch sledovania v štúdii TAX 316 bola hlásená akútna leukémia u 3 zo 744 pacientov v skupine TAC a u 1 (0,1 %) zo 736 pacientov v skupine FAC. Jeden pacient (0,1 %) v skupine TAC a 1(0,1 %) v pacient v skupine FAC zomreli na následky AML počas sledovaného obdobia (medián času sledovania 8 rokov). Myelodysplastický syndróm bol hlásený u 2 (0,3 %) zo 744 pacientov v skupine TAC a u 1 (0,1 %) zo 736 pacientov v skupine FAC.

Po 10 rokoch sledovania v štúdii GEICAM 9805 sa vyskytla akútna leukémia u 1 z 532 (0,2 %) pacientov v ramene TAC. Žiadne prípady neboli hlásené u pacientov v ramene FAC. V oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol myelodysplastický syndróm.

Neutropenické komplikácie

Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-CSF po tom, ako to bolo povinné v ramene TAC – GEICAM štúdie.

Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s alebo bez primárnej profylaxie G-CSF (GEICAM 9805)

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri adenokarcinóme žalúdka pre docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Opis vybraných nežiaducich reakcií pri adenokarcinóme žalúdka pre docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Poruchy krvi a lymfatického systému

Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 13,5 % pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa použilo na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov). Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % pacientov a neutropenická infekcia sa vyskytla u 3,4 % pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť 4.2).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri karcinóme hlavy a krku pre docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

V súvislosti s použitím docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami a/alebo rádioterapiou sa zaznamenali prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce reakcie. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhaním viacerých orgánov.

Poruchy imunitného systému

Zaznamenali sa niektoré prípady anafylaktického šoku, niekedy s fatálnymi následkami.

V prípade docetaxelu boli hlásené hypersenzitívne reakcie (frekvencia neznáma) u pacientov, ktorí predtým prekonali hypersenzitívne reakcie na paklitaxel.

Poruchy nervového systému

V súvislosti s podaním docetaxelu sa vyskytli zriedkavé prípady konvulzie alebo prechodnej straty vedomia. Tieto reakcie sa niekedy objavili počas podania infúzie.

Poruchy oka

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky, blikajúce svetlá , skotómy), ktoré sa typicky vyskytli počas podávania infúzie a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Boli reverzibilné a vymizli po ukončení podávania infúzie. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie s konjunktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzného kanálu, ktorá má za následok nadmerné slzenie. U pacientov liečených docetaxelom boli hlásené prípady cystoidného makulárneho edému (CME).

Poruchy ucha a labyrintu

Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poruchy sluchu a/alebo strata sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

Poruchy ciev

Zriedkavo sa zaznamenali venózne tromboembolické príhody.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnej dychovej tiesne a prípady intersticiálnej pneumónie/pne­umonitídy, intersticiálnej choroby pľúc, pulmonálnej fibrózy a respiračného zlyhania, niekedy fatálne. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Zaznamenali sa zriedkavé prípady enterokolitídy vrátane kolitídy, ischemickej kolitídy a neutropenickej enterokolitídy s možným následkom úmrtia (frekvencia neznáma).

Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia ako dôsledok gastrointesti­nálnych príhod, vrátane enterokolitídy a gastrointestinálnej perforácie.. Zaznamenali sa zriedkavé prípady nepriechodnosti čriev a intestinálnej obštrukcie.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, primárne u pacientov s preexistujúcimi poruchami pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus erythematosus a bulózne exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť sprievodné faktory.

V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii, ktorým zvyčajne predchádzal periférny lymfedém. Hlásili sa prípady trvalej alopécie (frekvencia neznáma).

Poruchy obličiek a močových ciest

Hlásila sa renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek. Približne v 20 % týchto prípadov sa nevyskytovali rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek ako je súbežná liečba nefrotoxickými liekmi a gastrointestinálne poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavo sa zaznamenal „recall“ fenomén po liečbe žiarením.

V mieste predchádzajúcej extravazácie bola pozorovaná reakcia vyvolaná v mieste vpichu injekcie ( recidíva kožnej reakcie v mieste predchádzajúcej extravazácie po podaní docetaxelu na inom mieste ( frekvencia neznáma). Retencia tekutín nebola sprevádzaná akútnymi epizódami oligúrie alebo hypotenzie. Zriedkavo sa zaznamenala dehydratácia a pľúcny edém.

