Topotecan medac 1 mg/ml infúzny koncentrát - súhrnné informácie

1.  NÁZOV LIEKU

Topotecan medac 1 mg/ml infúzny koncentrát

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje 1 mg topotekánu (vo forme chloridu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry žltkastý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Topotekán v monoterapii je indikovaný na liečbu:

• pacientok s metastázujúcim karcinómom ovária v prípade zlyhania prvolíniovej alebo následnej terapie.
• pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc (small cell lung cancer, SCLC), u ktorých sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom nepokladá za vhodnú (pozri časť 5.1).

Topotekán v kombinácii s cisplatinou je indikovaný pre pacientky s karcinómom cervixu recidivujúcim po rádioterapii a pre pacientky s ochorením stupňa IVB. U pacientok s predošlou expozíciou cisplatine je na odôvodnenie liečby touto kombináciou potrebné dlhotrvajúce obdobie bez liečby (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania

Topotekán sa má používať len na pracoviskách špecializovaných na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie (pozri časť 6.6).

Topotekán sa musí ešte pred použitím zriediť (pozri časť 6.6).

Dávkovanie

Pri použití v kombinácii s cisplatinou sa majú preštudovať kompletné preskripčné informácie pre cisplatinu.

Pred začiatkom prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti východiskový počet neutrofilov > 1,5 × 10⁹/l, počet trombocytov > 100 × 10⁹/l a hladinu hemoglobínu > 9 g/dl (po prípadnej spc (SK) Topotecan medac 1 mg/ml concentrate for solution for infusion

National version: 01/2016

nevyhnutnej transfúzii).

Karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc

Úvodná dávka

Odporúčaná dávka topotekánu je 1,5 mg/m² plochy povrchu tela/deň, ktorá sa podáva denne formou 30-minútovej intravenóznej infúzie počas piatich po sebe nasledujúcich dní. Časový odstup od začiatku každého cyklu má byť tri týždne. Ak pacientka liečbu znáša dobre, možno v nej pokračovať až do progresie ochorenia (pozri časť 4.8 a 5.1).

Následné dávky

Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov > 1 × 10⁹/l, počet trombocytov

• > 100 × 10⁹/l a hladina hemoglobínu > 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.

Ak sa u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 × 10⁹/l) trvajúca sedem alebo viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientov, u ktorých sa liečba odložila kvôli neutropénii, zvolí zníženie dávky, dávka sa má znížiť o 0,25 mg/m²/deň na 1,25 mg/m²/deň (alebo následne znížiť až na 1,0 mg/m²/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod 25 × 10⁹/l. V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak sa dávka znížila na 1,0 mg/m² a vzhľadom na nežiaduce účinky bolo potrebné jej ďalšie zníženie.

Karcinóm cervixu

Úvodná dávka

Odporúčaná dávka topotekánu je 0,75 mg/m²/deň, ktorá sa podáva denne formou 30-minútovej intravenóznej infúzie 1., 2. a 3. deň. Cisplatina sa podáva po dávke topotekánu formou intravenóznej infúzie 1. deň v dávke 50 mg/m²/deň. Táto liečebná schéma sa opakuje každých 21 dní počas šiestich cyklov alebo až do progresie ochorenia.

Následné dávky

Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov > 1,5 × 10⁹/l, počet trombocytov

• > 100 × 10⁹/l a hladina hemoglobínu >9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet neutrofilov.

Ak sa u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 × 10⁹/l) trvajúca sedem alebo viac dní alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientok, u ktorých sa liečba odložila kvôli neutropénii, zvolí zníženie dávky, v následných cykloch sa má dávka znížiť o 20 % na 0,60 mg/m²/deň (alebo následne znížiť až na 0,45 mg/m²/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod 25 × 10⁹/l.

Dávkovanie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek

Monoterapia (karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc)

U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre stanovenie odporúčanej dávky. Obmedzené informácie udávajú, že u pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa má dávka znížiť. Odporúčaná dávka topotekánu v monoterapii u pacientok s spc (SK) Topotecan medac 1 mg/ml concentrate for solution for infusion

National version: 01/2016

karcinómom ovária alebo u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc a klírensom kreatinínu v rozmedzí 20 – 39 ml/min je 0,75 mg/m²/deň počas piatich po sebe nasledujúcich dní.

Kombinovaná liečba (karcinóm cervixu)

• V klinických štúdiách s topotekánom v kombinácii s cisplatinou na liečbu karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientok so sérovým kreatinínom < 1,5 mg/dl. Ak počas kombinovanej liečby topotekánom + cisplatinou sérový kreatinín prekročí 1,5 mg/dl, odporúča sa preštudovať kompletné preskripčné informácie týkajúce sa redukcie dávky cisplatiny/po­kračovania v podávaní cisplatiny. Ak sa podávanie cisplatiny preruší, neexistujú dostatočné údaje týkajúce sa pokračovania v monoterapii topotekánom u pacientok s karcinómom cervixu.

Pediatrická populácia

Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre liečbu detských a dospievajúcich pacientov topotekánom (pozri časť 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Topotekán je kontraindikovaný

• u pacientov, ktorí majú v anamnéze ťažkú precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.,
• u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6),
• u pacientov, ktorí majú už pred začiatkom prvého cyklu ťažký útlm kostnej drene, čoho dôkazom je východiskový počet neutrofilov < 1,5 × 109/l a/alebo počet trombocytov < 100 × 109/l.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita závisí od dávky a kompletný krvný obraz, vrátane počtu trombocytov, sa má pravidelne sledovať (pozri časť 4.2).

Tak ako iné cytotoxické lieky, aj topotekán môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom boli hlásené: myelosupresia vedúca k sepse a prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.8).

Neutropénia vyvolaná topotekánom môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V klinických štúdiách s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť neutropenickej kolitídy.

• V súvislosti s liečbou topotekánom boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (interstitial lung disease, ILD), pričom niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.8). Základné rizikové faktory zahŕňajú nasledovné v anamnéze: ILD, pľúcnu fibrózu, karcinóm pľúc, ožarovanie hrudníka a používanie pneumotoxických liekov a/alebo rastových faktorov. Pacientov je potrebné sledovať kvôli pľúcnym symptómom svedčiacim o ILD (napr. kašeľ, horúčka, dyspnoe a/alebo hypoxia) a v prípade potvrdenia diagnózy ILD sa má podávanie topotekánu prerušiť.

Topotekán v monoterapii a topotekán v kombinácii s cisplatinou sa často spájajú s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa má vziať do úvahy pri predpisovaní topotekánu napr. v prípade, keď sa liečba zvažuje u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania z nádoru.

U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS > 1) je možné očakávať nižší stupeň odpovede a vyšší výskyt komplikácií, ako napríklad horúčka, infekcia a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.

spc (SK) Topotecan medac 1 mg/ml concentrate for solution for infusion

National version: 01/2016

Doposiaľ neexistujú dostatočné skúsenosti s podávaním topotekánu pacientom s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) alebo s ťažko poškodenou funkciou pečene spôsobenou cirhózou (sérový bilirubín > 10 mg/dl). Týmto skupinám pacientov sa preto podanie topotekánu neodporúča.

Malému počtu pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín v rozmedzí 1,5 – 10 mg/dl) sa podával intravenózny topotekán v dávke 1,5 mg/m² počas piatich dní každé tri týždne. Pozorovalo sa zníženie klírensu topotekánu. Avšak pre stanovenie odporúčanej dávky pre túto skupinu pacientov nie sú doposiaľ k dispozícii dostatočné údaje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne štúdie in vivo týkajúce sa farmakokinetických interakcií u človeka.

Topotekán neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej štúdii s intravenóznym topotekánom sa nedokázalo, že by súbežné podávanie granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov malo signifikantný vplyv na farmakokinetiku topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné znížiť dávku každého z liekov, aby sa zabezpečila znášanlivosť. V kombinácii so zlúčeninami platiny však existuje zreteľná interakcia, ktorá závisí od poradia, v akom sa lieky podajú, t. j. či sa zlúčenina platiny podá 1. alebo

• 5. deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva 1. deň podávania topotekánu, v porovnaní s podaním na 5. deň sa musí z dôvodu zlepšenia znášanilvosti dávka každej zo zlúčenín platiny znížiť.

Keď sa topotekán (0,75 mg/m²/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a cisplatina (60 mg/m²/deň 1. deň) podávali 13 pacientkam s karcinómom ovária, na 5. deň sa pozoroval mierny vzostup AUC (12 %, n = 9)a

^cmax (23 %, n = 11). Tento vzostup pravdepodobne nie je klinicky významný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, aj v tomto prípade sa musia odporučiť účinné spôsoby antikoncepcie, keď sa jeden z partnerov lieči topotekánom.

Ženy v reprodukčnom veku

• V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je letálny pre embryo a plod a spôsobuje malformácie (pozri časť 5.3). Tak ako iné cytotoxické lieky, aj topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, preto sa má ženám vo fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom vyhli otehotneniu.

Gravidita

Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.

Dojčenie

Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či sa topotekán vylučuje do materského mlieka.

Fertilita

• V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Topotekán je však, tak ako iné cytotoxické lieky, genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho vplyv na fertilitu, vrátane mužskej fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má zachovávať opatrnosť, najmä pri pretrvávajúcej únave a asténii.

4.8 Nežiaduce účinky

• V štúdiách, ktoré sa zaoberali určovaním optimálneho dávkovania a zahŕňali 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária a 631 pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc, boli limitujúcim faktorom monoterapie topotekánom prejavy hematologickej toxicity. Táto toxicita bola predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej hematologickej alebo nehematologickej toxicity.

Profil nežiaducich účinkov topotekánu podávaného v kombinácii s cisplatinou v klinických štúdiách karcinómu cervixu sa zhoduje s profilom nežiaducich účinkov pozorovaným pri monoterapii topotekánom. Celková hematologická toxicita je nižšia u pacientok liečených topotekánom v kombinácii s cisplatinou v porovnaní s monoterapiou topotekánom, ale vyššia ako u samotnej cisplatiny.

Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie nežiaduce účinky, avšak tieto nežiaduce účinky sa pozorovali pri monoterapii cisplatinou a nepripisujú sa topotekánu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov spojených s použitím cisplatiny sa má preštudovať v preskripčných informáciách pre cisplatinu.

Nižšie sú uvedené integrované údaje o bezpečnosti monoterapie topotekánom.

Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa orgánových systémov a absolútnej frekvencie (všetky hlásené udalosti). Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté

(> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane jednotlivých hlásení a neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri „Poruchy gastrointesti­nálneho traktu“), trombocytopénia, anémia, leukopénia.

Časté: pancytopénia.

Neznáme: ťažké krvácanie (súvisiace s trombocytopé­niou).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavé: intersticiálna choroba pľúc (niektoré prípady boli smrteľné).

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka (všetky môžu byť ťažké), zápcha, bolesť brucha¹, mukozitída. ¹Bol hlásený výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej neutropenickej kolitídy, ako komplikácie neutropénie vyvolanej topotekánom (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: alopécia.

Časté: pruritus.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť ťažká).

spc (SK) Topotecan medac 1 mg/ml concentrate for solution for infusion

National version: 01/2016

Infekcie a nákazy

Veľmi časté: infekcia.

Časté: sepsa².

²U pacientov liečených topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.4).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: pyrexia, asténia, únava.

Časté: malátnosť.

Veľmi zriedkavé: extravazácia³.

³Extravazácia bola hlásená veľmi zriedkavo. Reakcie boli ľahkého charakteru a zvyčajne nevyžadovali špecifickú terapiu.

Poruchy imunitného systému

Časté: reakcia z precitlivenosti zahŕňajúca exantém. Zriedkavé: anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: hyperbilirubinémia.

Vyššie uvedené nežiaduce účinky sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).

Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými nežiaducimi účinkami predstavujú hlásenia nežiaducich účinkov považované za súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.

Hematologické

Neutropénia: Ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 × 109/l) sa počas 1. cyklu pozorovala u 55 % pacientov, z toho u 20 % pretrvávala > sedem dní a celkovo sa zaznamenala u 77 % pacientov (v 39 % cyklov). V súvislosti s ťažkou neutropéniou sa objavila teplota alebo infekcia u 16 % pacientov počas prvého cyklu a celkovo u 23 % pacientov (v 6 % cyklov). Priemerný čas nástupu ťažkej neutropénie bol deväť dní a priemerná dĺžka trvania sedem dní. Ťažká neutropénia trvajúca dlhšie ako sedem dní sa objavila celkovo v 11 % cyklov. V skupine všetkých pacientov liečených v klinických štúdiách (vrátane pacientov s ťažkou neutropéniou a tých, u ktorých sa ťažká neutropénia nevyvinula) sa u 11 % pacientov (v 4 % cyklov) vyskytli teploty a u 26 % pacientov (v 9 % cyklov) sa vyskytli infekcie. Okrem toho došlo u 5 % všetkých liečených pacientov (v 1 % cyklov) k rozvoju sepsy (pozri časť 4.4).

Trombocytopénia: Ťažká trombocytopénia (počet trombocytov < 25 × 109/l) sa objavila u 25 % pacientov (v 8 % cyklov), stredne ťažká (počet trombocytov v rozmedzí 25,0 – 50,0 × 109/l) u 25 % pacientov (v 15 % cyklov). Priemerný čas nástupu ťažkej trombocytopénie bol 15. deň, priemerná dĺžka trvania bola päť dní. Transfúzia trombocytov sa podala v 4 % cyklov. V súvislosti s výskytom trombocytopénie boli signifikantné následky, zahŕňajúce úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru, hlásené menej často.

Anémia: Stredne ťažká až ťažká anémia (Hb < 8,0 g/dl) sa vyskytla u 37 % pacientov (v 14 % cyklov). Transfúzia erytrocytov sa podávala u 52 % pacientov (v 21 % cyklov).

Nehematologické

Často hlásené nehematologické nežiaduce účinky boli gastrointestinálne, ako napr. nauzea (52 %), dávenie (32 %), hnačka (18 %), zápcha (9 %) a mukozitída (14 %). Ďalej sa vyskytli ťažké prejavy (3. alebo 4. stupňa) nauzey (4 %), dávenia (3 %), hnačky (2 %) a mukozitídy (1 %).

U 4 % pacientov bola hlásená ľahká bolesť brucha.

spc (SK) Topotecan medac 1 mg/ml concentrate for solution for infusion

National version: 01/2016

Únava sa pozorovala asi u 25 % pacientov, asténia u 16 % pacientov liečených topotekánom. Ťažké prejavy únavy (3. a 4. stupňa) sa vyskytli u 3 % a asténie u 3 % pacientov.

Celková alebo výrazná alopécia sa pozorovala u 30 % pacientov a čiastočná alopécia u 15 % pacientov.

Ďalšie ťažké nežiaduce účinky vyskytujúce sa u pacientov, ktoré sa zaznamenali ako súvisiace alebo možno súvisiace s liečbou topotekánom, boli anorexia (12 %), malátnosť (3 %) a hyperbilirubinémia (1 %).

Reakcie z precitlivenosti, zahŕňajúce exantém, urtikáriu, angioedém a anafylaktické reakcie, boli hlásené zriedkavo. V klinických štúdiách sa exantém zaznamenal u 4 % pacientov a pruritus u 1,5 % pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Antidotum použiteľné pri predávkovaní topotekánom nie je známe. Pri predávkovaní sa môže ako primárna komplikácia očakávať útlm kostnej drene a mukozitída.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné cytostatiká

ATC kód: L01XX17

Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu enzýmu topoizomerázy I, enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex enzýmu a štiepeného vlákna DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy I topotekánom vedie v bunke k indukcii jednovláknových zlomov DNA spojených s proteínmi.

Recidivujúci karcinóm ovária

V porovnávacej štúdii topotekánu (n = 112) a paklitaxelu (n = 114) u pacientok s karcinómom ovária, ktoré sa pôvodne liečili chemoterapiou založenou na platine, bola miera odpovede (95 % CI) pre topotekán a paklitaxel 20,5 % (13 – 28 %) ku 14 % (8 – 20 %) a medián času do progresie 19 týždňov oproti 15 týždňom (hazard ratio 0,7 [0,6 – 1,0]). Medián celkového prežívania bol pre topotekán 62 týždňov, pre paklitaxel 53 týždňov (hazard ratio 0,9 [0,6 – 1,3]).

Miera odpovede v celom programe zameranom na karcinóm ovária (n = 392, všetky pacientky pôvodne liečené cisplatinou alebo cisplatinou a paklitaxelom) bol 16 %. Medián času do odpovede v klinických štúdiách bol 7,6 – 11,6 týždňov. U pacientok nereagujúcich na terapiu cisplatinou alebo u ktorých došlo v priebehu 3 mesiacov po liečbe cisplatinou k recidíve (n = 186) bola miera odpovede 10 %.

Tieto údaje sa majú hodnotiť v súvislosti s celkovým bezpečnostným profilom lieku, obzvlášť vo vzťahu k hematologickej toxicite (pozri časť 4.8).

Uskutočnila sa doplnková retrospektívna analýza údajov 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária. Spolu bolo pozorovaných 87 úplných a čiastočných odpovedí, z toho u 13 pacientok počas piateho a šiesteho cyklu a u 3 pacientok neskôr. Z pacientok, ktoré sa liečili viac než šiestimi cyklami terapie, 91 % buď dokončilo liečbu podľa plánu, alebo sa liečilo až do progresie ochorenia, a len 3 % pacientok liečbu predčasne ukončilo z dôvodu nežiaducich účinkov.

Recidivujúci SCLC

Štúdia fázy III (štúdia 478) porovnávala kombináciu perorálny topotekán + najlepšia podporná starostlivosť (Best Supportive Care, BSC) (n = 71) so samotnou BSC (n = 70) u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii (medián času do progresie od prvolíniovej terapie: 84 dní pre perorálny topotekán + BSC, 90 dní pre BSC), a u ktorých sa opakovaná liečba intravenóznou chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym topotekánom + BSC dosiahla štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania v porovnaní so skupinou so samotnou BSC (log-rank p = 0,0104). Neupravené hazard ratio pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti skupine so samotnou BSC bolo 0,64 (95 % CI: 0,45 – 0,90). Medián celkového prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňa (95 % CI: 18,3 – 31,6) oproti 13,9 týždňa (95 % CI: 11,1 – 18,6) u pacientov liečených samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia ukázali, čo sa týka príznakov, konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu + BSC.

Vykonala sa jedna štúdia fázy II (štúdia 065) a jedna štúdia fázy III (štúdia 396), ktoré sa zamerali na hodnotenie účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov s recidívou po > 90 dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu (pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán sa spájali s podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim, citlivým SCLC v hláseniach príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále v oboch týchto štúdiách.

Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede a čase do progresie u pacientov so SCLC liečených perorálnym topotekánom alebo intravenóznym topotekánom.

n = celkový počet liečených pacientov CI = confidence interval, interval spoľahlivosti

• V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III, ktorá porovnávala intravenózny topotekán s cyklofosfamidom, Adriamycínom (doxorubicín) a vinkristínom (CAV) u pacientov s recidivujúcim, citlivým SCLC, bola miera odpovede pre topotekán 24,3 % oproti 18,3 % pre CAV. Medián času do progresie bol v oboch skupinách podobný (13,3 týždňa a 12,3 týždňa). Medián prežívania bol 25,0 týždňov pre topotekán a 24,7 týždňa pre CAV. Hazard ratio pre prežívanie pre intravenózny topotekán oproti CAV bol 1,04 (95 % CI: 0,78 – 1,40).

Miera odpovede na topotekán v kombinovanom programe zameranom na SCLC (n = 480) u pacientov s recidivujúcim ochorením citlivým na prvolíniovú terapiu bol 20,2 %. Medián prežívania bol 30,3 týždňov (95 % CI: 27,6 – 33,4).

U populácie pacientov s SCLC nereagujúcim na terapiu (pacienti, ktorí nereagovali na prvolíniovú liečbu) bola miera odpovede na topotekán 4,0 %.

Karcinóm cervixu

• V randomizovanej, porovnávacej štúdii fázy III vykonanej Gynekologickou onkologickou skupinou („Gynaecological Oncology Group“, GOG 0179) sa kombinácia topotekán + cisplatina (n = 147) porovnávala so samotnou cisplatinou (n = 146) na liečbu histologicky potvrdeného, perzistujúceho, recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu stupňa IVB v prípade, keď sa liečba chirurgickým zákrokom a/alebo rádioterapiou nepokladala za vhodnú. Kombinácia topotekán + cisplatina mala po úprave na predbežné analýzy (log-rank p = 0,033) štatisticky významný prínos v celkovom prežívaní v porovnaní s monoterapiou cisplatinou.

Tabuľka 2.Výsledky zo štúdie GOG-0179.

U pacientok (n = 39) s recidívou do 180 dní po chemorádioterapii založenej na cisplatine bol medián prežívania v skupine s kombináciou topotekán + cisplatina 4,6 mesiaca (95 % CI: 2,6 – 6,1) spc (SK) Topotecan medac 1 mg/ml concentrate for solution for infusion

National version: 01/2016

v porovnaní s 4,5 mesiaca (95 % CI: 2,9 – 9,6) v skupine s cisplatinou, s hazard ratio 1,15 (0,59 –2,23). U pacientok (n = 102) s recidívou po 180 dňoch bol medián prežívania v skupine s kombináciou topotekán + cisplatina 9,9 mesiaca (95 % CI: 7 – 12,6) oproti 6,3 mesiaca (95 % CI:

• 4,9 – 9,5) v skupine s cisplatinou, s hazard ratio 0,75 (0,49 – 1,16).

Pediatrická populácia

Topotekán sa hodnotil aj v populácii detí a dospievajúcich, sú však dostupné len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

V otvorenej štúdii zahŕňajúcej deti (n = 108, vekové rozmedzie: deti do 16 rokov) s recidivujúcimi alebo progresívnymi solídnymi nádormi sa topotekán podával v počiatočnej dávke 2,0 mg/m² formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní, pričom sa táto liečebná schéma opakovala každé 3 týždne až počas jedného roka v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm, osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxické účinky topotekánu u detských a dospievajúcich pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi solídnymi nádormi boli podobné ako účinky historicky pozorované u dospelých pacientov. V tejto štúdii sa podával G-CSF štyridsiatimšiestim (43 %) pacientom počas 192 (42,1 %) cyklov, šesťdesiatimpiatim (60 %) sa podávali transfúzie erytrocytového koncentrátu počas 139 cyklov (30,5 %) a päťdesiatim (46 %) sa podávali trombocyty počas 159 cyklov (34,9 %). Vo farmakokinetickej štúdii u detských a dospievajúcich pacientov s refraktérnymi solidnými nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity limitujúcej dávku, prejavujúcej sa vo forme myelosupresie, stanovila maximálna tolerovaná dávka (maximum tolerated dose, MTD) 2,0 mg/m²/deň spolu s G-CSF a 1,4 mg/m²/deň bez G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní topotekánu v denných dávkach 0,5 až 1,5 mg/m² formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní topotekán preukázal vysoký plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), čo zodpovedá približne 2/3 prietoku krvi pečeňou. Topotekán mal taktiež veľký distribučný objem, okolo 132 l (SD 57) a relatívne krátky polčas, asi 2 až 3 hodiny. Porovnanie farmakokinetických parametrov nepreukázalo žiadnu zmenu vo farmakokinetike počas 5-dňového podávania. Plocha pod krivkou rástla približne proporcionálne so zvyšujúcou sa dávkou. Po opakovanom každodennom podávaní sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že väzba topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola výrazne homogénna.

Eliminácia topotekánu u človeka sa preskúmala len čiastočne. Hlavnou cestou klírensu topotekánu bola hydrolýza laktónového kruhu za vzniku karboxylátu s otvoreným kruhom.

Metabolizmus má na eliminácii topotekánu < 10 % podiel. N-desmetylmetabolit, u ktorého sa v bunkovej analýze dokázala podobná alebo nižšia aktivita ako u materskej zlúčeniny, sa zistil v moči, plazme a stolici. Priemerný pomer AUC medzi metabolitom a materskou zlúčeninou bol nižší ako 10 % u celkového topotekánu aj topotekánu vo forme laktónového kruhu. V moči sa zistil metabolit topotekánu vznikajúci O-glukuronidáciou a N-desmetyltopotekán.

Celkové vylúčené množstvo látky súvisiacej s liekom po piatich denných dávkach topotekánu bolo 71 – 76 % podanej intravenóznej dávky. Močom sa vylúčilo približne 51 % vo forme celkového topotekánu a 3 % sa vylúčili vo forme N-desmetyltopotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 18 %, zatiaľ čo eliminácia N-desmetyltopotekánu stolicou bola 1,7 %. Celkovo sa N-desmetylmetabolit podieľal na celkovom množstve látky súvisiacej s liekom vylúčenej v močom a stolicou v priemere menej ako 7 % (rozmedzie 4 – 9 %). Topotekán-O-glukuronid a N-desmetyltopotekán-O-glukuronid v moči predstavovali menej ako 2,0 %.

Údaje zo štúdií in vitro, v ktorých sa použili ľudské pečeňové mikrozómy, naznačujú tvorbu menších množstiev N-desmetyltopotekánu. Topotekán in vitro neinhiboval ľudské enzýmy P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, ani neinhiboval ľudské cytozolové enzýmy: dihydropyrimidín- alebo xantínoxidázu.

Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina 1. deň, topotekán 1. – 5. deň) sa klírens topotekánu na 5. deň znížil v porovnaní s 1. dňom (19,1 l/h/m2 v porovnaní s 21,3 l/h/m2; n = 9) (pozri časť 4.5).

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín v rozmedzí 1,5 –10 mg/dl) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi o 67 %. Polčas topotekánu sa predĺžil asi o 30 %, nedokázal sa však rozdiel v jeho distribučnom objeme. Plazmatický klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy) sa u pacientov s poškodenou funkciou pečene v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi len o 10 %.

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 41 – 60 ml/min) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov znížil asi o 67 %. Distribučný objem sa mierne znížil a polčas sa zvýšil len o 14 %. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa plazmatický klírens topotekánu znížil na 34 % hodnoty kontrolnej skupiny. Priemerný polčas vzrástol z 1,9 hodiny na 4,9 hodiny.

Niekoľko faktorov, vrátane veku, telesnej hmotnosti a prítomnosti ascitu, nemalo v populačnej štúdii žiadny signifikantný vplyv na celkový klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Deti a dospievajúci

Farmakokinetika topotekánu podávaného formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní sa hodnotila v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky 1,4 – 2,4 mg/m²u detí (vo veku 2 – 12 rokov, n = 18), dospievajúcich (vo veku 12 – 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku 16 – 21 rokov, n = 9) s refraktérnymi solídnymi nádormi. Druhá štúdia zahŕňala rozmedzie dávky 2,0 – 5,2 mg/m² u detí (n = 8), dospievajúcich (n = 3) a mladých dospelých (n = 3) s leukémiou. V týchto štúdiách neboli vo farmakokinetike topotekánu žiadne zjavné rozdiely medzi deťmi, dospievajúcimi a mladými dospelými pacientmi so solídnymi nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú príliš obmedzené na vyvodenie jednoznačných záverov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe svojho mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky in vitro na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a in vivo na bunky kostnej drene myší. Topotekán bol u potkanov a u králikov letálny pre embryo aj plod.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu, u samíc sa však pozorovala superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantač­ných strát.

Karcinogénny účinok topotekánu sa nezisťoval.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu

Kyselina chlorovodíková na úpravu pH

Hydroxid sodný na úpravu pH

6.2   Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3  Čas použiteľnosti

Injekčné liekovky:

3 roky.

Čas použiteľnosti po otvorení vnútorného obalu:

Chemická a fyzikálna stabilita sa dokázala počas 48 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C alebo izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite, pokiaľ metóda otvorenia nezabraňuje riziku mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.

Čas použiteľnosti po príprave infúzneho roztoku pripraveného na použitie:

Chemická a fyzikálna stabilita sa dokázala počas 96 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a počas 48 hodín pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych podmienok by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak sa nariedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 °C – 8 °C.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Topotecan medac 1 mg/1 ml sa dodáva v injekčných liekovkách typu 2R (2 ml) z bezfarebného skla typu I so zátkou z brómbutylovej gumy obalenou filmom fluórpolyméru a s hliníkovým odklápacím viečkom.

Topotecan medac 1 mg/1 ml je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku a 5 injekčných liekoviek.

Topotecan medac 2 mg/2 ml sa dodáva v injekčných liekovkách typu 6R-short (6 ml) z bezfarebného skla typu I so zátkou z brómbutylovej gumy obalenou filmom fluórpolyméru a s hliníkovým odklápacím viečkom.

Topotecan medac 2 mg/2 ml je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku a 5 injekčných liekoviek.

Topotecan medac 4 mg/4 ml sa dodáva v injekčných liekovkách typu 6R (6 ml) z bezfarebného skla typu I so zátkou z brómbutylovej gumy obalenou filmom fluórpolyméru a s hliníkovým odklápacím viečkom.

Topotecan medac 4 mg/4 ml je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku a 5 injekčných liekoviek.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na dosiahnutie požadovanej výslednej koncentrácie 25 – 50 mikrogramov/ml je potrebné ďalšie nariedenie príslušného objemu koncentrátu buď pomocou 0,9 % (m/V) intravenóznej infúzie chloridu sodného alebo 5 % (m/V) intravenóznej infúzie glukózy.

Majú sa dodržiavať bežné postupy pre správne zaobchádzanie s cytostatikami a ich likvidáciu, predovšetkým:

• – Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.

• – Personál manipulujúci s týmto liekom musí počas prípravy používať ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.

• – Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa musia uložiť do vriec na vysokorizikový odpad, ktoré sú určené na spálenie pri vysokej teplote. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

• – Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac Gesellschaft fur klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Nemecko

Tel.: +49 4103 8006–0

Fax: +49 4103 8006–100

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

44/0231/11-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31. marec 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: