Tralgit 100 mg/ml perorálny roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

TRALGIT gtt

100 mg/ml perorálne roztokové kvapky

2.   KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml perorálnych roztokových kvapiek obsahuje 100 mg tramadoliumchlo­ridu.

Balenie 10 ml: tramadoliumchlorid 100 mg v 1 ml roztoku (20 kvapiek = 50 mg)

Balenie 96 ml: tramadoliumchlorid 100 mg v 1 ml roztoku (na jedno stlačenie pumpičky (jeden strek) odkvapne 100 pl, čo zodpovedá 10 mg, 5 strekov = 50 mg).

Pomocné látky so známym účinkom: sacharóza, etanol

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálne roztokové kvapky.

Číry bezfarebný až slabožltý roztok s vôňou po silici mäty piepornej.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Liek je indikovaný na tíšenie stredne silných až silných náhlych alebo dlhotrvajúcich bolestí (neuralgia, reumatická bolesť, migréna, spinálne poškodenie, poúrazové stavy, po stomatochirur­gických zákrokoch, vertebrogénne syndrómy, atď.), bolestivé vyšetrovacie alebo liečebné zákroky, pooperačné stavy a bolesti pri malígnych ochoreniach.

TRALGIT gtt, perorálne roztokové kvapky sú určené dospelým, dospievajúcim a deťom od 1 roka.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Presné dávkovanie určí lekár osobitne. Dávka sa má nastaviť individuálne a prispôsobiť intenzite bolesti a individuálnej odpovedi každého pacienta. Vo všeobecnosti sa má vybrať najnižšia účinná dávka analgetika. Celková denná dávka nemá presiahnuť 400 mg tramadoliumchlo­ridu, s výnimkou špeciálnych klinických okolností.

Trvanie liečby závisí od charakteru základného ochorenia.

Pokiaľ lekár neurčí inak, TRALGIT gtt sa užíva nasledovne:

Dospelí a dospievajúci od 12 rokov

Na liečbu stredne silnej bolesti je zvyčajná jednotlivá dávka pre dospelých a dospievajúcich starších

1

ako 12 rokov 50 – 100 mg (20 – 40 kvapiek 5–10 strekov).

Ak účinok aplikácie 50 mg (20 kvapiek, 5 strekov) liečiva nie je dostatočný, dávku možno opakovať po uplynutí 30 – 60 minút. V prípade silných bolestí možno užiť 100 mg (40 kvapiek – 10 strekov) liečiva naraz.

Zvyčajne stačí užívať 50 –100 mg 3 až 4-krát denne v intervaloch 6–8 hodín.

Deti staršie ako 1 rok

Zvyčajná denná dávka je 1 – 2 mg/kg telesnej hmotnosti (2 kvapky na každých 5 kg telesnej hmotnosti).

Maximálna jednotlivá dávka je 100 mg (40 kvapiek) liečiva. Nesmie sa prekročiť celková denná dávka 8 mg tramadoliumchloridu na kg telesnej hmotnosti alebo maximálna denná dávka 400 mg (160 kvapiek) liečiva, podľa toho, ktorá je nižšia.

Liek TRALGIT gtt nie je vhodný na liečbu detí mladších ako 1 rok.

Starší pacienti

U starších pacientov do 75 rokov bez klinických príznakov hepatálnej alebo renálnej insuficiencie zvyčajne nie je potrebná úprava dávkovania. U starších pacientov nad 75 rokov môže byť eliminácia predĺžená. Preto ak je to potrebné, dávkovací interval sa má predĺžiť podľa potrieb pacienta.

Pacienti s renálnou insuficienciou­/dialýzou a hepatálnou insuficienciou

U pacientov s renálnou a/alebo hepatálnou insuficienciou môže byť eliminácia tramadolu spomalená. U týchto pacientov sa odporúča starostlivo zvážiť predĺženie intervalu medzi dávkami podľa potrieb pacienta.

U hemodialyzovaných pacientov, vzhľadom na veľký distribučný objem liečiva, zvyčajne nie je nutné pridávať ďalšiu dávku.

Spôsob podávania

Uzáver je urobený tak, aby fľašu neotvorili deti. Otvoriť sa dá tak, že uzáver stlačíme smerom dolu a odskrutkujeme. Pri kvapkaní držíme fľašu kolmo smerom dolu. Po použití uzáver opäť pevne zaskrutkujeme.

Liek je určený na perorálne podanie.

Kvapky sa užívajú s malým množstvom tekutiny alebo na kocke cukru a možno ich užívať nezávisle od jedla.

Dĺžka podávania

Kvapky TRALGIT gtt sa nemajú za žiadnych okolností podávať dlhšie, ako je terapeuticky potrebné. Pri liečbe dlhšie trvajúcej bolesti sú potrebné pravidelné kontroly v skrátených intervaloch (pokiaľ je to potrebné s prestávkami v liečbe) na určenie, či a v akých dávkach je ďalšia liečba kvapkami TRALGIT gtt potrebná.

4.3 Kontraindikácie

TRALGIT gtt sa nesmie podávať

• pri precitlivenosti na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• pri akútnej intoxikácii alkoholom, hypnotikami, analgetikami, opioidmi alebo psychotropnými látkami,
• súbežne s inhibítormi MAO a v priebehu 14 dní po ich vysadení,
• pacientom s epilepsiou, ktorá nie je adekvátne kontrolovaná liečbou,
• pri substitučnej liečbe drogovej závislosti.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kvapky TRALGIT gtt sa majú podávať len s veľkou opatrnosťou pacientom závislým na opioidoch, pacientom s poranením hlavy, pacientom v šoku, pri poruche vedomia nejasného pôvodu, pri poruchách dýchacieho centra alebo dýchacích funkcií, zvýšenom vnútrolebečnom tla­ku.

Len opatrne je možné liek podávať pacientom citlivým na opioidy.

Napriek nízkemu riziku vzniku respiračných porúch, je potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov s ťažkou respiračnou insuficienciou alebo s astmou, hlavne pri podávaní vysokých dávok alebo pri súbežnom podávaní iných liekov tlmiacich centrálnu nervovú sústavu.

U pacientov užívajúcich tramadol v odporúčaných dávkach sa zaznamenali kŕče. Riziko sa zvyšuje pri prekročení odporúčanej dennej dávky (400 mg). Okrem toho môže tramadol zvýšiť riziko vzniku záchvatov kŕčov u pacientov súbežne užívajúcich iné lieky, ktoré znižujú prah záchvatov kŕčov (pozri časť 4.5). Pacientom s epilepsiou alebo pacientom so sklonom ku záchvatom kŕčov sa môže podávať tramadol iba vo výnimočnom prípade.

Tolerancia, psychická a fyzická závislosť sa môžu vyvinúť hlavne pri dlhodobom užívaní. Odporúča sa užívať liek len nevyhnutne potrebný čas, prípadne pri dlhodobej liečbe je potrebné podávanie lieku krátkodobo prerušovať. Pacientom so sklonom k nadmernému užívaniu liekov alebo pacientom závislým na liekoch sa môže tramadol podávať iba krátkodobo a pod prísnym lekárskym dohľadom.

U pacientov s hepatálnou insuficienciou je potrebná zodpovedajúca redukcia dávky, pretože by mohlo dôjsť k predávkovaniu. Monitorovanie hladín je vhodné u dlhodobo liečených pacientov s hepatálnym a renálnym poškodením.

CYP2D6 genotypy:

Tramadol sa metabolizuje na aktívny metabolit O-desmetyltramadol prostredníctvom enzýmu CYP2D6 vylučovaného pečeňou, ktorý má 200-krát vyššiu afinitu k opioidným receptorom zodpovedným za aktivitu tramadolu.

Ak má pacient nedostatok tohto enzýmu alebo sa mu vôbec netvorí, nemusí sa dostaviť primeraný analgetický účinok. Z odhadov vyplýva, že nedostatkom tohto enzýmu môže trpieť až 7% kaukazskej populácie.

Ak má však pacient veľmi rýchly metabolizmus, existuje riziko rozvoja <vedľajších účinkov> intoxikácie opioidmi už pri bežne predpisovaných dávkach.

Pacienti, ktorí sú ultrarýchli metabolizéri majú zvýšenú expozíciu voči O-desmetyltramadolu, čo vedie k zvýšeniu účinnosti tramadolu a vyššiemu riziku nežiaducich účinkov.

Bežné príznaky intoxikácie opioidmi zahŕňajú: zmätenosť, ospalosť, plytké dýchanie, zúžené zreničky, nevoľnosť, zvracanie, zápchu a stratu chuti do jedla. V závažných prípadoch to môže zahŕňať príznaky obehovej a respiračnej depresie, ktoré môžu ohroziť život a veľmi zriedkavo môžu spôsobiť smrť.

Zhrnutie odhadov prevalencie pacientov s veľmi rýchlym metabolizmom v rôznych populáciách sa uvádza nižšie:

Pri predpisovaní tramadolu známym ultrarýchlym metabolizérom je potrebná opatrnosť.

Užívanie u detí v pooperačnej starostlivosti

V publikovanej literatúre boli uvedené správy o tom, že tramadol podávaný pooperačne deťom po tonzilektómii a/alebo po adenoidektómii kvôli obštruktívnemu syndrómu spánkového apnoe viedol k zriedkavým, ale život ohrozujúcim nežiaducim udalostiam. Je nutné byť mimoriadne obozretný v prípade, keď sa tramadol podáva deťom na zmiernenie pooperačnej bolesti, pričom u týchto detí sa má dôsledne sledovať, či sa nedostavia príznaky intoxikácie opioidmi a príznaky respiračnej depresie.

Deti s narušenou respiračnou funkciou

Tramadol sa neodporúča používať u detí, ktoré môžu mať narušenú respiračnú funkciu vrátane detí s nervovosvalovými poruchami, závažnými srdcovými alebo respiračnými stavmi, infekciami horných dýchacích ciest alebo pľúc, početnou traumou alebo rozsiahlymi chirurgickými postupmi. <Tieto faktory môžu zhoršiť príznaky intoxikácie opioidmi>.

Tramadol sa má používať s opatrnosťou u pacientov s insuficienciou nadobličiek, pretože opioidné analgetiká môžu znížiť produkciu kortizolu.

Súbežné používanie opioidov, vrátane tramadolu, s benzodiazepínmi môže spôsobiť útlm, respiračnú depresiu, kómu a smrť. Vzhľadom na tieto riziká treba predpisovať súbežné používanie opioidov a benzodiazepínov len pacientom, u ktorých nie je možná iná vhodná alternatívna liečba.

Ak sa prijme rozhodnutie predpísať tramadol súbežne s benzodiazepínmi, majú sa predpísať najnižšie účinné dávky a minimálna dĺžka takého súbežného používania a dôkladne sledovať pacientov, pokiaľ ide o prejavy a príznaky útlmu a respiračnej depresie (pozri časť 4.5).

Kvapky TRALGIT gtt nie sú vhodné ako substitučná liečba pre pacientov závislých na opioidoch. Hoci je tramadol agonista opioidov, nepotláča abstinenčné príznaky po vysadení morfínu.

Súbežné používanie opioidov, vrátane tramadolu, s alkoholom môže spôsobiť útlm, respiračnú depresiu, kómu a smrť. Súbežné používanie s alkoholom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Počas užívania lieku sa nesmie konzumovať alkohol.

Keď pacient už nepotrebuje liečbu tramadolom, odporúča sa vysadiť dávku postupne s cieľom vyhnúť sa abstinenčným príznakom.

Liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej maslabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Liek obsahuje malé množstvo etanolu, menej ako 100 mg v jednej dávke (20 kvapiek alebo

5 strekov).

4.5 Liekové a iné interakcie

Kvapky TRALGIT gtt sa nemajú podávať súbežne s inhibítormi MAO (pozri časť 4.3).

Pri premedikácii inhibítormi MAO 14 dní pred podaním opioidu petidínu sa zaznamenali život ohrozujúce interakcie v centrálnom nervovom systéme, dýchacom a kardiovaskulárnom systéme. Tie isté interakcie s inhibítormi MAO nemožno vylúčiť ani pri liečbe kvapkami TRALGIT gtt.

Súbežné používanie benzodiazepínov a opioidov zvyšuje riziko útlmu, respiračnej depresie, kómy a smrti kvôli aditívnemu tlmivému účinku na CNS. Dávkovanie a dĺžku súbežného používania benzodiazepínov a opioidov treba obmedziť (pozri časť 4.4).

Súbežné používanie alkoholu a opioidov zvyšuje riziko útlmu, respiračnej depresie, kómy a smrti kvôli aditívnemu tlmivému účinku na CNS. Súbežné používanie s alkoholom sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie kvapiek tramadolu a iných centrálne pôsobiacich liekov s tlmivým účinkom môže zosilniť tlmivý účinok na CNS (pozri časť 4.8).

Výsledky farmakokinetických štúdií preukázali, že pri súbežnom alebo predchádzajúcom podávaní cimetidínu (enzymatický inhibítor) je výskyt klinicky relevantných interakcií nepravdepodobný. Súbežné alebo predchádzajúce podanie karbamazepínu (enzymatický induktor) môže znížiť analgetický účinok a skrátiť dĺžku jeho trvania.

Tramadol môže indukovať záchvaty kŕčov a zvyšovať schopnosť selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítorov spätného vychytávaniu sérotonínu a noradrenalínu (SNRI), tricyklických antidepresív, antipsychotík a iných liekov, ktoré znižujú prah záchvatov kŕčov (ako sú bupropión, mirtazapín, tetrahydrokana­binol), vyvolať záchvaty kŕčov.

Súbežné terapeutické použitie tramadolu a sérotonínergných liečiv, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávaniu sérotonínu a noradrenalínu (SNRI), inhibítory MAO (pozri časť 4.3), tricyklické antidepresíva a mirtazapín, môže vyvolať sérotonínovú toxicitu. Sérotonínový syndróm je pravdepodobný, ak sa pozoruje jeden z nasledovných príznakov:

• Spontánny klonický kŕč
• Indukovateľný alebo očný klonický kŕč s agitáciou alebo diaforézou
• Tras a hyperreflexia
• Hypertónia a telesná teplota vyššia ako 38 °C a indukovateľný alebo očný klonický kŕč. Vysadením sérotonínergných liečiv nastáva zvyčajne okamžité zlepšenie. Liečba závisí od typu a závažnosti symptómov.

• V niekoľkých štúdiách pred- a pooperačného podávania antiemetického antagonistu 5-HT3 ondansetrónu sa u pacientov s pooperačnou bolesťou zvýšila požiadavka na tramadol.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

• V štúdiách na zvieratách sa prejavil vplyv veľmi vysokých dávok tramadolu na vývoj orgánov, osifikáciu a neonatálnu mortalitu. Tramadol prechádza placentou. Neexistuje dostatočný dôkaz o bezpečnosti užívania tramadolu u ľudí počas tehotenstva. Preto gravidné ženy nemajú užívať TRALGIT gtt. Propylénglykol, ktorý sa nachádza v kvapkách, je potenciálne embryotoxický.

Tramadol, podávaný pred alebo počas pôrodu, neovplyvňuje kontraktilitu maternice. U novorodencov môže vyvolať zmeny dychovej frekvencie, ktoré nie sú zvyčajne klinicky významné. Dlhodobé užívanie počas gravidity môže viesť k vzniku novorodeneckého abstinenčného syndrómu.

Dojčenie

Približne 0,1 % dávky tramadolu podanej matke preniká do materského mlieka. V období tesne po pôrode dojčené dieťa prijme 3 % z dennej až 400 mg dávky perorálne podanej matke stanovenej podľa jej hmotnosti (čo zodpovedá priemernému množstvu tramadolu). Z tohto dôvodu sa tramadol nemá užívať počas laktácie alebo by matka počas liečby tramadolom mala prerušiť dojčenie. Pre mimoriadne závažné dôvody je možné jednorazové podanie. Po podaní jednotlivej dávky tramadolu nie je zvyčajne nutné prerušiť dojčenie.

Fertilita

Sledovanie po uvedení lieku na trh nenaznačilo účinok tramadolu na fertilitu. Štúdie na zvieratách nepreukázali účinok tramadolu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní tohto lieku pacient nesmie viesť vozidlá ani vykonávať iné činnosti vyžadujúce zvýšenú pozornosť, schopnosť sústredenia a koordináciu pohybov. Aj pri užívaní podľa odporúčania môže TRALGIT gtt vyvolať ospalosť a závrat a tým nepriaznivo ovplyvniť reakcie človeka pri vedení vozidiel a obsluhe strojov. Tento účinok sa vyskytuje pri súbežnom užití iných liekov s tlmiacim účinkom na centrálnu nervovú sústavu a najmä s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie sa vyskytujú nauzea a závrat.

Občas sa môže vyskytnúť vracanie, zápchy, potenie, sucho v ústach, bolesti hlavy, malátnosť a zmätenosť.

Tiež sa môžu vyskytnúť gastrointestinálne ťažkosti (pocit tlaku v žalúdku, bolesti žalúdka alebo brucha, grganie) a kožné reakcie (napr. pruritus, vyrážky, urtikárie).

Vo veľmi zriedkavých prípadoch bol pozorovaný výskyt svalovej slabosti, zmeny chuti a poruchy močenia.

Môžu sa vyskytnúť rôzne psychické nežiaduce účinky, ktoré sa individuálne líšia čo do intenzity a povahy podľa typu osobnosti a dĺžky podávania lieku. Sem patria zmeny nálady (obyčajne elácie, občas dysfórie), zmeny v aktivite (obyčajne supresia, občas zvýšenie) a zmeny kognitívnej a senzorickej kapacity (napr. schopnosť rozhodovania, poruchy vnímania) zriedkavo boli hlásené halucinácie.

• V zriedkavých prípadoch boli popísané alergické reakcie (napr. dyspnoe, bronchospazmy, sipenie, angioneurotický edém) a anafylaxia.

• V niekoľkých veľmi zriedkavých prípadoch bolo v časovej súvislosti s podávaním tramadolu popísané zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov.

• V nasledujúcej tabuľke sú sumarizované vyššie uvedené a niektoré ďalšie nežiaduce účinky zahŕňajúce jednotlivé hlásenia, ktoré boli rozdelené do tried podľa orgánových systémov MedDRA s uvedením frekvencie ich výskytu: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté

(> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

* – údaje z poregistračnej štúdie bezpečnosti

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Predávkovanie môže byť smrteľné. Príznaky predávkovania sú typické ako pri iných opioidných analgetikách a zahŕňajú miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia rôzneho stupňa (sedáciu až kómu), kŕče a útlm dýchania. Môže sa vyskytnúť až zastavenie dýchania a útlm črevnej peristaltiky.

Liečba

Liečba intoxikácie musí byť komplexná. Je potrebné zaistiť priechodnosť dýchacích ciest (pozor na aspiráciu!) a v závislosti od príznakov zaistiť udržanie dýchania a kardiovaskulárnej cirkulácie. Antidotom pri depresii dýchania je naloxón. V štúdiách na zvieratách nemal naloxón žiadny účinok na kŕče. V prípade výskytu kŕčov sa odporúča podať podať intravenózne diazepam.

V prípade intoxikácie perorálnou formou tramadolu, gastrointestinálna dekontaminácia aktívnym uhlím alebo výplachom žalúdka sa odporúča iba do dvoch hodín po predávkovaní. Gastrointestinálnu dekontamináciu v neskoršom čase možno použiť pri intoxikácii s výnimočne veľkou dávkou alebo u foriem s predĺženým uvoľňovaním.

Tramadol sa len minimálne eliminuje zo séra hemodialýzou alebo hemofiltráciou. Preto samotná hemodialýza alebo hemofiltrácia nie je vhodná pri liečbe akútnej intoxikácie TRALGITOM gtt.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetiká, opioidné analgetiká (anodyná), ATC kód: N02AX02

Mechanizmus účinku

Tramadol je centrálne pôsobiace opioidné analgetikum. Je to neselektívny čistý agonista na ^, 5 a k-opioidných receptoroch s vyššou afinitou k ^-receptorom. Ďalšie mechanizmy, ktoré prispievajú k analgetickému účinku, sú inhibícia neuronálneho spätného vychytávania noradrenalínu a zvýšenie uvoľňovania sérotonínu.

Tramadol má antitusický účinok. Na rozdiel od morfínu, analgetické dávky tramadolu presahujúce terapeutické rozmedzie nemajú depresívny účinok na dýchanie. Taktiež gastrointestinálna motilita nie je ovplyvnená. Účinky na kardiovaskulárny systém sú nepatrné. Účinnosť tramadolu je 1/10 až 1/6 účinnosti morfínu.

Pediatrická populácia

Účinok enterálneho a parenterálneho podania tramadolu bol skúmaný v klinických štúdiách u viac ako 2000 detských pacientov vo veku od novorodenca do 17 rokov. Indikácie pre liečbu bolesti sledovanej v týchto štúdiách zahŕňali bolesť po operácii (hlavne abdominálne), po chirurgickej extrakcii zuba, z dôvodu zlomenín, popálenín a traumy, ako aj iných bolestivých stavov, ktoré by mohli vyžadovať analgetickú liečbu po dobu najmenej 7 dní.

Po jednorazovom podaní dávok až do 2 mg / kg alebo opakovanom podaní dávok až do 8 mg / kg za deň (až k maximálnej dávke 400 mg denne), bolo zistené, že účinnosť tramadolu je vyššia ako placeba a vyššia alebo ekvivalentná ako paracetamolu, nalbufínu, petidínu alebo nízkych dávok morfínu. Uskutočnené štúdie potvrdili účinnosť tramadolu. Bezpečnostný profil tramadolu bol podobný u dospelých a detských pacientov starších ako 1 rok (pozri časť 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Neexistuje zásadný rozdiel medzi farmakokinetikou tramadolu v tabletách, perorálnom roztoku a u kapsúl so zreteľom na biologickú dostupnosť podľa merania AUC. Zistil sa 10 % rozdiel Cmax medzi kapsulami a tabletami. U perorálnych kvapiek je maximálna plazmatická koncentrácia Cmax po 1 hodine, u tabliet po 1,5 hodine, u kapsúl po 2,2 hodinách, čo poukazuje na rýchlu absorpciu perorálnych tekutých foriem.

Tramadol má vysokú tkanivovú afinitu (Vd,jj = 203 ± 40 l). Väzba na plazmatické proteíny je okolo 20 %.

Distribúcia

Tramadol prestupuje hematoencefalickou a placentárnou bariérou. Veľmi malé množstvo liečiva a jeho O-demetylovaného derivátu bolo nájdené v materskom mlieku (0,1 % a 0,02 % aplikovanej dávky).

Biotransformácia

U ľudí sa tramadol prevažne metabolizuje N- a O-demetyláciou a konjugáciou O-demetylovaných produktov s kyselinou glukurónovou. Iba O-desmetyltramadol je farmakologicky aktívny. Medzi ostatnými metabolitmi sú značné kvantitatívne rozdiely. Dosiaľ sa v moči našlo 11 metabolitov. Štúdie na zvieratách dokázali, že O-desmetyltramadol je 2 až 4-krát účinnejší ako pôvodná látka. Jeho polčas t1/2,B (6 zdravých dobrovoľníkov) je 7,9 h (rozsah 5,4 – 9,6 h) a je približne rovnaký ako pri tramadole.

Inhibícia jedného alebo oboch typov izoenzýmov CYP3A4 a CYP2D6 ktorá je súčasťou biotransformácie tramadolu môže mať vplyv na plazmatickú koncentráciu tramadolu alebo jeho aktívnych metabolitov.

Eliminácia

Tramadol a jeho metabolity sú takmer úplne vylučované obličkami. Kumulatívna urinárna exkrécia je 90 % celkovej izotopom značenej dávky. Polčas eliminácie t1/2,jjje približne 6 hodín, bez ohľadu na spôsob podania. U pacientov nad 75 rokov môže byť predĺžený približne 1,4-krát.

• V prípade poruchy funkcie pečene a obličiek môže byť polčas mierne predĺžený. U pacientov s cirhózou pečene bol zistený polčas eliminácie 13,3 ± 4,9 h (tramadol) a 18,5 ± 4,9 h (O-desmetyltramadol), v krajnom prípade 22,3 h a 36 h. U pacientov s renálnou nedostatočnosťou (klírens kreatinínu < 5 ml/min) boli tieto hodnoty 11 ± 3,2 h a 16,9 ± 3 h, v krajnom prípade 19,5 h a

• 43,2 h.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah

Farmakokinetický profil tramadolu v terapeutických dávkach je lineárny.

Vzťah medzi sérovými koncentráciami a analgetickým účinkom je závislý na dávke, ale v izolovaných prípadoch sa značne mení. Účinná sérová koncentrácia je zvyčajne 100 – 300 ng/ml.

Pediatrická populácia

Zistilo sa, že u pacientov vo veku 1 rok až 16 rokov bola farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu po jednorazovom alebo opakovanom perorálnom podávaní vo všeobecnosti podobná ako u dospelých, pri úprave dávky podľa telesnej hmotnosti, ale s vyššou interindividuálnou variabilitou u detí vo veku 8 rokov a mladších.

U detí do 1 roku veku bola farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu študovaná, avšak nebola plne charakterizovaná. Informácie zo štúdií vrátane tejto vekovej skupiny ukazujú, že miera tvorby O-desmetyltramadolu cestou CYP2D6 sa u novorodencov plynule zvyšuje a predpokladá sa, že asi v 1 roku veku je dosiahnutá rovnaká aktivita CYP2D6 ako u dospelých. Okrem toho, plne nevyvinuté systémy glukuronidácie a renálnych funkcií môžu viesť k pomalej eliminácii a akumulácii O-desmetyltramadolu u detí do 1 roku veku.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Po opakovanom perorálnom a parenterálnom podaní tramadolu potkanom a psom počas

6 – 26 týždňov a po perorálnom podaní psom po dobu 12 mesiacov sa neobjavili v súvislosti s liečivom žiadne zmeny v hematologických, biochemických a histologických vyšetreniach. Po podaní vysokých dávok značne prevyšujúcich terapeutický rozsah sa vyskytli prejavy podráždenia centrálneho nervového systému: nepokoj, salivácia, kŕče a úbytok telesnej hmotnosti. Potkany a psy tolerovali perorálne dávky 20 mg/kg a 10 mg/kg telesnej hmotnosti, rektálna dávka 20 mg/kg telesnej hmotnosti u psov nevyvolala žiadnu reakciu.

U samíc potkanov mali dávky tramadolu vyššie ako 50 mg/kg/deň toxické účinky a zvýšili neonatálnu mortalitu. Retardácia potomstva sa vyskytla vo forme porúch osifikácie a oneskoreného otvorenia vagíny a očí. Fertilita samcov a samíc nebola ovplyvnená. U králikov sa pozorovali toxické účinky pri dávkach vyšších ako 125 mg/kg a u potomstva anomálie skeletu.

• V niektorých in vitro testoch sa potvrdili mutagénne účinky. V in vivo štúdiách sa podobné účinky nezistili. V súvislosti s týmito poznatkami môže byť tramadol klasifikovaný ako nemutagénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

sorbitan draselný

etanol 96 %

propylénglykol

sacharóza polysorbát 80 silica mäty piepornej čistená voda

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

2 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15 až 25 °C, v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

Balenie 10 ml:

Vnútorný obal: fľaša z hnedého skla, s objemom 10 ml, PE vložka s kvapkacou vložkou, skrutkový bezpečnostný uzáver z plastickej hmoty (PP) ktorý zaisťuje originalitu balenia, etiketa. Vonkajší obal: papierová škatuľa, písomná informácia pre používateľa.

Balenie 96 ml:

Vnútorný obal: fľaša z hnedého skla s objemom 100 ml, pumpička s adaptérom vyrobená z PP/PE, nerez. oceľ, POM, EVA (priložená zvlášť v plastovom vrecúšku), skrutkový bezpečnostný uzáver z plastickej hmoty (PP), ktorý zaisťuje originalitu balenia, etiketa.

Vonkajší obal: papierová škatuľa, písomná informácia pre používateľa.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, a. s.

Einsteinova 24

851 01 Bratislava

Slovenská republika

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0170/03-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 7. mája 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 4. júna 2008