Poruchy metabolizmu a výživy

Boli hlásené prípady nerovnováhy elektrolytov. Boli hlásené prípady hyponatriémie, väčšinou spojené s dehydratáciou, vracaním a pneumóniou. Bola pozorovaná hypokaliémia, hypomagnezémia, a hypokalcémia, zvyčajne v spojení s gastrointes­tinálnymi poruchami najmä s hnačkou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Uvádza sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním docetaxelom nie je známe žiadne antidotum.

Príznaky

V prípadoch predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída.

Liečba

V prípade predávkovania sa má pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo sa mu majú monitorovať vitálne funkcie. Pacientovi sa po zistení predávkovania má čo najrýchlejšie podať G-CSF za účelom liečby. Ďalšia liečba, ak je potrebná, je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, taxány; ATC kód: L01CD02

Mechanizmus účinku

Docetaxel je antineoplastická látka podporujúca zabudovávanie tubulínu do stabilných mikrotubulov a brániaca ich depolarizácii, čo vedie k výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet protofilamentov.

Ukázalo sa, že docetaxel in vitro narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

Farmakodynamické účinky

V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel je in vitro cytotoxický voči rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré ale nie všetky bunkové línie produkujúce nadmerné množstvo p-glykoproteínu kódovaného génom multiliekovej rezistencie. In vivo je docetaxel nezávislý od dávkovacej schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm prsníka

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami a KPS >80 %, vo veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických uzlín (1–3, 4+) bolo 1491 pacientok randomizovaných na liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (TAC rameno), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (FAC rameno). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával vo forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podávala ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientkam v skupine TAC sa profylakticky podávali antibiotiká – ciprofloxacín v dávke 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5. dňa každého cyklu alebo iná ekvivalentná terapia. V oboch skupinách sa pacientkam s pozitívnymi estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi podával po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne počas obdobia až do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia sa predpísala podľa smerníc príslušných inštitúcií a podala sa 69 % pacientok, ktoré dostávali TAC a 72 % pacientok, ktoré dostávali FAC. Vykonali sa dve predbežné a jedna koncová analýza. Prvá predbežná analýza sa naplánovala po 3 rokoch odo dňa, kedy bola vykonaná polovica náboru pacientov do štúdie. Druhá predbežná analýza sa vykonala po zaznamenaní celkovo 400 prípadov DFS, čo viedlo k mediánu sledovania 55 mesiacov. Koncová analýza sa vykonala po 10-rokoch sledovania všetkých pacientov (pokiaľ sa nejednalo o prípad DFS alebo neboli skôr vyradení zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS).

Koncová analýza sa vykonala s aktuálnym mediánom sledovania 96 mesiacov. V skupine TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní so skupinou FAC. Výskyt relapsov v priebehu 10 rokov sa znížil u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (39 % oproti 45 %) t.j. absolútne zníženie rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové prežívanie v priebehu 10 rokov bolo taktiež signifikantne vyššie v skupine TAC v porovnaní so skupinou FAC (76 % oproti 69 %) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 7 % (p = 0,002). Keďže prínos zaznamenaný u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami nebol pri DFS a OS štatisticky významný, pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC u pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami sa v koncovej analýze úplne nepreukázal.

Celkovo poukazujú výsledky štúdie na pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC. Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené do podskupín podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov:

hazard ratio menšie ako 1 naznačuje, že TAC je v porovnaní s FAC spojená s dlhším prežívaním bez ochorenia a s celkovým prežívaním

Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé užívať chemoterapiu (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1060 pacientok bolo randomizovaných na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (539 pacientok v skupine TAC), alebo na liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (521 pacientok v skupine FAC), ako adjuvantnú liečbu operabilného karcinómu prsníka s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1998 St. Gallen (veľkosť tumoru >2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nu­kleárny stupeň (stupeň 2 až 3) a/alebo vek <35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával vo forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v prvý deň každé tri týždne. Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v skupine TAC po randomizovaní 230 pacientok. Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa 4 sa znížil u pacientok, ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch skupinách dostávali pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg raz denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v súlade s odporúčaniami zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3 % pacientkam, ktoré dostávali TAC a 51,2 % pacientkam, ktoré dostávali FAC.

Uskutočnila sa jedna primárna analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primárna analýza sa vykonala po vyše 5 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 77 mesiacov). Aktualizovaná analýza sa vykonala po 10 rokoch sledovania všetkých pacientok (medián času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov) (pokiaľ sa nejednalo o DFS prípad alebo neboli skôr vyradené zo sledovania). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (Disease-free survival – DFS) a sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (Overall survival – OS).

Pri mediáne sledovania času 77 mesiacov sa v ramene TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC (hazard ratio = 0,68; 95 % IS (0,49–0,93), p = 0,01). Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 16,5 % zníženie rizika relapsu v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,84, 111 95 % IS (0,49–0,93), p = 0,1646). Údaje DFS neboli štatisticky významné, ale stále pozitívne smerujúce v prospech TAC.

Pri mediáne času sledovania 77 mesiacov bolo celkové prežívanie (OS) vyššie v ramene TAC so znížením rizika smrti o 24 % v porovnaní s ramenom FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % IS (0,46–1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma skupinami. Pri mediáne času sledovania 10 rokov a 5 mesiacov mali pacientky liečené TAC 9 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s pacientkami liečenými FAC (hazard ratio = 0,91, 95 % IS (0,63–1,32)). Miera prežitia bola 93,7 % v ramene TAC a 91,4 % v ramene FAC v časovom bode sledovania 8 rokov a v časovom bode sledovania 10 rokov v ramene TAC 91,3 % a v ramene FAC 89 %.

Pozitívny pomer prínosu a rizika pre TAC v porovnaní s FAC zostal nezmenený.

Primárna analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov (pri mediáne času sledovania 77 mesiacov) (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 naznačuje, že TAC je spojené s dlhším prežívaním bez ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid

FAC = 5-fluórouracil, doxorubicín a cyklofosfamid

IS = interval spoľahlivosti; ER = estrogénový receptor

PR = progesterónový receptor

aER/PR-negatívny alebo stupeň 3 alebo veľkosť tumoru >5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard model s liečenou skupinou.

Docetaxel v monoterapii

V skupine pacientok s metastazujúcim karcinómom prsníka, z toho 326 pacientok bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami a 392 pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m2 každé 3 týždne.

U pacientok po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel s doxorubicínom (75 mg/m2 každé tri týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (52 % oproti 37 %, p = 0,01) a skrátil sa čas do odpovede (12 týždňov oproti 23 týždňom, p = 0,007), bez vplyvu zostal čas celkového prežívania (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicínu 14 mesiacov, p = 0,38) a čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicínu 23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (v troch prípadoch nastalo fatálne kongestívne zlyhanie srdca).

U pacientov po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s kombináciou mitomycínu C a vinblastínu (12 mg/m2 každých 6 týždňov a 6 mg/m2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 % oproti 12 %, p <0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11 týždňov, p = 0,0004) a predĺžilo sa celkové prežívanie (11 mesiacov oproti 9 mesiacov, p = 0,01).

Počas týchto štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu konzistentný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka u pacientov, ktorých predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny. Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientov, ktorí dostávali buď docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m2 vo forme 1-hodinovej infúzie alebo paklitaxel v dávke 175 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie. Oba režimy sa podávali každé 3 týždne.

Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového pomeru odpovedí na liečbu (32 % oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval medián času do progresie ochorenia (24,6 týždňov oproti 15,6 týždňov; p <0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov; p = 0,03).

Viac nežiaducich účinkov stupňa 3/4 sa pozorovalo pri docetaxeli v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom

V jednej veľkej štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených 429 pacientov s metastazujúcou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa porovnával doxorubicín (50 mg/m2) v kombinácii s docetaxelom (75 mg/m2) (skupina AT) s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii s cyklofosfamidom (600 mg/m2) (skupina AC). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v 1. deň každé 3 týždne.

• – Čas do progresie (time to progression, TTP) bol signifikantne vyšší v skupine AT oproti skupine AC, p = 0,0138. Medián TTP bol 37,3 týždňov (95 % IS: 33,4–42,1) v skupine AT a 31,9 týždňov (95 % IS: 27,4–36,0) v skupine AC.

• – Celkový pomer odpovedí (overall response rate, ORR) bol signifikantne vyšší v skupine AT v porovnaní so skupinou AC, p = 0,009. V skupine AT bol ORR 59,3 % (95 % IS: 52,8–65,9), kým v skupine AC bol 46,5 % (95 % IS: 39,8–53,2).

V tejto klinickej štúdii sa ukázalo, že v skupine AT sa v porovnaní so skupinou AC častejšie vyskytla závažná neutropénia (90 % oproti 68,6 %), febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 %

oproti 2,4 %), hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 % oproti 0 %). Na druhej strane, v skupine AC sa v porovnaní so skupinou AT častejšie vyskytla závažná anémia (15,8 % oproti 8,5 %) a navyše sa častejšie vyskytla závažná kardiotoxicita: kongestívne zlyhávanie srdca (3,8 % oproti 2,8 %), pokles absolútnej LVEF (left ventricular ejection fraction, ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory) o >20 % (13,1 % oproti 6,1 %), pokles absolútnej LVEF o >30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v skupine AT (kongestívne zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v skupine AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca). Kvalita života v oboch režimoch bola podľa dotazníka EORTC porovnateľná a stabilná počas liečby aj po nej.

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s metastazujúcim karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2, a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii metastazujúceho ochorenia. 186 pacientok bolo randomizovaných do skupiny, ktorej sa podával docetaxel (100 mg/m2) s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok predtým podstúpilo adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či predtým podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pivotnej štúdii bola imunohistochémia (imunohistoche­mistry, IHC). Malý počet pacientok bol testovaný použitím fluorescenčnej hybridizácie in situ (fluorescence in-situ hybridization, FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

TTP, time to progression = čas do progresie; „ne“ znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa ešte nedosiahol.

• 1Analýza celého súboru (intent-to-treat)

• 2Odhadovaný medián prežívania

Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne) a kapecitabínom (1250 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé 3 týždne). Prežívanie bolo lepšie v skupine s kombináciou 34

docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Medián prežívania bol 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový podiel objektívnych odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný docetaxel);

p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p <0,0001). Medián času do progresie ochorenia bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dní (samotný docetaxel).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s rádioterapiou alebo bez nej

V štúdii fázy III bol u pacientov po predchádzajúcej liečbe čas do progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňom) a celkové prežívanie signifikantne dlhšie pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v porovnaní s „Best Supportive Care (BSC)“. Pomer 1-ročného prežívania bol taktiež signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %). U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m2 sa v porovnaní s BSC použilo menej morfínových analgetík (p <0,01), nemorfínových analgetík (p <0,01), iných liečebných postupov v súvislosti s ochorením (p = 0,06) a rádioterapie (p <0,01).

Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a medián trvania odpovede bol 26,1 týždňov.

Docetaxel v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1218 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc

v neoperovateľnom stupni IIIB alebo IV, s KPS 70 % alebo viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii, s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m2 počas 30–60 minút každé tri týždne (TCis), na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii v kombinácii s karboplatinou (AUC 6 mg/ml.min) počas 30–60 minút každé 3 týždne alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke 25 mg/m2 počas 6–10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke 100 mg/m2 v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne (VCis).

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, medián času do progresie a podiel odpovedí pre dva režimy štúdie:

• * : Korigované pre viacnásobné porovnávania a upravené na stratifikáciu faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc (lung cancer symptom scale) a zmeny výkonnostného stavu podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/kar­boplatina sa nedosahuje ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s kombináciou VCis.

Karcinóm prostaty

V randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom u pacientov s metastazujúcim karcinómom prostaty refraktémym na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1006 pacientov s KPS >60 bolo zaradených do nasledujúcich liečebných skupín:

• Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.
• Docetaxel 30 mg/m2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov, po čom nasledovalo 5 cyklov v 6-týždňovom intervale.
• Mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.

Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne, nepretržite.

U pacientov, ktorí dostávali docetaxel každé tri týždne sa preukázalo výrazne dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s tými, ktorí boli liečení mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v skupine s docetaxelom podávanom týždenne nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom v kontrolnej skupine. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre skupiny s docetaxelom oproti kontrolnej skupine sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

‘i'Stratifikovanv log-rank test

*Prah štatistickej významnosti = 0,0175

PSA, Prostate-Specific Antigen: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxele podávanom každý týždeň sa ukázal o niečo lepší bezpečnostný profil, ako pri docetaxele podávanom každé 3 týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom podávanej každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Adenokarcinóm žalúdka

Uskutočnila sa multicentrická, otvorená, randomizovaná klinická štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s metastazujúcim adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastazujúce ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacientov s KPS >70 buď docetaxelom (T) (75 mg/m2 v 1. deň) v kombinácii s cisplatinou © (75 mg/m2 v 1. deň) a 5-fluóruracilom (F) (750 mg/m2 denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100 mg/m2 v 1. deň) a 5-fluóruracilom (1000 mg/m2 denne počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v skupine TCF bola 3 týždne a v skupine CF 4 týždne. V skupine TCF bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 6 (v rozmedzí 1–16) v porovnaní so skupinou CF, kde bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 4(v rozmedzí 1–12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie (TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1 % a bolo spojené so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech skupiny TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech skupiny TCF so znížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

*Nestratifikovaný log-rank test

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy zhodne svedčia v prospech skupiny TCF v porovnaní so skupinou CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná počas sledovania s mediánom 41,6 mesiacov, neukázala štatisticky významný rozdiel – hoci tento bol vždy v prospech režimu TCF a tiež ukázala, že prínos TCF oproti CF je jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania.

Vo všeobecnosti, zlepšenie kvality života (quality of life, QoL) a klinický prospech zhodne poukazovali na zlepšenie v prospech skupiny TCF. Pacienti liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského (p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (TAX 323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým SCCHN, ktorých výkonnostný stav podľa WHO bol 0 alebo 1 a boli randomizovaní do jednej alebo do dvoch skupín liečby. Pacienti v skupine s docetaxelom dostávali docetaxel (T) v dávke 75 mg/m2, po ktorom nasledovala cisplatina (P) v dávke 75 mg/m2 a potom 5-fluóruracil (F) v dávke 750 mg/m2 denne vo forme kontinuálnej infúzie počas 5 dní (TPF). Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (>25 % redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionali­zovaných smerníc (TPF/RT). Pacienti v komparatívnej skupine dostávali cisplatinu (P) v dávke 100 mg/m2, po ktorej nasledoval 5-fluóruracil (F) v dávke 1000 mg/m2 denne počas 5 dní. Tento režim bol podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (>25 % redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v trvaní minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionali­zovaných smerníc (PF/RT). Regionálna liečba radiáciou sa podala buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy-2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy), alebo vo forme akcelerovaných/hy­perfrakcionova­ných režimoch rádioterapie (dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred rádioterapiou alebo po nej. Pacientom v skupine TPF sa profylakticky podávali antibiotiká, a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní so začiatkom podávania v 5. deň každého cyklu, alebo iná ekvivalentná terapia. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), bol štatisticky významne dlhší (p = 0,0042) v skupine TPF (medián PFS: 11,4 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián PFS: 8,3 mesiacov), pričom medián celkového sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania (overall survival, OS) bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech skupiny TPF (medián OS: 18,6 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián OS: 14,5 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality bola 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to.Treat“ analýza)

*Cox model (úprava vzhľadom na primárne miesto tumoru, klinické štádiá T a N a PSWHO)

Log-rank test

Chi-kvadrát test

Parametre kvality života

U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie zhoršenie ich celkového zdravotného skóre (global health score) v porovnaní s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu

Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (performance status scale for head and neck, PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči, schopnosti jesť na verejnosti a normálneho stavu stravy bola štatisticky významne lepšia v prospech TPF v porovnaní so skupinou PF.

Medián času do prvého zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO bol štatisticky významnejšie dlhší v skupine TPF v porovnaní so skupinou PF. Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje na adekvátnu liečbu bolesti.

• Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)

Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii fázy III (TAX 324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým SCCHN s výkonnostným stavom podľa WHO bol 0 alebo 1, randomizovaných do jednej alebo do dvoch skupín. Populácia štúdie pozostávala z pacientov s technicky neoperovateľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou chirurgickej liečby a pacientov, u ktorých je snaha zachovať orgán. Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch prežívania a úspech zachovania orgánu nebol formálne hodnotený. Pacientom v skupine s docetaxelom sa podávala intravenózna infúzia 75 mg/m2 docetaxelu (T) v 1. deň, po ktorej nasledovala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m2 podávaná vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m2/deň od 1. do 4. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (TPF/CRT) podávala chemorádioterapia (CRT). Pacientom v komparatívnej skupine sa podávala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m2 vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie v 1. deň a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke 1000 mg/m2/deň od 1. do 5. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu (PF/CRT) podávala CRT.

Po indukčnej chemoterapii s minimálnym intervalom 3 týždne podanej najneskôr 8 týždňov od začiatku posledného cyklu (od 22. do 56. dňa posledného cyklu) sa pacientom v oboch liečebných skupinách počas 7 týždňov podávala CRT. Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC 1,5) vo forme jednohodinovej intravenóznej infúzie v maximálne 7 dávkach. Radiácia sa podala pomocou vysoko voltážneho zariadenia použitím jednej frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri celkovej dávke 70–72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetkým pacientom v skupine s docetaxelom sa profylakticky podávali antibiotiká. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall survival), bol významne dlhší (log-rank test, p = 0,0058) v režime s docetaxelom (medián OS: 70,6 mesiacov) v porovnaní s PF (medián OS: 30,1 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (HR = 0,70; 95 % IS = 0,54–0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9 mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29 % redukciu rizika progresie alebo smrti a 22 mesačné zlepšenie mediánu PFS (35,5 mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR 0,71; 95 % IS 0,56–0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN („Intent-to-Treat“ analýza)

Hazard ratio menší ako 1 je v prospech docetaxel + cisplatina + fluóruracil

*neupravený log-rank test

neupravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania

Chi-kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania

NA-neaplikovateľné

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov s tumormi po podaní dávky 20115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu nezávisí od dávky a zodpovedá trojkompartmen­tovému farmakokinetickému modelu s polčasmi pre fázu alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama 11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho kompartmentu.

Distribúcia

Po podaní dávky 100 mg/m2 v jednohodinovej infúzii sa dosiahla stredná hodnota maximálnej plazmatickej koncentrácie 3,7 pg/ml spolu so zodpovedajúcou AUC 4,6 h.pg/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m2 a distribučný objem v rovnovážnom stave 113 l. Interindividuálna variabilita celotelového klírensu bola približne 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Eliminácia

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom s označeným uhlíkom 14C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom aj stolicou, a to po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity a veľmi malé množstvo sa vylúčilo vo forme nezmeneného liečiva.

Osobitné populácie

Vek a pohlavie

Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577 pacientov. Odhadované modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili parametrom odhadnutým na základe štúdií fázy I.

Farmakokinetika docetaxelu sa nemenila vekom alebo pohlavím pacienta.

Porucha funkcie pečene

U malého počtu pacientov (n = 23) s biochemickými hodnotami, ktoré svedčili o miernej alebo stredne závažnej poruche funkcie pečene (ALT, AST >1,5-násobok ULN spolu s alkalickou fosfatázou >2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne o 27 % (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín

Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov s miernou až stredne závažnou retenciou tekutín a údaje týkajúce sa pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

Kombinovaná liečba

Doxorubicín

V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu a plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich farmakokinetiku.

Kapecitabín

Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) a žiadny účinok docetaxelu na farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5'-DFUR.

Cisplatina

Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobal klírensu po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluóruracil

Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12 pacientov so solídnymi tumormi nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých liekov.

Prednizón a dexametazón

U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom.

Prednizón

Nepozoroval sa žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste in vitro a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste in vivo na myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na semeníky zistené v štúdiách toxicity na hlodavcoch naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Polysorbát 80

Bezvodý etanol

Bezvodá kyselina citrónová

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

2 roky

Po otvorení injekčnej liekovky

Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite po otvorení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Po pridaní do vaku s infúznym roztokom

Z mikrobiologického hľadiska riedenie musí prebiehať za kontrolovaných a aseptických podmienok a liek sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Ak je po pridaní do infúzneho vaku docetaxel infúzny roztok uchovávaný pri teplote do 25°C, je stabilný po dobu 24 hodín. Musí sa použiť v priebehu 24 hodín (vrátane jednohodinovej infúzie intravenóznym podaním).

Okrem toho fyzikálna a chemická stabilita infúzneho roztoku pripraveného podľa odporúčaní bola preukázaná v non-PVC vakoch až po dobu 7 dní pri uchovávaní pri teplote 2 až 8°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

20 mg/1 ml: 5 ml injekčná liekovka z číreho skla (typu I) s gumovou fluortec zátkou, hliníkovou plombou, oranžovým vyklápacím viečkom: 1 injekčná liekovka obsahujúca 1 ml infúzneho koncentrátu v škatuľke.

80 mg/4 ml: 5 ml injekčná liekovka z číreho skla (typu I) s gumovou fluortec zátkou, hliníkovou

plombou, červeným vyklápacím viečkom: 1 injekčná liekovka obsahujúca 4 ml infúzneho koncentrátu v škatuľke.

160 mg/8 ml: 10 ml injekčná liekovka z číreho skla (typu I) s gumovou fluortec zátkou, hliníkovou plombou, červeným vyklápacím viečkom: 1 injekčná liekovka obsahujúca 8 ml infúzneho koncentrátu v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Docetaxel je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach je potrebná zvýšená opatrnosť pri manipulácii a príprave roztokov. Odporúča sa používať ochranné rukavice.

Ak sa koncentrát docetaxelu alebo infúzny roztok dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa koncentrát docetaxelu alebo infúzny roztok dostane do kontaktu so sliznicami, okamžite ich dôkladne opláchnite vodou.

Príprava pre intravenózne podanie

Príprava infúzneho roztoku

NEPOUŽÍVAJTE iné lieky obsahujúce docetaxel skladajúce sa z 2 injekčných liekoviek (koncentrát a rozpúšťadlo) s týmto liekom (Tolnexa 20 mg/ml infúzny koncentrát, ktorý obsahuje iba jednu injekčnú liekovku) (20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml, 160 mg/8 ml).

Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite.

Ak sú injekčné liekovky uchovávané v chladničke, pred použitím infúzneho koncentrátu docetaxelu nechajte požadované množstvo injekčných liekoviek stáť 5 minút pri teplote 25 °C. Môže byť potrebné použiť viac ako jednu injekčnú liekovku infúzneho koncentrátu docetaxelu na dosiahnutie požadovanej dávky pre pacienta.

Odporúča sa použiť minimálny počet injekčných liekoviek aby sa minimalizovali fyzikálne zásahy do roztoku.

Asepticky odoberte požadované množstvo infúzneho koncentrátu docetaxelu s použitím kalibrovanej injekčnej striekačky.

Požadovaný objem infúzneho koncentrátu docetaxelu musí byť aplikovaný jednou injekciou (jeden vpich) do 250 ml infúzneho vaku obsahujúceho buď 5 % roztok glukózy alebo 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného roztoku na injekciu.

Akje požadovaná dávka docetaxelu vyššia ako 190 mg, použitie väčší objem infúzneho vaku alebo fľaše tak, aby nebola prekročená koncentrácia 0,74 mg/ml docetaxelu.

Ručne premiešajte infúzny vak kývavým pohybom. Vyhnite sa intenzívnemu trepaniu alebo nadmernému 44

miešaniu.

Pripravený infúzny vak s roztokom, uchovávaný pri teplote do 25 °C, sa má pacientovi podať do 24 hodín vrátane jednej hodiny podávania infúzie.

Rovnako ako pri všetkých parenterálnych liekoch sa infúzny roztok docetaxelu musí pred použitím vizuálne skontrolovať a roztoky obsahujúce zrazeniny sa musia znehodnotiť.

Docetaxel infúzny roztok je presýtený, preto môže po čase kryštalizovať. Ak sa objavia kryštály, roztok sa viac nesmie použiť a musí sa zlikvidovať.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0224/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.mája 2013

Dátum posledného predĺženia registrácie: