Tradocomp 37,5 mg/325 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Tradocomp 37,5 mg/325 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 37,5 mg tramadoliumchloridu a 325 mg paracetamolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Takmer biele okrúhle tablety s deliacou ryhou, priemeru 12 mm.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tradocomp 37,5 mg/325 mg je indikovaný na symptomatickú liečbu strednej až silnej bolesti.

Použitie Tradocompu 37,5 mg/325 mg má byť vyhradené pacientom, ktorých stredná až silná bolesť vyžaduje kombináciu tramadolu a paracetamolu (pozri tiež časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Použitie Tradocompu 37,5 mg/325 mg má byť vyhradené pacientom, ktorých stredná až silná bolesť vyžaduje kombináciu tramadolu a paracetamolu.

Dávkovanie sa musí individuálne upraviť podľa intenzity bolesti a reakcie pacienta.

Dospelí a dospievajúci (12 rokov a starší)

Úvodná odporúčaná dávka sú dve tablety Tradocompu 37,5 mg/325 mg. Ďalšie dávky sa môžu podať, ako je potrebné, neprekračujúc 8 tabliet za deň (ekvivalent 300 mg tramadolu a 2 600 mg paracetamolu). Dávkovací interval nemá byť kratší ako 6 hodín.

Tradocomp 37,5 mg/325 mg sa za žiadnych okolností nemá podávať dlhšie, ako je striktne nevyhnutné (pozri tiež časť 4.4). Ak sa v dôsledku podstaty a závažnosti choroby vyžaduje opakované použitie alebo dlhodobá liečba Tradocompom 37,5 mg/325 mg, potom sa má vykonávať starostlivé, pravidelné sledovanie (ak je to možné, s prestávkami v liečbe), aby sa zistilo, či je pokračovanie liečby nevyhnutné.

Pediatrická populácia

U detí mladších ako 12 rokov sa účinné a bezpečné použitie Tradocompu 37,5 mg/325 mg nestanovilo. Liečba tejto populácie sa preto neodporúča.

Starší pacienti

Môžu byť použité zvyčajné dávky, aj keď treba poznamenať, že u dobrovoľníkov starších ako 75 rokov sa eliminačný polčas zvýšil o 17 % po perorálnom podaní. Vzhľadom na prítomnosť tramadolu sa odporúča, aby minimálny interval medzi dávkami u pacientov starších ako 75 rokov nebol kratší ako 6 hodín.

Porucha funkcie obličiek

Kvôli prítomnosti tramadolu sa použitie Tradocompu 37,5 mg/325 mg neodporúča u pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min). V prípade stredne ťažkého poškodenia obličiek (klírens kreatinínu medzi 10 a 30 ml/min) sa má interval medzi jednotlivými dávkami predĺžiť na 12 hodín. Keďže tramadol sa hemodialýzou alebo hemofiltráciou odstraňuje len veľmi pomaly, postdialyzačné podávanie na udržiavanie analgézie sa zvyčajne nevyžaduje.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ťažkým poškodením pečene sa Tradocomp 37,5 mg/325 mg nemá používať (pozri časť 4.3). V prípadoch stredne ťažkého poškodenia pečene sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Perorálne podávanie.

Prehltnúť celé s dostatočným množstvom tekutiny.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• – akútna otrava alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami, opioidmi alebo psychotropnými liekmi,

• – Tradocomp 37,5 mg/325 mg sa nemá podávať pacientom, ktorí súbežne užívajú inhibítory MAO alebo v priebehu 14 dní po ich vysadení (pozri časť 4.5),

• – ťažká porucha funkcie pečene,

• – liečbou nekontrolovaná epilepsia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

• – Maximálna dávka 8 tabliet Tradocompu 37,5 mg/325 mg sa nesmie prekročiť u dospelých

• – Tradocomp 37,5 mg/325 mg sa pri ťažkej obličkovej nedostatočnosti (klírens kreatinínu

• – Tradocomp 37,5 mg/325 mg sa nemá používať pri ťažkej poruche funkcie pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s necirhotickým alkoholovým ochorením pečene sú väčšie riziká predávkovania paracetamolom. V stredne ťažkých prípadoch sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu.

• – Tradocomp 37,5 mg/325 mg sa neodporúča pri ťažkej respiračnej nedostatočnosti.

• – Tramadol nie je vhodný ako substitúcia u pacientov závislých na opioidoch. I keď je tramadol

• – Kŕče boli zaznamenané u pacientov liečených tramadolom, ktorí boli náchylní k záchvatom alebo užívali iné lieky, ktoré znižujú prah pre vznik kŕčov, obzvlášť selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, centrálne pôsobiace analgetiká alebo lokálne anestetiká. Epileptickí pacienti kontrolovaní liečbou alebo pacienti náchylní

• – Súbežné použitie opioidných agonistov-antagonistov (nalbufín, buprenorfín, pentazocín) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Opatrenia pri používaní

Tolerancia a fyzická a/alebo psychická závislosť sa môžu vyvinúť aj pri terapeutických dávkach. Klinická potreba analgetickej liečby sa má pravidelne prehodnocovať (pozri časť 4.2). U pacientov závislých na opioidoch a u pacientov s anamnézou zneužívania liekov alebo závislosťou má liečba trvať iba krátku dobu a má byť pod dohľadom lekára.

Tradocomp 37,5 mg/325 mg sa má používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov závislých na opioidoch, alebo u pacientov s úrazom hlavy, u pacientov náchylných ku konvulzívnym poruchám, poruchám žlčových ciest, v šokovom stave, v pozmenenom stave vedomia z neznámych príčin, s problémami ovplyvňujúcimi centrum dýchania alebo dýchaciu funkciu alebo so zvýšeným intrakraniálnym tlakom. Predávkovanie paracetamolom môže u niektorých pacientov spôsobiť hepatotoxicitu.

Tramadol v terapeutických dávkach má potenciál spôsobiť príznaky z vysadenia. Zriedkavo sa zaznamenali prípady závislosti a abúzu (pozri časť 4.8).

Môžu sa vyvinúť príznaky z vysadenia lieku, podobné tým, ktoré sa vyskytujú pri vynechaní opiátov (pozri časť 4.8).

• V jednej štúdii sa pri použití tramadolu počas celkovej anestézie s enfluranom a oxidom dusným zaznamenalo vystupňovanie intraoperačného návratu k vedomiu. Až kým nebudú dostupné ďalšie informácie, je potrebné sa použitiu tramadolu počas plánovanej ľahkej anestézie vyhnúť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie je kontraindikované s:

• ■ Neselektívnymi inhibítormi MAO

• ■ A-selektívnymi inhibítormi MAO Extrapolácia z neselektívnych inhibítorov MAO.

• ■ B-selektívnymi inhibítormi MAO

• V prípade súbežnej liečby inhibítormi MAO sa musí pred liečbou tramadolom urobiť dvojtýždňový odklad.

Neodporúča sa súbežné použitie s:

• ■ Alkoholom

• ■ Karbamazepínom a inými induktormi enzýmov

• ■ Agonistami-antagonistami opioidov (buprenorfín, nalbufín, pentazocín)

Zníženie analgetického účinku kompetitívnym blokujúcim účinkom na receptoroch s rizikom výskytu syndrómu z vysadenia.

Súbežné použitie, ktoré je potrebné zvážiť:

V ojedinelých prípadoch boli hlásené prípady sérotonínového syndrómu s časovým spojením s terapeutickým používaním tramadolu a iných sérotonergických liekov, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a triptány. Prejavy sérotonínového syndrómu sú napríklad zmätenosť, agitácia, horúčka, potenie, ataxia, hyperreflexia, myoklónus a hnačka.

• ■ Iné opioidové deriváty (vrátane antitusických liekov a substitučnej liečby), benzodiazepíny a barbituráty.

• ■ Iné lieky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém, ako sú deriváty opioidov (vrátane antitusických liekov a substitučnej liečby), barbituráty, benzodiazepíny, iné anxiolytiká, hypnotiká, sedatívne antidepresíva, sedatívne antihistaminiká, neuroleptiká, centrálne pôsobiace antihypertenzíva, talidomid a baklofén.

• ■ Keď sa podáva Tradocomp 37,5 mg/325 mg súbežne s látkami podobnými warfarínu, má sa, ak je to medicínsky vhodné, vykonávať periodické hodnotenie protrombínového času z dôvodu hlásení o zvýšenom INR.

• ■ Iné liečivá, ktoré inhibujú CYP3A4, ako sú ketokonazol a erytromycín, môžu inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetyláciu), prípadne tiež metabolizmus aktívnych O-demetylovaných metabolitov. Klinická závažnosť takejto interakcie sa neštudovala.

• ■ Lieky, ktoré znižujú prah záchvatov, ako je bupropión, antidepresíva zo skupiny inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu, tricyklické antidepresíva a neuroleptiká.

• ■ V obmedzenom počte skúšaní predoperačnej alebo pooperačnej aplikácie antiemetického 5-HT3 antagonistu ondansetrónu vzrástla potreba tramadolu u pacientov s pooperačnými bolesťami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Keďže Tradocomp 37,5 mg/325 mg je fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadol, nemá sa používať v gravidite.

Údaje týkajúce sa paracetamolu

Epidemiologické štúdie použitia v gravidite u ľudí nepreukázali škodlivé účinky spôsobené paracetamolom používaným v odporúčaných dávkach.

Údaje týkajúce sa tramadolu

Tramadol sa nemá užívať počas gravidity, pretože neexistujú dostatočné dôkazy schopné stanoviť bezpečnosť tramadolu u gravidných žien. Tramadol podávaný pred a počas pôrodu neovplyvňuje kontraktilitu maternice. U novorodencov môže vyvolať zmeny rýchlosti dýchania, ktoré zvyčajne nie sú klinicky relevantné. Dlhodobá liečba počas gravidity môže viesť k abstinenčným príznakom z vysadenia u novorodenca po pôrode ako následok návyku.

Dojčenie

Keďže Tradocomp 37,5 mg/325 mg je fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadol, nemá sa počas dojčenia užiť viac ako jeden-krát.

Údaje týkajúce sa paracetamolu

Paracetamol sa vylučuje do materského mlieka, ale nie v klinicky významnom množstve. Dostupné publikované údaje nekontraindikujú dojčenie u žien užívajúcich jednozložkové lieky obsahujúce len paracetamol.

Údaje týkajúce sa tramadolu

Približne 0,1% dávky tramadolu užitej matkou sa vylúči do materského mlieka. V období bezprostredne po pôrode zodpovedá táto hodnota pri perorálnej dennej dávke matky až do 400 mg, priemernému množstvu tramadolu požitému dojčenými novorodencami na úrovni 3 % dávky, odvodenej od telesnej hmotnosti matky. Z tohto dôvodu sa tramadol nemá užívať počas dojčenia alebo alternatívne sa má dojčenie v priebehu liečby tramadolom prerušiť. Po jednorazovej dávke tramadolu nie je vo všeobecnosti nevyhnutné dojčenie prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tramadol môže spôsobiť ospalosť alebo závraty, ktoré sa môžu stupňovať alkoholom alebo inými CNS tlmivými látkami. Ak sa prejaví tento vplyv, pacient nemá viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby Tradocompom 37,5 mg/325 mg, sú zoradené do nasledovných skupín podľa frekvencie: Veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov sa nedá stanoviť).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas klinických skúšaní uskutočnených s kombináciou paracetamol/tra­madol boli nauzea, závraty a spavosť, pozorované u viac ako 10 % pacientov.

Poruchy metabolizmu a výživy:

• Neznáme: hypoglykémia

Psychické poruchy:

• Časté: zmätenosť, zmeny nálady (úzkosť, nervozita, eufória), poruchy spánku
• Menej časté: depresia, halucinácie, nočné mory, amnézia
• Zriedkavé: lieková závislosť.

Sledovanie po uvedení lieku na trh

• Veľmi zriedkavé: abúzus

Poruchy nervového systému:

Poruchy ucha a labyrintu:

• Menej časté: tinitus

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

• Menej časté: palpitácie, tachykardia, arytmia.

Cievne poruchy:

• Menej časté: hypertenzia, návaly horúčavy

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

• Menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

• Veľmi časté: nauzea
• Časté: vracanie, zápcha, suchosť v ústach, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, flatulencia
• Menej časté: dysfágia, meléna

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

• Časté: potenie, pruritus
• Menej časté: kožné reakcie (napr. vyrážky, urtikária)

Poruchy obličiek a močových ciest:

• Menej časté: albuminúria, poruchy močenia (dyzúria a retencia moču)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

• Menej časté: triaška, bolesť hrudníka

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

• Menej časté: zvýšenie transamináz

Hoci sa počas klinických skúšaní nepozorovali nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré súvisia s podávaním tramadolu alebo paracetamolu, nedá sa ich výskyt vylúčiť:

Tramadol

• Posturálna hypotenzia, bradykardia, kolaps.
• Postmarketingové sledovanie tramadolu odhalilo zriedkavé zmeny účinku warfarínu, vrátane predĺženia protrombínové­ho času.
• Zriedkavé prípady: alergické reakcie s respiračnými príznakmi (napr. dyspnoe, bronchospazmus, dýchavičnosť, angioneurotický edém) a anafylaxia.
• Zriedkavé prípady: zmeny chuti, motorická slabosť, útlm dýchania.
• Neznáma frekvencia: hypoglykémia
• Po podaní tramadolu sa môžu vyskytnúť psychické vedľajšie účinky, ktorých charakter a intenzita sa individuálne menia (v závislosti od osobnosti a dĺžky liečby). Tieto účinky zahŕňajú zmeny nálady (zvyčajne povznesená nálada, príležitostne dysfória), zmeny aktivity (zvyčajne potlačenie, príležitostne zvýšenie) a zmeny v kognitívnej a senzorickej kapacity (napr. poruchy vnímania osobnosti).
• Zaznamenalo sa zhoršenie astmy, i keď sa príčinný vzťah nepotvrdil.
• Môžu sa vyskytnúť nasledovné príznaky reakcií z vysadenia, podobné tým, ktoré sa vyskytujú počas vysadenia opiátov: vzrušenie, úzkosť, nervozita, nespavosť, hyperkinéza, tremor a gastrointestinálne príznaky. Veľmi zriedkavo sa vyskytli nasledovné iné symptómy, keď sa tramad náhle prestal užívať: panické ataky, závažná úzkosť, halucinácie, parestézia, tinitus a neobvyklé CNS symptómy.

Paracetamol

• Nežiaduce účinky paracetamolu sú zriedkavé, ale môže sa vyskytnúť hypersenzitivita, vrátane kožných vyrážok. Zaznamenali sa poruchy krvotvorby, vrátane trombocytopénie a agranulocytózy, ktoré sa však nevyhnutne príčinne nevzťahujú k paracetamolu.
• Niekoľko hlásení naznačuje, že paracetamol môže vyvíjať hypoprotrombinémiu, keď sa podáva s liečivami podobnými warfarínu. V iných štúdiách sa protrombínový čas nemenil.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Tradocomp 37,5 mg/325 mg je fixnou kombináciou liečiv. V prípade predávkovania môžu príznaky zahŕňať znaky a príznaky toxicity tramadolu alebo paracetamolu alebo oboch týchto liečiv.

Príznaky predávkovania tramadolom:

Pri intoxikácii tramadolom sa v zásade očakávajú podobné príznaky ako u iných centrálne pôsobiacich analgetík (opioidov). Tieto účinky zahŕňajú predovšetkým miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až po kómu, kŕče a respiračný útlm až po zastavenie dýchania.

Príznaky predávkovania paracetamolom:

Predávkovanie sa týka najmä malých detí. Symptómy predávkovania paracetamolom v prvých 24 hodinách sú bledosť, nevoľnosť, vracanie, nechutenstvo a bolesť brucha. Poškodenie pečene sa môže objaviť 12 až 48 hodín po užití. Môžu sa vyskytnúť abnormality glukózového metabolizmu a metabolická acidóza. Pri závažnej otrave sa môže poškodenie pečene vyvinúť do encefalopatie, kómy a smrti. Akútne renálne zlyhanie s akútnou tubulárnou nekrózou sa môže rozvinúť dokonca za neprítomnosti závažného poškodenia pečene. Hlásili sa srdcové arytmie a pankreatitída.

Poškodenie pečene je možné u dospelých, ktorí užili 7,5 – 10 g alebo viac paracetamolu. Stanovilo sa, že prebytočné množstvá toxických metabolitov (zvyčajne primerane detoxikované glutatiónom, keď sa užívajú normálne dávky paracetamolu) sa ireverzibilne viažu na pečeňové tkanivo.

Záchranná liečba:

• – Okamžitý presun na špecializovanú jednotku.

• – Podpora dýchacích a obehových funkcií.

• – Pred začatím liečby sa musia čo najskôr po predávkovaní odobrať vzorky krvi na meranie plazmatickej koncentrácie paracetamolu a tramadolu a vykonanie pečeňových testov.

• – Pečeňové testy sa vykonajú na začiatku (predávkovania) a opakovane každých 24 hodín. Zvyčajne sa pozoruje zvýšenie hepatálnych enzýmov (AST, ALT), ktoré sa po jednom alebo dvoch týždňoch normalizuje.

• – Vyprázdniť žalúdok prinútením pacienta k vracaniu (ak je pacient pri vedomí) podráždením alebo výplachom žalúdka.

• – Musia sa začať podporné opatrenia, ako udržanie priechodnosti dýchacích ciest a udržanie kardiovaskulárnych funkcií; na odvrátenie dychového útlmu sa má použiť naloxón; kŕče sa môžu

kontrolovať diazepamom.

– Tramadol sa hemodialýzou alebo hemofiltráciou zo séra eliminuje minimálne. Preto liečba akútnej intoxikácie Tradocompom 37,5 mg/325 mg len hemodialýzou alebo hemofiltráciou nie je vhodná na detoxikáciu.

Okamžitá liečba je v starostlivosti pri predávkovaní paracetamolom podstatná. Pacienti sa musia urgentne hospitalizovať na okamžité ošetrenie i napriek nedostatku významných včasných príznakov a každý dospelý alebo dospievajúci, ktorý užil okolo 7,5 g alebo viac paracetamolu v predchádzajúcich 4 hodinách, alebo každé dieťa, ktoré užilo > 150 mg/kg paracetamolu v predchádzajúcich 4 hodinách, musí podstúpiť výplach žalúdka. Koncentrácie paracetamolu v krvi sa musia merať neskôr ako 4 hodiny po predávkovaní, aby bolo možné určiť riziko rozvoja poškodenia pečene (pomocou normogramu predávkovania paracetamolom). Môže sa vyžadovať podávanie perorálneho metionínu alebo intravenózneho N-acetylcysteínu (NAC), ktoré môžu mať priaznivý účinok až do aspoň 48 hodín po predávkovaní. Podávanie intravenózneho NAC je najpriaznivejšie, keď sa začne do 8 hodín od užitia nadmernej dávky. Avšak NAC sa má podať aj vtedy, keď je čas podania vyšší ako 8 hodín po predávkovaní a má pokračovať v priebehu celého terapeutického postupu. Liečba NAC musí začať ihneď, keď je podozrenie na masívne predávkovanie. Musia byť dostupné všeobecné podporné opatrenia.

Bez ohľadu na hlásené množstvo užitého paracetamolu, antidotum paracetamolu, NAC, sa má podať perorálne alebo intravenózne čo najrýchlejšie ako je to možné. Ak je to možné, do 8 hodín po predávkovaní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: tramadol, kombinácie, ATC kód: N02AX52

Analgetiká

Tramadol je opioidné analgetikum, ktoré pôsobí na centrálny nervový systém. Tramadol je čistý neselektívny agonista p, 3 a k opiodných receptorov s vyššou afinitou k p receptorom. Iné mechanizmy, ktoré prispievajú k jeho analgetickému účinku sú inhibícia spätného neuronálneho vychytávania noradrenalínu a zlepšenie uvoľňovania sérotonínu. Tramadol má antitusický účinok. Široký rozsah analgetických dávok tramadolu nemá na rozdiel od morfínu tlmivý účinok na dýchanie. Podobne sa nemení ani gastrointestinálna motilita. Účinok na kardiovaskulárny systém je obyčajne slabý. Sila tramadolu sa stanovila na jednu desatinu až jednu šestinu morfínu.

Presný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu je neznámy a môže zahŕňať centrálne a periférne účinky.

Tramadol/para­cetamol 37,5 mg/325 mg je vo WHO rebríčku bolesti zaradený ako analgetikum II. stupňa a lekár ho musí podľa toho využívať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol sa podáva v racemickej forme a [-] a [+] formy tramadolu a jeho metabolit M1 sa zistili v krvi. Hoci sa tramadol po podaní rýchlo absorbuje, jeho absorpcia je pomalšia (a jeho polčas dlhší) ako u paracetamolu.

Po jednorazovom perorálnom podaní tablety tramadolu/para­cetamolu (37,5 mg/325 mg) sa dosiahli maximálne plazmatické koncentrácie 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] po 1,8 hodine a 4,2 pg/ml (paracetamol) po 0,9 hodine. Priemerné eliminačné polčasy t1/2 sú 5,1/4,7 hod.

[(+)-tramadol/(-)-tramadol] a 2,5 hod. (paracetamol).

Počas farmakokinetických štúdií sa po jednorazovom a opakovanom perorálnom podaní tramadolu/para­cetamolu 37,5 mg/325 mg zdravým dobrovoľníkom nepozorovala žiadna klinicky významná zmena kinetických parametrov každého jednotlivého liečiva v porovnaní s parametrami liečiv používaných samostatne.

Absorpcia

Racemát tramadolu sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje. Priemerná absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom podaní 100 mg dávky je približne 75 %. Po opakovanom podaní je biologická dostupnosť zvýšená a dosiahne približne 90 %.

Po perorálnom podaní tramadolu/para­cetamolu 37,5 mg/325 mg je absorpcia paracetamolu rýchla a skoro úplná, a prebieha prevažne v tenkom čreve. Maximálne plazmatické koncentrácie paracetamolu sa dosiahnu za hodinu a nie sú ovplyvnené súbežným podaním tramadolu.

Perorálne podanie tramadolu/para­cetamolu 37,5 mg/325 mg s jedlom nemá významný vplyv na maximálnu plazmatickú koncentráciu alebo rozsah absorpcie buď tramadolu alebo paracetamolu, preto Tradocomp 37,5 mg/325 mg sa môže podávať nezávisle od príjmu jedla.

Distribúcia

Tramadol má vysokú afinitu k tkanivám (Vd,p = 203 ± 40 l). Väzba na plazmatické bielkoviny je okolo 20 %.

Ukazuje sa, že paracetamol sa značne distribuuje do väčšiny telesných tkanív okrem tukového. Jeho zdanlivý distribučný objem je okolo 0,9 l/kg. Na plazmatické proteíny sa viaže relatívne malá časť (~ 20 %) paracetamolu.

Biotransformácia

Tramadol sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje. Okolo 30 % dávky sa vylučuje do moču ako nezmenený liek, zatiaľ čo 60 % dávky sa vylučuje vo forme metabolitov.

Tramadol sa metabolizuje O-demetyláciou (katalyzovanou enzýmom CYP2D6) na M1 metabolit a N-demetyláciou (katalyzovanou CYP3A) na metabolit M2. M1 je ďalej metabolizovaný N-demetyláciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Plazmatický eliminačný polčas M1 je 7 hodín. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti a je účinnejší než pôvodný liek. Plazmatické koncentrácie M1 sú niekoľkonásobne nižšie ako tramadolu a ich prínos ku klinickému účinku sa pravdepodobne opakovaným podaním nemení.

Paracetamol sa metabolizuje hlavne v pečeni dvomi hlavnými hepatálnymi cestami: glukuronidáciou a sulfatáciou. Druhá cesta sa môže rýchlo saturovať vyššími ako terapeutickými dávkami. Malá časť (menej ako 4 %) sa metabolizuje cez cytochróm P450 na aktívny medziprodukt (N-acetylbenzochi­nónimín), ktorý sa za normálnych podmienok použitia rýchlo detoxikuje redukovaným glutatiónom a po konjugácii na cysteín a kyselinu merkaptánovú sa vylučuje do moču. Pri veľkom predávkovaní sa však množstvo tohto metabolitu zvyšuje.

Eliminácia

Tramadol a jeho metabolity sa eliminujú hlavne obličkami. Polčas paracetamolu u dospelých je približne 2 až 3 hodiny. U detí je kratší a u novorodencov a pacientov s cirhózou je trocha dlhší. Paracetamol sa eliminuje hlavne formou od dávky závislých glukuro- a sulfo- konjugovaných derivátov. Menej ako 9 % nezmeneného paracetamolu sa vylučuje do moču. Pri renálnej insuficiencii je polčas oboch zložiek predĺžený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa predklinické štúdie s fixnou kombináciou (tramadol a paracetamol) na hodnotenie jej karcinogénnych a mutagénnych účinkov a jej účinkov na fertilitu.

V potomstve potkanov perorálne liečených kombináciou tramadol/para­cetamol sa nepozoroval teratogénny účinok, ktorý by sa mohol prisúdiť lieku.

Kombinácia tramadol/para­cetamol v dávke toxickej u samíc potkanov (50/434 mg/kg) sa ukázala byť embryotoxickou a fetotoxickou. Išlo o 8,3-násobok maximálnej terapeutickej dávky u ľudí. Teratogénny účinok sa pri tejto dávke nepozoroval. Embryotoxicita a fetotoxicita mali za následok zníženú hmotnosť plodu a zvýšenie nadpočetných rebier. Nižšie dávky spôsobujúce menej závažný materno-toxický účinok (10/87 a 25/217 mg/kg tramadoliumchlo­rid/paracetamol) nemali za následok toxické účinky na embryo alebo plod.

Výsledky štandardných testov mutagenicity neodhalili potenciálne genotoxické riziko užívania tramadolu pre ľudí.

Výsledky testov na karcinogenitu nenaznačili potenciálne riziko tramadolu pre ľudí.

Štúdie s tramadolom na zvieratách odhalili, vo veľmi vysokých dávkach, účinok na vývoj orgánov, osifikáciu a novorodeneckú úmrtnosť súvisiacu s maternotoxicitou. Reprodukčná fertilita a vývoj potomstva neboli ovplyvnené. Tramadol prechádza cez placentu. Účinok na fertilitu po perorálnom podaní tramadolu v dávkach až do 50 mg/kg u samcov potkanov a 75 mg/kg u samíc potkanov sa nepozoroval.

Rozsiahle výskumy nepreukázali žiadny dôkaz relevantného genotoxického rizika paracetamolu v terapeutických (t. j. v netoxických) dávkach.

Dlhodobé štúdie na potkanoch a myšiach neposkytli žiadny dôkaz relevantných tumorogénnych účinkov v nehepatotoxických dávkovaniach paracetamolu.

Štúdie na zvieratách a rozsiahle skúsenosti u ľudí doteraz neposkytli žiadne dôkazy reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

kukuričný škrob, predželatínovaný

povidón 25

sodná soľ kroskarmelózy mikrokryštalická celulóza koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister priehľadný PVC/PVdC rigídny/Al, škatuľka Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 40, 50 alebo 60 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8052 Lannach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0239/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. apríla 2012

Dátum predĺženia registrácie: