Topotecan Accord 1 mg/ml infúzny koncentrát - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Topotecan Accord 1 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

• 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 1 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu).

Každá 1 ml injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 1 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu).

Každá 4 ml injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 4 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry žltý roztok bez viditeľných cudzorodých čiastočiek s pH v rozsahu od 1,5 do 2,5 a osmolaritou v rozsahu približne 100 až 40 mOsm/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Topotekán v monoterapii je indikovaný na liečbu:

• Pacientok s metastázujúcim karcinómom ovária po zlyhaní prvolíniovej alebo následnej terapie.
• Pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc [SCLC], u ktorých sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom nepokladá za vhodnú (pozri časť 5.1).

Topotekán v kombinácii s cisplatinou je indikovaný pre pacientky s karcinómom cervixu recidivujúcim po rádioterapii a pre pacientky s ochorením stupňa IVB. U pacientok s predošlou expozíciou cisplatine je potrebné dlhotrvajúce obdobie bez liečby na odôvodnenie liečby touto kombináciou (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pri použití v kombinácii s cisplatinou sa majú preštudovať kompletné preskripčné informácie pre cisplatinu.

Pred začiatkom prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti bazálnu hodnotu počtu neutrofilov >1,5 × 109/1, počet trombocytov >100 × 109/1 a hladinu hemoglobínu >9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc

Úvodná dávka

Odporúčaná dávka topotekánu je 1,5 mg/m2 telesného povrchu/deň podávaná v intravenóznej infúzii po dobu vyše 30 minút denne počas piatich po sebe nasledujúcich dní. Časový odstup od začiatku každej kúry má byť 3 týždne. V liečbe, pokiaľ je dobre znášaná, sa môže pokračovať až do progresie ochorenia (pozri časť 4.8 a 5.1).

Následné dávky

Topotekán sa nesmie podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov >1 × 109/1, počet trombocytov

>100 × 109/1 a hladina hemoglobínu >9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.

Ak sa zvolí zníženie dávky u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov <0,5 × 109/l) trvajúca 7 alebo viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientov, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, dávka sa má znížiť o 0,25 mg/m2/deň na 1,25 mg/m2/deň (alebo následne znížiť až na 1,0 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa musia taktiež redukovať, ak počet trombocytov klesne pod 25 × 109/l. V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak bola dávka redukovaná na 1,0 mg/m2 a vzhľadom na nežiaduce účinky bolo potrebné jej ďalšie zníženie.

Karcinóm cervixu

Úvodná dávka

Odporúčaná dávka topotekánu je 0,75 mg/m2/deň podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie denne v 1., 2. a 3. deň. Cisplatina sa podáva formou intravenóznej infúzie v 1. deň v dávke 50 mg/m2/deň a po dávke topotekánu. Táto liečebná schéma sa opakuje každých 21 dní počas 6 cyklov alebo až do progresie ochorenia.

Následné dávky

Topotekán sa nesmie podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov vyšší ako alebo rovnajúci sa 1,5 × 109/l, počet trombocytov vyšší ako alebo rovnajúci sa 100 × 109/l a hladina hemoglobínu vyššia ako alebo rovnajúca sa 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.

Ak sa zvolí zníženie dávky u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov nižší ako 0,5 × 109/l) trvajúca 7 alebo viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientov, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, v následných cykloch sa má dávka znížiť o 20 % na 0,60 mg/m2/deň (alebo následne znížiť až na 0,45 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod 25 × 109/l.

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Monoterapia (karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc)

U pacientov s klírensom kreatinínu <20 ml/min nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre stanovenie odporúčanej dávky. Obmedzené informácie udávajú, že u pacientov so stredne ťažko poruchou funkcie obličiek sa dávka musí redukovať. Odporúčaná dávka topotekánu v monoterapii u pacientok s karcinómom ovária alebo u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc a s klírensom kreatinínu medzi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m2/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní.

Kombinovaná liečba (karcinóm cervixu)

V klinických štúdiách s topotekánom v kombinácii s cisplatinou na liečbu karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientok so sérovým kreatinínom nižším ako alebo rovnajúcim sa 1,5 mg/dl. Ak, počas kombinovanej liečby topotekánom/cis­platinou sérový kreatinín prekročí 1,5 mg/dl, odporúča sa preštudovať kompletné preskripčné informácie týkajúce sa redukcie dávky cisplatiny/po­kračovania v podávaní cisplatiny. Ak sa cisplatina vysadí, neexistujú dostatočné údaje týkajúce sa pokračovania v monoterapii topotekánom u pacientok s karcinómom cervixu.

Pediatrická populácia

Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre liečbu pediatrických pacientov topotekánom (pozri časť 5.1 a 5.2).

Spôsob podávania

Topotekán sa má používať len na pracoviskách špecializovaných na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie (pozri časť 6.6).

Topotekán sa musí pred použitím ďalej zriediť (pozri časť 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Topotecan je kontraindikovaný

• – u pacientov, ktorí majú v anamnéze závažnú precitlivenosť na topotekán alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,

• – u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6),

• – u pacientov, ktorí majú už pred začiatkom prvého cyklu ťažký útlm kostnej drene, čoho dôkazom je bazálny počet neutrofilov <1,5 × 109/l a/alebo počet trombocytov <100 × 109/l.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita je závislá od dávky a pravidelne sa musí monitorovať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2).

Tak ako iné cytotoxické lieky, aj topotekán môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom bola hlásená myelosupresia vedúca k sepse a prípadom úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.8).

Topotekánom vyvolaná neutropénia môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V klinických štúdiách s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť neutropenickej kolitídy.

V súvislosti s liečbou topotekánom boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (ILD), pričom niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.8). Základné rizikové faktory zahŕňajú anamnézu ILD, pľúcnej fibrózy, karcinómu pľúc, ožarovania hrudníka a používanie pneumotoxických liekov alebo rastových faktorov.

Pacienti sa majú sledovať kvôli pľúcnym symptómom svedčiacim o intersticiálnej chorobe pľúc (napr. kašeľ, horúčka, dyspnoe a/alebo hypoxia) a podávanie topotekánu sa má prerušiť, ak sa potvrdí novodiagnosti­kovaná ILD.

Topotekán v monoterapii a topotekán v kombinácii s cisplatinou je často spojený s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa má vziať do úvahy pri predpisovaní topotecanu, napr. v prípade, keď sa uvažuje o liečbe pacientov vystavených zvýšenému riziku krvácania z nádoru.

U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS>1) je možné očakávať nižší stupeň odpovede a vyšší výskyt komplikácií, ako napríklad horúčka, infekcia a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.

Nie sú dostatočné skúsenosti s použitím topotekánu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinmu < 20 ml/min) alebo s ťažkou poruchou funkcie pečene (hodnota sérového bilirubínu >10 mg/dl) spôsobenou cirhózou. Podávanie topotekánu v týchto skupinách pacientov sa neodporúča. Pre tieto skupiny pacientov sa preto podanie topotekánu neodporúča.

Malému počtu pacientov s poruchou funkcie pečene (hodnota sérového bilirubínu medzi 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) sa podával intravenózne topotekán v dávke 1,5 mg/m2 počas piatich dní každé tri týždne. Pozorovalo sa zníženie klírensu topotekánu. Avšak nie sú však k dispozícii dostatočné údaje, aby bolo možné stanoviť odporúčanú dávku pre túto skupinu pacientov.

4.5 Liekové a iné interakcie

U ľudí sa neuskutočnili žiadne štúdie farmakokinetických interakcií in vivo.

Topotekán neinhibuje humánne enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej štúdii s intravenóznym topotekánom sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov malo významný vplyv na farmakokinetiku celkového topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné znížiť dávkovanie každého z liekov, aby bola zabezpečená ich vzájomná znášanlivosť. V kombinácii s platinovými preparátmi však existuje interakcia závislá od poradia, a to, či sa platinový prípravok podáva v 1. alebo 5. deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva v 1. deň aplikácie topotekánu, sú potrebné nižšie dávky každého jednotlivého lieku, aby sa zabezpečila ich znášanlivosť, na rozdiel od podania platinových prípravkov v 5. deň aplikácie topotekánu.

Keď sa topotekán (0,75 mg/m2/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a cisplatina (60 mg/m2/deň v 1. deň) podávali 13 pacientkam s karcinómom ovária, v 5. deň sa pozoroval mierny vzostup AUC (12 %, n=9) a Cmax (23 %, n=11). Tento vzostup pravdepodobne nie je klinicky významný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, musia sa odporučiť účinné spôsoby antikoncepcie, keď sa jeden z partnerov lieči topotekánom.

Ženy v reprodukčnom veku

V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je embryotoxický aj fetotoxický (pozri časť 5.3). Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, a preto sa má ženám vo fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom a aspoň šesť mesiacov po skončení liečby vyhli otehotneniu.

Gravidita

Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod. Topotecan sa má používať počas tehotenstva, iba ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko pre plod.

Laktácia

Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či sa topotekán vylučuje do materského mlieka.

Fertlita

V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán je genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho vplyv na fertilitu, vrátane mužskej fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má zachovávať opatrnosť najmä pri pretrvávajúcej únave a asténii.

4.8 Nežiaduce účinky

V štúdiách, ktoré sa zaoberali určovaním optimálneho dávkovania a zahŕňali 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária a 631 pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc, boli limitujúcim faktorom monoterapie topotekánom prejavy hematologickej toxicity. Táto toxicita bola predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej hematologickej alebo nehematologickej toxicity.

Profil nežiaducich účinkov topotekánu podávaného v kombinácii s cisplatinou v klinických štúdiách karcinómu cervixu sa zhoduje s profilom nežiaducich účinkov pozorovaným pri monoterapii topotekánom. Celková hematologická toxicita je nižšia u pacientok liečených topotekánom v kombinácii s cisplatinou v porovnaní s monoterapiou topotekánom, ale vyššia ako u samotnej cisplatiny.

Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie nežiaduce účinky, avšak tieto nežiaduce účinky sa pozorovali aj pri monoterapii cisplatinou a nepripisujú sa topotekánu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov spojených s použitím cisplatiny sa má preštudovať v preskripčných informáciách pre cisplatinu.

Nižšie sú uvedené integrované údaje o bezpečnosti monoterapie topotekánom.

Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa orgánových systémov a absolútnej frekvencie (všetky hlásené udalosti). Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); menej časté (> 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté: infekcia

Časté: sepsa2

2 U pacientov liečených topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.4).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri Poruchy gastrointesti­nálneho traktu), trombocytopénia, anémia, leukopénia.

Časté: pancytopénia

Neznáme: závažné krvácanie (súvisiace s trombocytopéniou)

Poruchy imunitného systému

Časté: hypersenzitívna reakcia zahŕňajúca exantém

Zriedkavé: anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť ťažká).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavé: intersticiálna choroba pľúc (niektoré prípady boli smrteľné)

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka (všetky tieto nežiaduce udalosti môžu byť ťažké), zápcha, bolesť brucha11, mukozitída1Hlá­sený bol výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej neutropenickej kolitídy, ako komplikácie topotekánom vyvolanej neutropénie (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: hyperbilirubinémia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: alopécia.

Časté: pruritus.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: pyrexia, asténia, únava.

Časté: malátnosť.

Veľmi zriedkavé: extravazácia3.

3Extravazácia bola hlásená veľmi zriedkavo. Reakcie boli mierne a zvyčajne nevyžadovali špecifickú terapiu.

Vyššie uvedené nežiaduce účinky sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).

Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými nežiaducimi účinkami predstavujú hlásenia nežiaducich účinkov považované za súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.

Hematologické

Neutropénia: Ťažká neutropénia (počet neutrofilov <0,5 × 109/l) bola počas 1. cyklu pozorovaná u 55 % pacientov, z toho u 20 % pretrvávala >7 dní a celkovo bola zaznamenaná u 77 % pacientov (v 39 % cyklov). V súvislosti s ťažkou neutropéniou sa objavila teplota alebo infekcia u 16 % pacientov počas prvého cyklu a celkovo u 23 % pacientov (v 6 % cyklov). Priemerná doba nástupu ťažkej neutropénie bola 9 dní a priemerná doba trvania 7 dní. Ťažká neutropénia trvajúca dlhšie ako 7 dní sa objavila celkovo

v 11 % cyklov. V skupine všetkých pacientov liečených v klinických štúdiách (vrátane pacientov s ťažkou neutropéniou a tých, u ktorých sa ťažká neutropénia nevyvinula) sa u 11 % pacientov (v 4 % cyklov) vyskytli teploty a u 26 % pacientov (v 9 % cyklov) sa vyskytli infekcie. Okrem toho u 5 % všetkých liečených pacientov (v 1 % cyklov) došlo k rozvoju sepsy (pozri časť 4.4).

Trombocytopénia: Ťažká trombocytopénia (počet trombocytov menej ako 25 × 109/l) sa objavila u 25 % pacientov (v 8 % cyklov), stredne ťažká (počet trombocytov medzi 25,0 až 50,0 × 109/l) u 25 % pacientov (v 15 % cyklov). Priemernou dobou nástupu ťažkej trombocytopénie bol 15. deň, priemerná doba trvania bola 5 dní. Transfúzia trombocytov sa podala v 4 % cyklov. V súvislosti s výskytom trombocytopénie boli signifikantné následky zahŕňajúce úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru hlásené menej často.

Anémia: Stredne ťažká až ťažká anémia (Hb < 8,0 g/dl) sa vyskytla u 37 % pacientov (v 14 % cyklov). Transfúzia erytrocytov sa podávala u 52 % pacientov (v 21 % cyklov).

Nehematologické

Najčastejšie zaznamenané nehematologické nežiaduce účinky boli gastrointestinálne, ako napr. nauzea (52 %), dávenie (32 %), hnačka (18 %), zápcha (9 %) a mukozitída (14 %). Ďalej sa vyskytli ťažké prejavy (3. alebo 4. stupňa) nauzey (4 %), dávenia (3 %), hnačky (2 %) a mukozitídy (1 %).

U 4 % pacientov bola hlásená mierna bolesť brucha.

Únava bola pozorovaná asi u 25 % pacientov, asténia u 16 % pacientov liečených topotekánom. Ťažké prejavy únavy (3. a 4. stupňa) sa vyskytli u 3 % a asténie u 3 % pacientov.

Celková alebo výrazná alopécia bola pozorovaná u 30 % pacientov a čiastočná alopécia u 15 % pacientov.

Ďalšie závažné nežiaduce účinky vyskytujúce sa u pacientov, ktoré boli zaznamenané ako súvisiace alebo možno súvisiace s liečbou topotekánom, boli anorexia (12 %), malátnosť (3 %) a hyperbilirubinémia (1 %).

Reakcie precitlivenosti zahŕňajúce exantém, urtikáriu, angioedém a anafylaktické reakcie boli hlásené zriedkavo. V klinických štúdiách bol exantém zaznamenaný u 4 % pacientov a pruritus u 1,5 % pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie bolo zaznamenané u pacientov liečených intravenóznym topotekánom (až do 10-násobku odporúčanej dáky) a topotekánovými kapsulami (až do 5-násobku odporúčanej dávky). Pozorované prejavy a symptómy sa zhodovali so známymi nežiaducimi účinkami spájajúcimi sa s topotekánom (pozri časť 4.8). Primárnymi komplikáciami predávkovania sú útlm kostnej drene a mukozitída. Okrem toho pri predávkovaní intravenóznym topotekánom boli zaznamenané zvýšené pečeňové enzýmy.

Antidotum použiteľné pri predávkovaní topotekánom nie je známe. Ďalší manažment by mal byť klinicky indikovaný alebo odporúčaný národným toxikologickým centrom tam, kde je to k dispozícii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká. ATC kód: L01XX17.

Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu enzýmu topoizomerázy I, enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex medzi enzýmom a štiepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy I topotekánom vedie v bunke k indukcii s proteínmi spojených jednovláknových zlomov DNA.

Recidivujúci karcinóm ovária

V porovnávacej štúdii topotekánu (n=112) a paclitaxelu (n=114) u pacientok s karcinómom ovária, ktoré boli pôvodne liečené chemoterapiou založenou na platine, bol stupeň terapeutických odpovedí (interval spoľahlivosti je 95 %) u topotekánu a paclitaxelu 20,5 % (13 %, 28 %) ku 14 % (8 %, 20 %) a priemerná doba do progresie ochorenia 19 týždňov oproti 15 týždňom (pomer rizík 0,7 [0,6, 1,0]). Stredná doba prežívania bola u topotekánu 62 týždňov, u paclitaxelu 53 týždňov (pomer rizík 0,9 [0,6, 1,3]).

Stupeň terapeutických odpovedí v celom programe zameranom na karcinóm ovária (n=392, všetky pacientky pôvodne liečené cisplatinou alebo cisplatinou a paclitaxelom) bol 16 %. Priemerná doba odpovede na liečbu v klinických štúdiách sa rovnala 7,6 – 11,6 týždňom. U pacientok nereagujúcich na terapiu cisplatinou alebo u ktorých došlo v priebehu 3 mesiacov po liečbe cisplatinou k recidíve (n = 186), bol stupeň terapeutických odpovedí 10 %.

Tieto údaje sa majú hodnotiť v súvislosti s celkovým bezpečnostným profilom lieku, obzvlášť vo vzťahu k hematologickej toxicite (pozri časť 4.8).

Uskutočnila sa doplnková retrospektívna analýza údajov 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária.

Spolu bolo pozorovaných 87 úplných a čiastočných odpovedí, z toho u 13 pacientok počas piateho a šiesteho cyklu a u 3 pacientok neskôr. Z pacientok, ktoré boli liečené viac než šiestimi cyklami terapie, 91 % buď dokončilo liečbu podľa plánu, alebo bolo liečených až do progresie ochorenia, a len u 3 % pacientok bola liečba predčasne ukončená z dôvodu nežiaducich účinkov.

Recidivujúci SCLC

Štúdia fázy III porovnala perorálny topotekán plus najlepšiu podpornú starostlivosť (Best Supportive Care, BSC) [n=71] so samotnou BSC [n=70] u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii [priemerný čas do progresie ochorenia [TTP] od prvolíniovej terapie: 84 dní u perorálneho topotekánu + BSC, 90 dní u BSC], a u ktorých sa opakovaná liečba i.v. chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym topotekánom plus BSC dosiahla štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní v porovnaní so skupinou so samotnou BSC (Log-rank p=0,0104). Neupravený pomer rizík pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti skupine so samotnou BSC bolo 0,64 (95 % CI: 0.45, 0.90). Medián prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňa [interval spoľahlivosti (CI) je 95 %: 18,3, 31,6] oproti 13,9 týždňa [95 % CI: 11,1, 18,6] u pacientov liečených samotnou BSC [p=0,0104].

Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia ukázali konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu + BSC vzhľadom k príznakom.

Bola vykonaná jedna štúdia fázy 2 (štúdia 065) a jedna štúdia fázy 3 (štúdia 396), ktoré boli zamerané na hodnotenie účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov s recidívou po >90 dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu (pozri tabuľku 1).

Perorálny a intravenózny topotekán bol spojený s podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim senzitívnym SCLC v hláseniach príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále v oboch týchto štúdiách.

N = celkový počet liečených pacientov. CI = Interval spoľahlivosti.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III, ktorá porovnala i.v. topotekán s cyklofosfamidom, adriamycínom (doxorubicínom) a vinkristínom (CAV) u pacientov s recidivujúcim senzitívnym SCLC, bol celkový stupeň terapeutických odpovedí 24,3 % u topotekánu oproti 18,3 % u skupiny CAV. Priemerná doba do progresie ochorenia bola v oboch skupinách podobná (13,3 týždňa a 12,3 týždňa). Stredná doba prežívania bola 25,0 týždňov u topotekánu a 24,7 týždňov u skupiny CAV. Pomer rizík pre prežívanie u i.v. topotekánu oproti CAV bol 1,04 (95 % CI: 0,78–1,40).

Stupeň terapeutických odpovedí na topotekán v kombinovanom programe zameranom na malobunkový karcinóm pľúc [n=480] u pacientov s recidivujúcim ochorením senzitívnym na prvolíniovú terapiu bol 20,2 %. Priemerná doba prežívania bola 30,3 týždňa (95 % CI: 27.6, 33.4).

U populácie pacientov s SCLC nereagujúcim na terapiu (pacienti, ktorí nereagovali na prvolíniovú liečbu) bol stupeň terapeutických odpovedí na topotekán 4,0 %.

Karcinóm cervixu

V randomizovanej porovnávacej štúdii fázy III vykonanej Gynekologickou onkologickou skupinou („Gynaecological Oncology Group“, GOG 0179) bol topotekán plus cisplatina (n=147) porovnaný so samotnou cisplatinou (n=146) na liečbu histologicky potvrdeného perzistujúceho, recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu stupňa IVB v prípade, keď sa kuratívna liečba chirurgickým zákrokom alebo rádioterapiou nepokladala za vhodnú. Topotekán plus cisplatina mali štatisticky významný prínos v celkovom prežívaní v porovnaní s monoterapiou cisplatinou po úprave na priebežné analýzy (Log-rank p =0,033).

Výsledky zo štúdie GOG-0179

U pacientok (n = 39) s recidívou do 180 dní po chemorádioterapii založenej na cisplatine bola priemerná doba prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou 4,6 mesiaca (95 % CI: 2,6; 6,1) oproti 4,5 mesiaca (95 % CI: 2,9; 9,6) v skupine s cisplatinou a hodnotou pomer rizík 1,15 (0,59; 2,23). U pacientok (n = 102) s recidívou po 180 dňoch bola priemerná doba prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou 9,9 mesiaca (95 % CI: 7; 12,6) oproti 6,3 mesiaca (95 % CI: 4,9; 9,5) v skupine s cisplatinou a hodnotou pomer rizík 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrická populácia

Topotekán bol hodnotený aj v pediatrickej populácii; sú však dostupné len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

V otvorenej štúdii zahŕňajúcej deti (n = 108, vekové rozmedzie: od dojčenského veku do 16 rokov) s recidivujúcimi alebo progresívnymi solídnymi nádormi bol topotekán podávaný v počiatočnej dávke 2,0 mg/m2 formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní, a to opakovane každé 3 týždne počas doby až jedného roka v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm, osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxické účinky topotekánu u pediatrických pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi solídnymi nádormi boli podobné ako účinky historicky pozorované u dospelých pacientov. V tejto štúdii dostávalo štyridsaťšesť (43 %) pacientov G-CSF počas viac ako 192 (42,1 %) cyklov; šesťdesiatpäť (60 %) dostávalo transfúzie erytrocytového koncentrátu počas viac ako 139 cyklov (30,5 %) a päťdesiat (46 %) dostávalo trombocyty počas viac ako 159 cyklov (34,9 %). Vo farmakokinetickej štúdii u pediatrických pacientov s refraktérnymi solídnymi nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity limitujúcej dávku prejavujúcej sa vo forme myelosupresie stanovila maximálna tolerovaná dávka (MTD) 2,0 mg/m2/deň spolu s G-CSF a 1,4 mg/m2/deň bez G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní topotekánu v denných dávkach 0,5 až 1,5 mg/m2 v 30-minútovej infúzii po dobu 5 dní topotekán preukázal vysoký plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), čo zodpovedá približne 2/3 prietoku krvi pečeňou. Topotekán mal taktiež veľký distribučný objem, okolo 132 l (SD 57) a relatívne krátky polčas, asi 2 až 3 hodiny. Porovnanie farmakokinetických parametrov nepreukázalo žiadnu zmenu vo farmakokinetike počas podávania po dobu 5 dní. Plocha pod krivkou rástla približne proporcionálne so zvyšujúcou sa dávkou. Po opakovanom každodennom podávaní sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že viazanie topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízke (35 %) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola výrazne homogénna.

Eliminácia topotekánu u človeka bola preskúmaná len čiastočne. Hlavnou cestou klírensu topotekánu bola hydrolýza laktónového kruhu za vzniku karboxylátu s otvoreným kruhom.

Metabolizmus je zodpovedný za <10 % elimináciu topotekánu. N-demetylovaný metabolit, u ktorého sa v bunkovej analýze dokázala podobná alebo nižšia účinnosť ako u pôvodnej zložky, sa zistil v moči, plazme a stolici. Priemerný pomer AUC medzi metabolitom a pôvodnou zložkou bol nižší ako 10 % u celkového topotekánu aj topotekánu vo forme laktónového kruhu. V moči bol zistený metabolit topotekánu vznikajúci O-glukuronidáciou a N-demetylovaný topotekán.

Celkové vylúčené množstvo látky súvisiacej s liekom po piatich denných dávkach topotekánu bolo 71 až 76 % podanej i.v. dávky. V moči sa vylúčilo približne 51 % vo forme celkového topotekánu a 3 % sa vylúčili vo forme N-demetylovaného topotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 18 %, zatiaľ čo eliminácia N-demetylovaného topotekánu stolicou bola 1,7 %. Celkovo sa N-demetylovaný metabolit podieľal na celkovej látke súvisiacej s liekom vylúčenej v moči a stolici v priemere menej ako 7 % (rozsah 4 až 9 %). Topotekán-O-glukuronid a N-demetylovaný topotekán-O-glukuronid v moči predstavovali menej ako 2,0 %.

Údaje zo štúdií in vitro, v ktorých boli použité ľudské pečeňové mikrozómy naznačujú tvorbu menších množstiev N-demetylovaného topotekánu. In vitro topotekán neinhiboval humánne P450 enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, neinhiboval humánne cytozolové enzýmy, a to ani dihydropyrimidín alebo xantínoxidázu.

Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina v 1. deň, topotekán v 1. až 5. deň) sa klírens topotekánu v 5. deň znížil v porovnaní s 1. dňom (19,1 l/h/m2 v porovnaní s 21,3 l/h/m2 [n=9] (pozri časť 4.5).

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi o 67 %. Polčas topotekánu sa predĺžil asi o 30 %, nedokázal sa však rozdiel v jeho distribučnom objeme. Plazmatický klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy) sa u pacientov s poškodenou funkciou pečene v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil len asi o 10 %.

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 41 až 60 ml/min) sa znížil asi o 67 % v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov. Distribučný objem sa mierne znížil a polčas sa zvýšil len o 14 %. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa plazmatický klírens topotekánu znížil na 34 % hodnoty kontrolnej skupiny. Priemerný polčas vzrástol z 1,9 hodiny na 4,9 hodiny.

Niekoľko faktorov vrátane veku, telesnej hmotnosti a prítomnosti ascitu nemalo v populačnej štúdii žiadny signifikantný vplyv na celkový klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Pediatrická populácia

Farmakokinetika topotekánu podávaného formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní sa hodnotila v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u detí (vo veku 2 až 12 rokov, n = 18), dospievajúcich (vo veku 12 až 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku 16 až 21 rokov, n = 9) s refraktérnymi solídnymi nádormi. Druhá štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u detí (n = 8), mladistvých (n = 3) a mladých dospelých (n = 3) s leukémiou. V týchto štúdiách neboli žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetike topotekánu medzi deťmi, dospievajúcimi a mladými dospelými pacientmi so solídnymi nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú príliš obmedzené na vyvodenie jednoznačných záverov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe svojho mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky in vitro na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a in vivo na bunky kostnej drene myší. Topotekán spôsobil u potkanov a u králikov taktiež embryofetálnu letalitu.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu; u samíc však bola pozorovaná superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantač­ných strát.

Karcinogénny účinok topotekánu sa nezisťoval.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina vínna (E334)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E507)

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky 3 roky.

Nariedený roztok

Chemická a fyzikálna stabilita roztokov bola preukázaná po dobu 30 dní pri teplote 25 °C pri normálnom svetle a 2 až 8 °C na mieste chránenom pred svetlom. Z mikrobiologického hľadiska sa produkt má použiť okamžite. Ak sa prípravok nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania zodpovedá používateľ. Liek sa môže uchovávať pri teplote 2 až 8 °C nie dlhšie ako 24 hodín pred podaním, pokiaľ roztok nebol nariedený za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

„Uchovávajte pri teplote do 25 °C“. Uchovávajte injekčnú liekovku v škatuli na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po nariedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Topotecan 1 mg/ml (1 ml) sa dodáva v 2 ml sklenenej liekovke jantárovej farby typu I uzatvorenej 13 mm flurotekovou gumovou zátkou a zapečatenej 13 mm hliníkovou plombou s modrým označením.

Topotecan 1 mg/ml (4 ml) sa dodáva v 5 ml sklenenej liekovke jantárovej farby typu I uzatvorenej 13 mm flurotekovou gumovou zátkou a zapečatenej 13 mm hliníkovou plombou s modrým označením.

Topotecan infúzny roztok je k dispozícii v škatuliach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku a 5 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Topotecan sa poskytuje ako sterilný koncentrát s obsahom 1 mg topotekánu v 1 ml roztoku a 4 mg topotekánu v 4 ml roztoku.

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo k zmene farby. Tento liek je číry žltý roztok. Ak v ňom spozorujete viditeľné čiastočky, liek sa nemá podávať. Na získanie finálnej koncentrácie 25 až 50 mikrogramov/ml pred podávaním pacientovi sa vyžaduje ďalšie riedenie 0,9% injekčným roztokom chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5% injekčným roztokom glukózy (50 mg/ml).

Musia sa dodržiavať bežné postupy pre zaobchádzanie s antikancero­génnymi liekmi a ich likvidáciu, predovšetkým:

• – Rekonštitúciu lieku musí robiť len školený personál.

• – Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.

• – Personál manipulujúci s týmto liekom počas rekonštitúcie musí používať ochranný odev vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.

• – Všetky pomôcky použité pri aplikácii alebo čistení vrátane rukavíc sa musia uložiť do vysokorizikových odpadových vriec určených na spálenie pri vysokej teplote.

• – Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s lekárom.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited,

Sage House,

319 Pinner Road,

North Harrow HA1 4HF,

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0418/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. septembra 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie: