Tramadol/Paracetamol Xantis 75 mg/650 mg tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Tramadol/Para­cetamol Xantis 75 mg/650 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 75 mg tramadoliumchloridu a 650 mg paracetamolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Takmer biele, podlhovasté tablety s deliacou ryhou na jednej strane tablety, s priemerom 18 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tramadol/Para­cetamol Xantis 75 mg/650 mg tablety je indikovaný na symptomatickú liečbu stredne silnej až silnej bolesti u dospelých a dospievajúcich nad 12 rokov.

Použitie Tramadolu/Para­cetamolu Xantis 75 mg/650 mg má byť vyhradené pacientom, ktorých stredne silná až silná bolesť vyžaduje kombináciu tramadolu a paracetamolu (pozri tiež časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci (12 rokov a starší)

Použitie Tramadolu/Para­cetamolu Xantis 75 mg/650 mg má byť vyhradené pacientom, ktorých stredne silná až silná bolesť vyžaduje kombináciu tramadolu a paracetamolu.

Dávkovanie sa musí upraviť podľa intenzity bolesti a podľa individuálnej vnímavosti pacienta. Všeobecne sa na liečbu bolesti má zvoliť najnižšia možná účinná dávka.

Úvodná odporúčaná dávka je jedna tableta Tramadolu/Para­cetamolu Xantis 75 mg/650 mg. Ďalšie dávky sa môžu podať podľa potreby, nie viac ako 4 tablety denne (čo zodpovedá 300 mg tramadolu a 2 600 mg paracetamolu).

Dávkovací interval nemá byť kratší ako 6 hodín.

Tramadol/Para­cetamol Xantis 75 mg/650 mg sa za žiadnych okolností nemá podávať dlhšie, ako je striktne nevyhnutné (pozri tiež časť 4.4). Ak sa v dôsledku podstaty a závažnosti choroby vyžaduje opakované použitie alebo dlhodobá liečba Tramadolom/Pa­racetamolom Xantis 75 mg/650 mg, potom sa má uskutočniť starostlivé, pravidelné sledovanie (ak je to možné s prestávkami v liečbe), aby sa zistilo, či je pokračovanie liečby nevyhnutné.

Pediatrická populácia

U detí mladších ako 12 rokov sa účinné a bezpečné použitie Tramadolu/Para­cetamolu Xantis

75 mg/650 mg nestanovilo. Liečba tejto populácie sa preto neodporúča.

Starší pacienti

Úprava dávkovania zvyčajne nie je potrebná u pacientov mladších ako 75 rokov bez klinických prejavov renálnej alebo hepatálnej insuficiencie. U pacientov starších ako 75 rokov môže byť predĺžená eliminácia. Preto je v nevyhnutných prípadoch potrebné predĺžiť interval dávkovania lieku podľa potrieb pacienta.

Renálna insuficiencia/di­alýza a poškodenie pečene

U pacientov s renálnou a/alebo hepatálnou insuficienciou je eliminácia tramadolu predĺžená. U týchto pacientov je potrebné podľa ich potrieb starostlivo zvážiť predĺženie intervalu medzi dávkami.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tablety sa majú prehltnúť celé s dostatočným množstvom tekutiny. Nesmú sa lámať alebo žuvať.

4.3 Kontraindikácie

• – precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• – akútna otrava alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami, opioidmi alebo psychotropnými li­ekmi

• – použitie u pacientov, ktorí súbežne užívajú inhibítory MAO alebo v priebehu 14 dní po ich vysadení (pozri časť 4.5),

• – ťažké poškodenie pečene,

• – liečbou nekontrolovaná epilepsia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

U dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších sa maximálna dávka 4 tablety Tramadolu/Para­cetamolu Xantis 75 mg/650 mg nesmie prekročiť. Aby sa zabránilo neúmyselnému predávkovaniu, pacienti sa majú upozorniť, aby bez pokynu lekára neprekročili odporúčanú dávku a súbežne nepoužívali žiadny iný paracetamol (vrátane voľnopredajného) alebo lieky obsahujúce tramadoliumchlorid.

Tramadol/Para­cetamol Xantis 75 mg/650 mg sa pri ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) neodporúča.

Tramadol/Para­cetamol Xantis 75 mg/650 mg sa nemá používať pri ťažkej poruche funkcie pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s necirhotickým alkoholovým ochorením pečene je väčšie riziko predávkovania paracetamolom. V stredne ťažkých prípadoch sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu.

Tramadol/Para­cetamol Xantis 75 mg/650 mg sa neodporúča pri ťažkej respiračnej insuficiencii.

Tramadol nie je vhodný ako substitúcia u pacientov závislých na opioidoch. Aj keď je tramadol opioidný agonista, nemôže potlačiť príznaky z vysadenia morfínu.

Kŕče boli zaznamenané u pacientov liečených tramadolom, ktorí boli náchylní k záchvatom alebo užívali iné lieky, ktoré znižujú prah pre vznik kŕčov, obzvlášť selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, centrálne pôsobiace analgetiká alebo lokálne anestetiká. Pacienti s epilepsiou kontrolovaní liečbou alebo pacienti náchylní ku kŕčom sa majú liečiť Tramadolom/Pa­racetamolom Xantis 75 mg/650 mg iba za nevyhnutných okolností. U pacientov užívajúcich tramadol v odporúčaných dávkach sa zaznamenali kŕče. Riziko sa môže zvýšiť, ak dávky tramadolu presahujú odporúčanú hornú hranicu dávky.

Súbežné použitie opioidných agonistov-antagonistov (nalbufín, buprenorfín, pentazocín) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Opatrenia pri používaní

Tolerancia a fyzická a/alebo psychická závislosť sa môžu vyvinúť aj pri terapeutických dávkach. Klinická potreba analgetickej liečby sa má pravidelne prehodnocovať (pozri časť 4.2). U pacientov závislých na opioidoch a u pacientov s anamnézou zneužívania drog alebo drogovej závislosti má byť liečba iba krátkodobá a má byť pod dohľadom lekára.

Tramadol/Para­cetamol Xantis 75 mg/650 mg sa má používať s opatrnosťou u pacientov s úrazom hlavy, u pacientov náchylných ku konvulzívnym poruchám, poruchám žlčových ciest, v šokovom stave, v zmenenom stave vedomia z neznámych príčin, s problémami ovplyvňujúcimi centrum dýchania alebo dýchaciu funkciu alebo so zvýšeným intrakraniálnym tlakom.

Predávkovanie paracetamolom môže u niektorých pacientov spôsobiť hepatotoxicitu.

Príznaky z vysadenia podobné tým, ktoré sa vyskytujú pri vysadení opiátov, sa môžu vyvinúť aj pri terapeutických dávkach a pri krátkodobej liečbe (pozri časť 4.8). Abstinenčným príznakom sa dá predísť postupným znižovaním dávky predovšetkým pri dlhodobej liečbe. Zriedkavo boli zaznamenané prípady závislosti a zneužívania (pozri časť 4.8).

• V jednej štúdii sa pri použití tramadolu počas celkovej anestézie s enfluránom a oxidom dusným zaznamenal častejší výskyt návratu k vedomiu počas operácie. Až kým nebudú dostupné ďalšie informácie, je potrebné vyhnúť sa použitiu tramadolu v štádiu ľahkej anestézie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie je kontraindikované s nasledujúcimi liečivami

• Neselektívne inhibítory MAO
• Selektívne inhibítory MAO-A
• Selektívne inhibítory MAO-B

• V prípade súbežnej liečby inhibítormi MAO sa musí pred liečbou tramadolom urobiť dvojtýždňový odklad.

Neodporúča sa súbežné použitie s nasledujúcimi látkami

• Alkohol
• Karbamazepín a iné induktory enzýmov

Riziko zníženej účinnosti a kratšieho trvania kvôli zníženej plazmatickej koncentrácii tramadolu.

■ Opioidné agonisty-antagonisty (buprenorfín, nalbufín, pentazocín)

Zníženie analgetického účinku kompetitívnou blokádou receptorov s rizikom výskytu abstinenčného syndrómu.

Súbežné použitie, ktoré je potrebné zvážiť

• ■ Súbežné terapeutické užívanie tramadolu a sérotonergických liekov, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu

• – spontánny myoklonus

• – indukovaný alebo očný myoklonus spojený s agitáciou a potením

• – tremor a hyperreflexia

• – hypertónia a zvýšenie telesnej teploty > 38 °C a indukovaný alebo očný myoklonus. Vysadenie sérotonergického lieku prináša rýchle zlepšenie. Liečba závisí od typu a intenzity príznakov.

• ■ Iné deriváty opioidov (vrátane antitusických liekov a substitučných režimov), benzodiazepíny a barbituráty.

• ■ Iné centrálne tlmivé lieky, ako sú deriváty opioidov (vrátane antitusických liekov a substitučných režimov), barbituráty, benzodiazepíny, iné anxiolytiká, hypnotiká, sedatívne antidepresíva, sedatívne antihistaminiká, neuroleptiká, centrálne pôsobiace antihypertenzíva, talidomid a baklofén. Tieto lieky môžu spôsobiť zvýšený centrálny útlm. Účinok na bdelosť môže byť nebezpečný pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.

• ■ Ak sa podáva Tramadol/Para­cetamol Xantis 75 mg/650 mg súbežne s látkami podobnými warfarínu, má sa, ak je to medicínsky vhodné, vykonávať periodické hodnotenie protrombínového času z dôvodu hlásení o zvýšenom INR (medzinárodný normalizovaný pomer).

• ■ Iné liečivá, ktoré inhibujú CYP3A4, ako sú ketokonazol a erytromycín, môžu inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetyláciu), prípadne tiež metabolizmus aktívnych O-demetylovaných metabolitov. Klinická závažnosť takejto interakcie sa neskúmala.

• ■ Tramadol môže vyvolať kŕče a zvýšiť potenciál pre vznik kŕčov pri týchto liekoch: selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI), tricyklické antidepresíva, antipsychotiká a ďalšie lieky znižujúce prah pre vznik kŕčov (ako je napr. bupropión, mirtazapín, tetrahydrokana­binol).

• ■ Rýchlosť absorpcie paracetamolu môže byť zvýšená metoklopramidom alebo domperidónom a znížená cholestyramínom.

• ■ V obmedzenom počte štúdií predoperačného alebo pooperačného podania ondansetrónu, antiemetického antagonistu receptorov 5-HT3, vzrástla potreba tramadolu u pacientov s pooperačnými bolesťami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Keďže Tramadol/Para­cetamol Xantis 75 mg/650 mg je fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadol, nemá sa používať v gravidite.

Údaje týkajúce sa paracetamolu

Epidemiologické štúdie použitia u ľudí počas gravidity nepreukázali škodlivé účinky spôsobené paracetamolom používaným v odporúčaných dávkach.

Údaje týkajúce sa tramadolu

Tramadol sa nemá užívať počas gravidity, pretože nie sú k dispozícii dostatočné dôkazy na posúdenie bezpečnosti tramadolu u gravidných žien. Tramadol podávaný pred a počas pôrodu neovplyvňuje kontraktilitu maternice. U novorodencov môže vyvolať zmeny rýchlosti dýchania, ktoré zvyčajne nie sú klinicky relevantné. Dlhodobá liečba počas gravidity môže viesť k príznakom z vysadenia u novorodenca po pôrode ako následok návykovosti.

Dojčenie

Keďže Tramadol/Para­cetamol Xantis 75 mg/650 mg je fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadol, nemá sa užívať počas dojčenia.

Údaje týkajúce sa paracetamolu

Paracetamol sa vylučuje do materského mlieka, ale nie v klinicky významnom množstve. Dostupné publikované údaje nekontraindikujú dojčenie u žien užívajúcich jednozložkové lieky obsahujúce len paracetamol.

Údaje týkajúce sa tramadolu

Tramadol a jeho metabolity sa našli v malých množstvách v materskom mlieku. Dieťa môže užiť okolo 0,1 % dávky podanej matke. Tramadol sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tramadol môže spôsobiť ospalosť alebo závraty, ktoré sa môžu stupňovať alkoholom alebo inými látkami tlmiacimi CNS. Ak sa prejaví tento vplyv, pacient nemá viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie sú uvedené nižšie za použitia nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno stanoviť z dostupných údajov).

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas klinických skúšaní uskutočnených s kombináciou paracetamol/tra­madol boli nauzea, závraty a somnolencia, pozorované u viac ako 10 % pacientov.

Poruchy metabolizmu a výživy

Neznáme: hypoglykémia

Psychické poruchy

Časté: zmätenosť, zmeny nálady (úzkosť, nervozita, eufória), poruchy spánku

Menej časté: depresia, halucinácie, nočné mory, amnézia

Zriedkavé: lieková závislosť, delírium

Veľmi zriedkavé (po uvedení na trh): abúzus

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: závraty, somnolencia

Časté: bolesť hlavy, tras

Menej časté: mimovoľné svalové kontrakcie, parestézia, tinitus

Zriedkavé: ataxia, kŕče, poruchy reči, synkopa

Poruchy oka

Zriedkavé: rozmazané videnie, mióza, mydriáza

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: hypertenzia, palpitácie, tachykardia, arytmia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: nauzea

Časté: vracanie, zápcha, suchosť v ústach, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, flatulencia

Menej časté: dysfágia, meléna

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: zvýšenie pečeňových transamináz

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: potenie, pruritus

Menej časté: kožné reakcie (napr. vyrážky, urtikária)

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: albuminúria, poruchy močenia (dyzúria a retencia moču)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: triaška, návaly tepla, bolesť na hrudi

Hoci sa počas klinických skúšaní nepozorovali nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré súvisia s podávaním tramadolu alebo paracetamolu, nedá sa ich výskyt vylúčiť:

Tramadol

zriedkavé: alergické reakcie s respiračnými príznakmi (napr. dyspnoe, bronchospazmus, sipot, angioneurotický edém) a anafylaxia

zmeny v chuti do jedla, motorická slabosť a respiračná depresia

• – Sledovania po uvedení tramadolu na trh odhalili zriedkavé zmeny účinku warfarínu, vrátane predĺženia protrombínové­ho času.

• – Posturálna hypotenzia, bradykardia, kolaps (tramadol).

• – Po podaní tramadolu sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky na psychiku, ktorých charakter

• – Zaznamenalo sa zhoršenie astmy, aj keď sa príčinný vzťah nepotvrdil.

• – Môžu sa vyskytnúť nasledovné príznaky reakcií z vysadenia, podobné tým, ktoré sa vyskytujú počas vysadenia opiátov: nepokoj, úzkosť, nervozita, nespavosť, hyperkinéza, tremor a gastrointestinálne príznaky. Veľmi zriedkavo sa vyskytli aj nasledovné iné príznaky, keď sa tramadoliumchlorid náhle prestal užívať: panické ataky, silná úzkosť, halucinácie, parestézia, tinitus a neobvyklé CNS príznaky.

Paracetamol

zriedkavé: hypersenzitivita vrátane kožnej vyrážky

veľmi zriedkavé: závažné kožné reakcie

Zaznamenali sa krvné dyskrázie, vrátane trombocytopénie a agranulocytózy, ktoré však nevyhnutne príčinne nesúviseli s paracetamolom.

Niekoľké hlásenia naznačujú, že paracetamol môže spôsobovať hypoprotrombinémiu, keď sa podáva s liečivami podobnými warfarínu. V iných štúdiách sa protrombínový čas nemenil.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Tramadol/Para­cetamol Xantis 75 mg/650 mg je fixnou kombináciou liečiv. V prípade predávkovania môžu príznaky zahŕňať prejavy a príznaky toxicity tramadolu alebo paracetamolu alebo oboch týchto liečiv.

Príznaky predávkovania tramadolom

Pri intoxikácii tramadolom sa v zásade očakávajú podobné príznaky ako pri iných centrálne pôsobiacich analgetikách (opioidoch). Tieto účinky zahŕňajú predovšetkým miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až po kómu, kŕče a respiračnú depresiu až po zastavenie dýchania.

Príznaky predávkovania paracetamolom

Predávkovanie sa týka najmä malých detí. Symptómy predávkovania paracetamolom v prvých 24 hodinách sú bledosť, nevoľnosť, vracanie, nechutenstvo a bolesť brucha. Poškodenie pečene sa môže objaviť 12 až 48 hodín po užití. Môžu sa vyskytnúť poruchy glukózového metabolizmu a metabolická acidóza. Pri závažnej otrave sa môže poškodenie pečene vyvinúť do encefalopatie, kómy a smrti. Akútne renálne zlyhanie s akútnou tubulárnou nekrózou sa môže rozvinúť dokonca za neprítomnosti závažného poškodenia pečene. Boli hlásené srdcové arytmie a pankreatitída.

Poškodenie pečene sa môže vyvinúť u dospelých, ktorí užili 7,5–10 g alebo viac paracetamolu. Stanovilo sa, že nadbytočné množstvá toxických metabolitov (zvyčajne primerane detoxikované glutatiónom, keď sa užívajú normálne dávky paracetamolu) sa ireverzibilne viažu na pečeňové tkanivo.

Záchranná liečba

• – Okamžitý presun na špecializovanú jednotku.

• – Podpora dýchacích a obehových funkcií.

• – Pred začatím liečby sa musia čo najskôr po predávkovaní odobrať vzorky krvi na meranie plazmatickej koncentrácie paracetamolu a tramadolu a vykonanie pečeňových testov.

• – Pečeňové testy sa vykonajú na začiatku (predávkovania) a opakovane každých 24 hodín. Zvyčajne sa pozoruje zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov (AST, ALT), ktoré sa po jednom alebo dvoch týždňoch normalizujú.

• – Vyprázdniť žalúdok prinútením pacienta k vracaniu (ak je pacient pri vedomí) podráždením alebo gastrickou lavážou.

• – Musia sa začať podporné opatrenia, ako udržanie priechodnosti dýchacích ciest a udržanie kardiovaskulárnych funkcií; na odvrátenie útlmu dýchania sa má použiť naloxón; kŕče sa môžu kontrolovať diazepamom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetiká, opioidné analgetiká (anodyná), ATC kód: N02AJ13

Tramadol je opioidné analgetikum, ktoré pôsobí na centrálny nervový systém. Tramadol je úplný neselektívny agonista p, 3 a k opiodných receptorov s vyššou afinitou k p receptorom. Iné mechanizmy, ktoré prispievajú k jeho analgetickému účinku sú inhibícia spätného vychytávania noradrenalínu neurónmi a zvýšenie uvoľňovania sérotonínu. Tramadol má antitusický účinok. Široký rozsah analgetických dávok tramadolu nemá na rozdiel od morfínu tlmivý účinok na dýchanie. Podobne sa nemení ani gastrointestinálna motilita. Účinok na kardiovaskulárny systém je obyčajne slabý. Sila tramadolu sa stanovila na jednu desatinu až jednu šestinu morfínu. Presný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu je neznámy a môže zahŕňať centrálne a periférne účinky.

Tramadol/Para­cetamol 75 mg/650 mg je vo WHO rebríčku bolesti zaradený ako analgetikum II. stupňa a lekár ho musí podľa toho využívať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol sa podáva v racemickej forme a [-] a [+] formy tramadolu a jeho metabolit M1 sa zistili v krvi. Hoci sa tramadol po podaní rýchlo absorbuje, jeho absorpcia je pomalšia (a jeho polčas dlhší) ako pri paracetamole.

Po jednorazovom perorálnom podaní tablety tramadolu/para­cetamolu (37,5 mg/325 mg) sa dosiahli maximálne plazmatické koncentrácie 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] po 1,8 hodine a 4,2 pg/ml (paracetamol) po 0,9 hodine. Priemerné eliminačné polčasy t1/2 sú 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-tramadol] a 2,5 h (paracetamol).

Počas farmakokinetických štúdií sa po jednorazovom a opakovanom perorálnom podaní tramadolu/para­cetamolu 37,5 mg/325 mg zdravým dobrovoľníkom nepozorovala žiadna klinicky významná zmena kinetických parametrov každého jednotlivého liečiva v porovnaní s parametrami liečiv používaných samostatne.

Absorpcia

Racemát tramadolu sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje. Priemerná absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom podaní 100 mg dávky je približne 75 %. Po opakovanom podaní je biologická dostupnosť zvýšená a dosahuje približne 90 %.

Po perorálnom podaní tramadolu/para­cetamolu je absorpcia paracetamolu rýchla a skoro úplná, a prebieha prevažne v tenkom čreve. Maximálne plazmatické koncentrácie paracetamolu sa dosiahnu za hodinu a nie sú ovplyvnené súbežným podaním tramadolu. Perorálne podanie tramadolu/para­cetamolu s jedlom nemá významný vplyv na maximálnu plazmatickú koncentráciu alebo rozsah absorpcie buď tramadolu alebo paracetamolu, preto sa Tramadol/Para­cetamol Xantis 75 mg/650 mg môže podávať nezávisle od príjmu potravy.

Distribúcia

Tramadol má vysokú afinitu ku tkanivám (Vd,p = 203 ± 40 l). Väzba na plazmatické bielkoviny je okolo 20 %. Ukazuje sa, že paracetamol sa značne distribuuje do väčšiny telesných tkanív okrem tukového. Jeho zdanlivý distribučný objem je okolo 0,9 l/kg. Na plazmatické proteíny sa viaže relatívne malá časť (~ 20 %) paracetamolu.

Biotransformácia

Tramadol sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje. Okolo 30 % dávky sa vylučuje do moču ako nezmenené liečivo, zatiaľ čo 60 % dávky sa vylučuje vo forme metabolitov.

Tramadol sa metabolizuje O-demetyláciou (katalyzovanou enzýmom CYP2D6) na M1 metabolit a N-demetyláciou (katalyzovanou CYP3A) na metabolit M2. M1 je ďalej metabolizovaný N-demetyláciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Plazmatický eliminačný polčas M1 je 7 hodín. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti a je účinnejší ako pôvodné liečivo. Plazmatické koncentrácie M1 sú niekoľkonásobne nižšie ako tramadolu a ich prínos ku klinickému účinku sa pravdepodobne opakovaným podaním nemení.

Paracetamol sa metabolizuje hlavne v pečeni dvomi hlavnými hepatálnymi cestami: glukuronidáciou a sulfatáciou. Druhá cesta sa môže rýchlo saturovať vyššími ako terapeutickými dávkami. Malá časť (menej ako 4 %) sa metabolizuje cez cytochróm P450 na aktívny medziprodukt (N-acetylbenzochi­nónimín), ktorý sa za normálnych podmienok použitia rýchlo detoxikuje redukovaným glutatiónom a po konjugácii na cysteín a kyselinu merkaptánovú sa vylučuje do moču. Pri závažnom predávkovaní sa však množstvo tohto metabolitu zvyšuje.

Eliminácia

Tramadol a jeho metabolity sa eliminujú hlavne obličkami. Polčas paracetamolu u dospelých je približne 2 až 3 hodiny. U detí je kratší a u novorodencov a pacientov s cirhózou je trocha dlhší. Hlavným mechanizmom vylučovania paracetamolu je tvorba glukuronidových a sulfátových konjugátov, ktorá závisí od výšky dávky. Menej ako 9 % nezmeneného paracetamolu sa vylučuje do moču. Pri renálnej insuficiencii je polčas oboch zložiek predĺžený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa predklinické štúdie s fixnou kombináciou (tramadol a paracetamol) na hodnotenie jej karcinogénnych a mutagénnych účinkov a jej účinkov na fertilitu.

V potomstve potkanov perorálne liečených kombináciou tramadol/para­cetamol sa nepozoroval teratogénny účinok, ktorý by sa mohol prisúdiť lieku.

Kombinácia tramadol/para­cetamol v dávke toxickej pre samice potkanov (50/434 mg/kg) sa ukázala byť embryotoxickou a fetotoxickou. Išlo o 8,3-násobok maximálnej terapeutickej dávky u ľudí. Teratogénny účinok sa pri tejto dávke nepozoroval. Embryotoxicita a fetotoxicita mali za následok zníženú hmotnosť plodu a zvýšenie nadpočetných rebier. Nižšie dávky spôsobujúce menej závažný účinok toxický pre samice (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/para­cetamol) nemali za následok toxické účinky na embryo alebo plod.

Výsledky štandardných testov mutagenicity neodhalili potenciálne genotoxické riziko užívania tramadolu pre ľudí. Výsledky testov na karcinogenitu nenaznačili potenciálne riziko tramadolu pre ľudí.

Štúdie na zvieratách s veľmi vysokými dávkami tramadolu preukázali účinok na vývin orgánov, osifikáciu a neonatálnu úmrtnosť súvisiacu s maternotoxicitou. Reprodukčná fertilita a vývin potomstva neboli ovplyvnené. Tramadol prechádza cez placentu. Účinok na fertilitu po perorálnom podaní tramadolu v dávkach až do 50 mg/kg u samcov potkanov a 75 mg/kg u samíc potkanov sa nepozoroval.

Rozsiahle výskumy nepreukázali žiadny dôkaz relevantného genotoxického rizika paracetamolu

v terapeutických (t. j. v netoxických) dávkach.

Dlhodobé štúdie na potkanoch a myšiach neposkytli žiadny dôkaz relevantných tumorogénnych účinkov v dávkovaniach paracetamolu, ktoré nie sú toxické pre pečeň.

Štúdie na zvieratách a rozsiahle skúsenosti u ľudí doteraz neposkytli žiadne dôkazy reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

predželatinovaný škrob

povidón 25 sodná soľ kroskarmelózy mikrokryštalická celulóza koloidný bezvodý oxid kremičitý

stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný blister PVC/PVdC rigídny/Al, škatuľka Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 alebo 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

XANTIS PHARMA LIMITED

Lemesou 5, EUROSURE TOWER

1st floor, Flat/Office 101

2112, Nicosia

Cyprus

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0360/17-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: