Tramadol/Paracetamol Zentiva 75 mg/650 mg - súhrnné informácie

Tramadol/Para­cetamol Zentiva 75 mg/650 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg tramadoliumchloridu a 650 mg paracetamolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Slabo žltkasto-hnedé oválne bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na oboch stranách s rozmermi 18 × 9 mm, polomer 8 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tramadol/Para­cetamol Zentiva 75 mg/650 mg je indikovaný na symptomatickú liečbu strednej až silnej bolesti dospelých a dospievajúcich starších ako 12 rokov.

Použitie Tramadolu/Para­cetamolu Zentiva 75 mg/650 mg má byť vyhradené pacientom, ktorých stredná až silná bolesť vyžaduje kombináciu tramadolu a paracetamolu (pozri tiež časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci (12 roční a starší)

Použitie Tramadolu/Para­cetamolu Zentiva 75 mg/650 mg má byť vyhradené pacientom, ktorých stredná až silná bolesť vyžaduje kombináciu tramadolu a paracetamolu.

Dávka sa má nastaviť individuálne podľa intenzity bolesti a individuálnej citlivosti u pacienta. Vo všeobecnosti sa má vybrať najnižšia účinná dávka analgézie.

Odporúčaná úvodná dávka je jedna tableta Tramadolu/Para­cetamolu Zentiva 75 mg/650 mg. Ak je to potrebné, môžu byť podané ďalšie dávky, neprekračujúc 4 tablety za deň (ekvivalent 300 mg tramadoliumchloridu a 2 600 mg paracetamolu).

Dávkovací interval nemá byť kratší ako 6 hodín.

Tramadol/Para­cetamol Zentiva 75 mg/650 mg sa za žiadnych okolností nemá podávať dlhšie, ako je striktne nevyhnutné (pozri tiež časť 4.4). Ak sa v dôsledku podstaty a závažnosti choroby vyžaduje opakované použitie alebo dlhodobá liečba Tramadolom/Pa­racetamolom Zentiva 75 mg/650 mg, potom je potrebné starostlivé a pravidelné sledovanie (ak je to možné, s prestávkami v liečbe), aby sa zistilo, či je nevyhnutné pokračovanie liečby.

Pediatrická populácia

U detí mladších ako 12 rokov sa účinné a bezpečné použitie Tramadolu/Para­cetamolu Zentiva

75 mg/650 mg nestanovovalo. Preto sa liečba tejto populácie neodporúča.

Starší pacienti

Úprava dávky obvykle nie je potrebná u pacientov do 75 rokov bez klinických prejavov pečeňovej alebo obličkovej nedostatočnosti. U pacientov starších ako 75 rokov môže byť eliminácia predĺžená. Preto, ak je to potrebné, môže sa interval medzi dávkami predĺžiť podľa potrieb pacienta.

Porucha funkcie obličiek/dialýza

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je eliminácia tramadolu oneskorená. U týchto pacientov sa má starostlivo zvážiť predĺženie intervalu medzi dávkami podľa potrieb pacienta.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene je eliminácia tramadolu oneskorená. U týchto pacientov sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu podľa potrieb pacienta (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Na vnútorné použitie.

Filmom obalené tablety sa musia prehltnúť s dostatočným množstvom tekutiny.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku uvedených v časti 6.1.
• Akútna otrava alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami, opioidmi alebo psychotropnými liekmi.
• Použitie u pacientov, ktorí súbežne užívajú inhibítory MAO alebo v priebehu dvoch týždňov po ich vysadení (pozri časť 4.5).
• Ťažká porucha funkcie pečene.
• Liečbou nekontrolovaná epilepsia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia:

U dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších sa nesmie prekročiť maximálna denná dávka 4 tablety Tramadolu/Para­cetamolu Zentiva 75 mg/650 mg. Aby sa zabránilo neúmyselnému predávkovaniu, pacientov treba poučiť, aby neprekračovali odporúčanú dávku a aby súbežne neužívali iné lieky s obsahom paracetamolu (vrátane voľnopredajných liekov) alebo tramadoliumchloridu bez toho, aby sa o tom poradili so svojím lekárom.

Tramadol/Para­cetamol Zentiva 75 mg/650 mg sa neodporúča pri ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min).

Tramadol/Para­cetamol Zentiva 75 mg/650 mg sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Riziko predávkovania paracetamolom je vyššie u pacientov s necirhotickým alkoholovým ochorením pečene. V stredne ťažkých prípadoch sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu.

Tramadol/Para­cetamol Zentiva 75 mg/650 mg sa neodporúča pri ťažkej respiračnej insuficiencii.

Tramadol nie je vhodný ako náhrada u pacientov závislých na opioidoch. Tramadol, hoci je agonista opioidov, nemôže potlačiť príznaky z vysadenia morfínu.

U pacientov liečených tramadolom náchylných ku kŕčom alebo užívajúcich iné lieky, ktoré znižujú prah pre vznik kŕčov, obzvlášť selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, centrálne pôsobiace analgetiká alebo lokálne anestetiká, boli zaznamenané kŕče. Pacienti s epilepsiou kontrolovanou liečbou alebo pacienti náchylní ku kŕčom sa majú liečiť Tramadolom/Pa­racetamolom Zentiva 75 mg/650 mg iba v nevyhnutných prípadoch. Kŕče sa pozorovali u pacientov užívajúcich tramadol v odporúčaných dávkach. Riziko sa môže zvyšovať pri dávkach tramadolu prekračujúcich hornú hranicu odporúčanej dávky.

Súbežné užívanie agonistov-antagonistov opiátov (nalbufín, buprenorfín, pentazocín) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Opatrenia pri používaní:

Tolerancia a fyzická a/alebo psychická závislosť sa môžu vyvinúť aj pri terapeutických dávkach. Klinická potreba analgetickej liečby sa má pravidelne prehodnocovať (pozri časť 4.2). U pacientov závislých na opioidoch a u pacientov s anamnézou užívania drog alebo drogovej závislosti má liečba trvať iba krátku dobu a má byť pod dohľadom lekára.

Tramadol/Para­cetamol Zentiva 75 mg/650 mg sa má používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s úrazom hlavy, u pacientov náchylných ku kŕčom, s poruchami žlčových ciest, u pacientov v šoku, s poruchou vedomia neznámeho pôvodu, s ťažkosťami ovplyvňujúcimi centrum dýchania alebo dýchacie funkcie, alebo so zvýšeným intrakraniálnym tlakom.

Predávkovanie paracetamolom môže u niektorých pacientov spôsobiť hepatotoxicitu.

Príznaky z vysadenia, podobné tým, ktoré sa vyskytujú pri vysadení opiátov, sa môžu vyvinúť aj pri terapeutických dávkach a pri krátkodobej liečbe (pozri časť 4.8). Abstinenčným príznakom sa dá predísť postupným znižovaním dávky predovšetkým pri dlhodobej liečbe. Zriedkavo boli zaznamenané prípady závislosti a abúzus (pozri časť 4.8).

V jednej štúdii sa pri použití tramadolu počas celkovej anestézie s enfluranom a oxidom dusným zaznamenalo vystupňovanie intra-operačného návratu k vedomiu. Až kým nebudú dostupné ďalšie informácie, je potrebné vyhnúť sa použitiu tramadolu pri ľahkej anestézii.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie je kontraindikované s:

Neselektívnymi inhibítormi MAO

Riziko sérotonínergného syndrómu: hnačka, tachykardia, potenie, chvenie, zmätenosť, dokonca kóma.

A-selektívnymi inhibítormi MAO

Extrapolácia z neselektívnych inhibítorov MAO, riziko sérotonínového syndrómu: hnačka, tachykardia, potenie, chvenie, zmätenosť, dokonca kóma.

B-selektívnymi inhibítormi MAO

Príznaky centrálnej excitácie vyvolávajúce sérotonínergný syndróm: hnačka, tachykardia, potenie, chvenie, zmätenosť, dokonca kóma.

Pri súbežnej liečbe inhibítormi MAO sa musí urobiť pred liečbou tramadolom dvojtýždňový odklad.

Neodporúča sa súbežné použitie s:

Alkoholom

Alkohol zvyšuje sedatívny účinok opioidných analgetík. Účinok na bdelosť môže spôsobiť, že vedenie vozidiel a obsluha strojov môžu byť nebezpečné. Treba sa vyhnúť užívaniu alkoholických nápojov a liekov obsahujúcich alkohol.

Karbamazepínom a inými induktormi enzýmov

Riziko zníženej účinnosti a kratšieho trvania kvôli zníženej plazmatickej koncentrácii tramadolu.

Agonistami/an­tagonistami opioidov (buprenorfín, nalbufín, pentazocín)

Zníženie analgetického účinku kompetitívnou blokádou receptorov s rizikom výskytu abstinenčného syndrómu.

Súbežné použitie, ktoré je potrebné zvážiť:

Tramadol môže vyvolať kŕče a zvýšiť potenciál vzniku kŕčov pre selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a norepinefrínu (SNRI), tricyklické antidepresíva, antipsychotiká a iné lieky na zníženie prahu kŕčov (ako buproprión, mirtazapín, tetrahydrokana­binol).

Súbežná terapeutická dávka tramadolu a sérotonergných liekov, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a norepinefrínu (SNRI), inhibítory MAO (pozri časť 4.3), triptány, tricyklické antidepresíva a mirtazapín môžu spôsobiť sérotonínovú toxicitu. Výskyt sérotonínového syndrómu je pravdepodobný pri výskyte jedného z nasledujúcich príznakov:

• Spontánny klonus
• Indukovateľný alebo očný klonus s agitáciou alebo potením
• Tremor a hyperreflexia
• Hypertónia a telesná teplota > 38 °C a indukovateľný alebo očný klonus

Vysadenie serotonergných liekov zvyčajne prináša rýchle zlepšenie zdravotného stavu. Liečba závisí od typu a závažnosti príznakov.

Iné opioidové deriváty (vrátane antitusík a substitučnej liečby), benzodiazepíny a barbituráty.

• Zvýšené riziko útlmu dýchania, ktoré môže byť v prípade predávkovania fatálne.

Iné lieky tlmiace centrálny nervový systém, ako sú deriváty opioidov (vrátane antitusík a substitučnej liečby), barbituráty, benzodiazepíny, iné anxiolytiká, hypnotiká, sedatívne antidepresíva, sedatívne antihistaminiká, neuroleptiká, centrálne pôsobiace antihypertenzíva, talidomid a baklofén.

• Tieto lieky môžu spôsobiť zvýšený centrálny útlm. Účinok na bdelosť môže spôsobiť, že vedenie vozidiel a obsluha strojov môžu byť nebezpečné.

Vzhľadom k hláseným prípadom zvýšeného INR sa odporúča pravidelná kontrola protrombínového času pri podávaní Tramadolu/Para­cetamolu Zentiva 75 mg/650 mg súbežne s antagonistami vitamínu K (látkami warfarínového ty­pu).

Iné lieky inhibujúce CYP3A4, ako sú ketokonazol a erytromycín, môžu inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetylácia), pravdepodobne tiež metabolizmus aktívneho O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Rýchlosť absorpcie paracetamolu môže zvýšiť metoklopramid alebo domperidón. Absorpciu môže znížiť cholestyramín.

V obmedzenom počte štúdií pred- alebo pooperačnej aplikácie antiemetického 5-HT3 antagonistu ondansetrónu vzrástla potreba tramadoliumchloridu u pacientov s pooperačnými bolesťami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Keďže je Tramadol/Para­cetamol Zentiva 75 mg/650 mg fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadol, nemá sa používať v gravidite.

Údaje týkajúce sa paracetamolu

Epidemiologické štúdie použitia v gravidite u ľudí nepreukázali škodlivé účinky spôsobené paracetamolom používaným v odporúčaných dávkach.

Údaje týkajúce sa tramadolu

Tramadol sa nesmie používať počas gravidity, keďže nie je dostatok dôkazov pre hodnotenie bezpečnosti tramadolu u gravidných žien. Tramadol podávaný pred a počas pôrodu nemá vplyv na sťahy maternice. U novorodencov môže vyvolať zmeny v rýchlosti dýchania, ktoré zvyčajne nie sú klinicky významné. Dlhotrvajúca liečba počas gravidity môže viesť k príznakom z vysadenia u novorodenca po pôrode ako dôsledok návyku.

Dojčenie

Keďže je Tramadol/Para­cetamol Zentiva 75 mg/650 mg fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadol, nemá sa užívať počas dojčenia.

Údaje týkajúce sa paracetamolu

Paracetamol sa vylučuje do materského mlieka, ale nie v klinicky významnom množstve. Dostupné publikované údaje o paracetamole nie sú dôvodom pre jeho kontraindikáciu počas dojčenia u žien užívajúcich jednozložkové lieky obsahujúce iba paracetamol.

Údaje týkajúce sa tramadolu

Približne 0,1 % dávky tramadolu užitej matkou sa vylúči do materského mlieka. V období bezprostredne po pôrode zodpovedá táto hodnota pri perorálnej dennej dávke matky až do 400 mg, priemernému množstvu tramadolu požitému dojčenými novorodencami na úrovni 3 % dávky, odvodenej od telesnej hmotnosti matky. Z tohto dôvodu sa tramadol nemá užívať počas dojčenia alebo alternatívne sa má dojčenie v priebehu liečby tramadolom prerušiť. Po jednorazovej dávke tramadolu nie je vo všeobecnosti nevyhnutné dojčenie prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tramadol môže spôsobovať ospalosť alebo závraty, ktoré môžu byť zosilnené alkoholom alebo inými látkami tlmiacimi CNS. Akje pacient takto ovplyvnený, nemá viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v klinických štúdiách uskutočnených s kombináciou paracetamol/tra­madol boli nauzea, závraty a ospalosť, a boli pozorované u viac ako 10 % pacientov.

Nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie sú uvedené nižšie za použitia nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (> 1/10);

Časté (> 1/100 až < 1/10);

Menej časté (> 1/1 000až< 1/100);

Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000);

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000);

Neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

• Poruchy metabolizmu a výživy:

• – Neznáme: hypoglykémia

• Psychické poruchy:
• Časté: zmätenosť, zmeny nálady (úzkosť, nervozita, eufória), poruchy spánku
• Menej časté: depresia, halucinácie, nočné mory, amnézia
• Zriedkavé: lieková závislosť
• Post marketingové sledovanie
• Veľmi zriedkavé: abúzus
• Poruchy nervového systému:
• Veľmi časté: závraty, spavosť
• Časté: bolesti hlavy, chvenie
• Menej časté: mimovoľné svalové kontrakcie, parestézia, tinitus
• Zriedkavé: ataxia, kŕče, synkopa.
• Poruchy oka:
• Zriedkavé: rozmazané videnie
• Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
• Menej časté: hypertenzia, palpitácie, tachykardia, arytmia
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
• Menej časté: dýchavičnosť (dyspnoe)
• Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:
• Veľmi časté: nauzea
• Časté: vracanie, zápcha, sucho v ústach, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, flatulencia

(plynatosť),

• Menej časté: dysfágia, meléna
• Poruchy pečene a žlčových ciest:
• Menej časté: zvýšenie pečeňových transamináz.
• Poruchy kože a podkožného tkaniva:
• Časté: potenie, svrbenie

• – Menej časté: kožné reakcie (napr. vyrážky, žihľavka)

• Poruchy obličiek a močových ciest:
• Menej časté: albuminúria, poruchy močenia (dyzúria a retencia moču).
• Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
• Menej časté: triaška, návaly horúčavy, bolesť na hrudníku.

Hoci sa počas klinických štúdií nepozorovali nasledovné nežiaduce účinky, ktoré súvisia s podávaním tramadolu alebo paracetamolu, nedá sa ich výskyt vylúčiť:

• Posturálna hypotenzia, bradykardia, kolaps (tramadol).
• Postmarketingové sledovanie tramadolu odhalilo zriedkavé zmeny účinku warfarínu, vrátane predĺženia protrombínové­ho času.
• Zriedkavé prípady: alergické reakcie s respiračnými príznakmi (napr. dyspnoe, bronchospazmus, dýchavičnosť, angioneurotický edém) a anafylaxia.
• Zriedkavé prípady: zmeny chuti, motorická slabosť, útlm dýchania.
• Po podaní tramadolu sa môžu vyskytnúť psychické vedľajšie účinky, ktorých charakter a intenzita sa individuálne menia (v závislosti od osobnosti a dĺžky liečby). Tieto účinky zahŕňajú zmeny nálady (zvyčajne povznesená nálada, príležitostne dysfória), zmeny aktivity (zvyčajne potlačenie, príležitostne zvýšenie) a zmeny v kognitívnej a senzorickej kapacite (napr. poruchy vnímania osobnosti).
• Zaznamenalo sa zhoršenie astmy, i keď sa príčinný vzťah nepotvrdil.
• Môžu sa vyskytnúť nasledovné príznaky reakcií z vynechania, podobné tým, ktoré sa vyskytujú počas vynechania opiátov: motorický nepokoj, úzkosť, nervozita, nespavosť, hyperkinéza, tremor a gastrointestinálne príznaky. Veľmi zriedkavo sa vyskytli aj nasledovné iné symptómy, keď sa tramadoliumchlorid náhle prestal užívať: panické ataky, silná úzkosť, halucinácie, parestézia, tinnitus a neobvyklé CNS symptómy.

Paracetamol

• Nežiaduce účinky paracetamolu sú zriedkavé, ale môže sa vyskytnúť hypersenzitivita, vrátane kožných vyrážok. Zaznamenali sa krvné dyskrázie, vrátane trombocytopénie a agranulocytózy, ktoré sa však nevyhnutne príčinne nevzťahovali k paracetamolu.
• Neznáme: hemolýza u pacientov s pre-existujúcou závažnou hemolytickou anémiou alebo deficitom glukózo 6-fosfát-dehydrogenázy.
• Anafylaktický šok a angioedém boli hlásené s frekvenciou neznámou.
• Niekoľké hlásenia naznačujú, že paracetamol môže vyvíjať hypoprotrombinémiu, keď sa podáva s liečivami podobnými warfarínu. V iných štúdiách sa protrombínový čas nemenil.
• Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady závažných kožných reakcií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Tramadol/Para­cetamol Zentiva 75 mg/650 mgje fixnou kombináciou liečiv. V prípade predávkovania, príznaky môžu zahŕňať znaky a príznaky toxicity tramadolu alebo paracetamolu, alebo oboch týchto liečiv.

Príznaky predávkovania tramadolom:

V zásade možno očakávať, že príznaky intoxikácie tramadolom budú podobné ako u iných centrálne pôsobiacich analgetík (opioidov). Tieto zahŕňajú predovšetkým miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až po kómu, kŕče a respiračný útlm až po zastavenie dychu.

Príznaky predávkovania paracetamolom:

Predávkovanie sa týka obzvlášť malých detí. Symptómy predávkovania paracetamolom v prvých

24 hodinách sú bledosť, nevoľnosť, vracanie, nechutenstvo a bolesť brucha. Poškodenie pečene sa môže objaviť 12 až 48 hodín po užití.

Môžu sa vyskytnúť abnormality glukózového metabolizmu a metabolická acidóza. Pri závažnej otrave sa môže poškodenie pečene vyvinúť do encefalopatie, kómy a smrti.

Akútne renálne zlyhanie s akútnou tubulárnou nekrózou sa môže rozvinúť dokonca za neprítomnosti závažného poškodenia pečene. Hlásili sa srdcové arytmie a pankreatitída.

Poškodenie pečene je možné u dospelých, ktorí užili 7,5–10 g alebo viac paracetamolu. Predpokladá sa, že prebytočné množstvá toxických metabolitov (zvyčajne dostatočne detoxikované glutatiónom, keď sa užívajú normálne dávky paracetamolu) sa ireverzibilne viažu na pečeňové tkanivo.

Pohotovostná akútna liečba:

• – Okamžitý presun na špecializovanú jednotku.

• – Udržiavanie dýchacích a obehových funkcií.

• – Pred začatím liečby sa musia čo najskôr po predávkovaní odobrať vzorky krvi na meranie plazmatickej koncentrácie paracetamolu a tramadolu a vykonanie pečeňových testov.

• – Pečeňové testy sa vykonajú na začiatku (predávkovania) a opakovane každých 24 hodín. Zvyčajne sa pozoruje zvýšenie hepatálnych enzýmov (AST, ALT), ktoré sa po jednom alebo dvoch týždňoch normalizujú.

• – Vyprázdnenie žalúdka vyvolaním vracania (ak je pacient pri vedomí) buď podráždením alebo výplachom žalúdka.

• – Zavedenie podporných opatrení, ako udržanie priechodnosti dýchacích ciest a kardiovaskulárnej funkcie; na odvrátenie dychového útlmu sa má použiť naloxón; kŕče sa môžu potlačiť diazepamom.

• – Tramadol sa hemodialýzou alebo hemofiltráciou zo séra eliminuje minimálne. Preto liečba akútnej intoxikácie Tramadolom/Pa­racetamolom Zentiva 75 mg/650 mg samotnou hemodialýzou alebo hemofiltráciou nie je vhodná na detoxikáciu.

Okamžitá liečba je pri predávkovaní paracetamolom nevyhnutná. Pacienti sa musia urgentne hospitalizovať na okamžité ošetrenie i napriek nedostatku významných včasných príznakov a každý dospelý alebo dospievajúci, ktorý užil okolo 7,5 g alebo viac paracetamolu v predchádzajúcich 4 hodinách alebo každé dieťa, ktoré užilo>150 mg/kg paracetamolu v predchádzajúcich 4 hodinách, musí podstúpiť výplach žalúdka. Koncentrácie paracetamolu v krvi sa musia merať neskôr ako 4 hodiny po predávkovaní, aby bolo možné určiť riziko rozvoja poškodenia pečene (pomocou normogramu predávkovania paracetamolom). Môže byť nutné podať perorálne metionín alebo intravenózne N-acetylcysteín (NAC), ktoré môžu mať priaznivý účinok najmenej do 48 hodín po predávkovaní. Podávanie intravenózneho N-acetylcysteínu (NAC) je najprospešnejšie, keď sa začne do 8 hodín od užitia nadmernej dávky. NAC sa má podať aj vtedy, ak od predávkovania uplynulo viac ako 8 hodín a v jeho podávaní sa má pokračovať po celú dobu liečby. Liečba NAC musí začať ihneď, akje podozrenie na masívne predávkovanie. Musia byť dostupné všeobecné podporné opatrenia.

Bez ohľadu na udávané množstvo požitého paracetamolu sa musí čo najrýchlejšie podať perorálne alebo intravenózne antidotum paracetamolu, NAC, pokiaľ možno do 8 hodín po predávkovaní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné opioidy, tramadol, kombinácie, ATC kód: N02AX52.

Tramadol je opioidné analgetikum, ktoré pôsobí na centrálny nervový systém. Tramadol je čistý neselektívny agonista p, 3 a k ópiodných receptorov s vyššou afinitou k p receptorom. Iné mechanizmy, ktoré prispievajú k jeho analgetickému účinku sú inhibícia spätného neuronálneho vychytávania noradrenalínu a zlepšenie uvoľňovania sérotonínu. Tramadol má antitusický účinok. Na rozdiel od morfínu nemá široký rozsah analgetických dávok tramadolu tlmivý účinok na dýchanie. Podobne sa nemení ani gastrointestinálna motilita. Účinok na kardiovaskulárny systém je vo všeobecnosti slabý. Predpokladá sa, že účinok tramadolu zodpovedá jednej desatine až jednej šestine účinku morfínu.

Presný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu je neznámy a môže zahŕňať centrálne a periférne účinky.

Tramadol/Para­cetamol Zentiva 75 mg/650 mgje zaradený ako analgetikum II. stupňa vo WHO rebríčku bolesti a a má sa užívať podľa odporučenia lekára.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol sa podáva v racemickej forme a formy [-] a [+] tramadolu a jeho metabolit M1 sa zistili v krvi. Hoci sa tramadol po podaní rýchlo absorbuje, jeho absorpcia je pomalšia (a jeho polčas dlhší) ako u paracetamolu.

Po jednorazovom perorálnom podaní tablety tramadolu/para­cetamolu (37,5 mg/325 mg) sa dosiahli maximálne plazmatické koncentrácie 64,3/55,5 ng/ml [(+) tramadolu/(-) tramadolu] a 4,2 pg/ml (paracetamolu) po 1,8 h [(+) tramadol/(-) tramadol] a po 0,9 h (paracetamol). Priemerné eliminačné polčasy t1/2 sú 5,1/4,7 h [(+) tramadol/(-) tramadol] a 2,5 h (paracetamol).

Počas farmakokinetických štúdií neboli po jednorazovom a opakovanom perorálnom podaní tramadolu/para­cetamolu 37,5 mg/650 mg zdravým dobrovoľníkom zaznamenané žiadne klinicky významné zmeny kinetických parametrov oboch liečiv v porovnaní s parametrami pozorovanými pri užívaní jednotlivých liečiv samostatne.

Absorpcia

Racemický tramadol sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje. Priemerná absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom podaní 100 mg dávky je približne 75 %. Po opakovanom podaní je biologická dostupnosť zvýšená a dosiahne približne 90 %.

Po perorálnom podaní tramadolu/para­cetamolu, je absorpcia paracetamolu rýchla a skoro úplná, a prebieha prevažne v tenkom čreve. Maximálne plazmatické koncentrácie paracetamolu sa dosiahnu za hodinu a nie sú ovplyvnené súbežným podaním tramadolu.

Perorálne podanie tramadolu/para­cetamolu s jedlom nemá významný vplyv na maximálnu plazmatickú koncentráciu alebo rozsah absorpcie či tramadolu alebo paracetamolu, takže Tramadol/Para­cetamol Zentiva 75 mg/650 mg sa môže podávať nezávisle od príjmu jedla.

Distribúcia

Tramadol má vysokú afinitu k tkanivám (Va,p = 203 ± 40 l). Väzba na plazmatické bielkoviny je okolo 20 %.

Ukazuje sa, že paracetamol sa v širokej miere distribuuje do väčšiny telesných tkanív okrem tukového. Jeho zdanlivý distribučný objem je okolo 0,9 l/kg. Relatívne malá časť (~ 20 %) paracetamolu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Tramadol je po perorálnom podaní rozsiahle metabolizovaný. Okolo 30 % dávky sa vylučuje močom v nezmenenom stave, zatiaľ čo 60 % dávky sa vylučuje vo forme metabolitov.

Tramadol je metabolizovaný O-demetyláciou (katalyzovanou enzýmom CYP2D6) na M1 metabolit a N-demetyláciou (katalyzovanou CYP3A) na metabolit M2. M1 je ďalej metabolizovaný N-demetyláciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Plazmatický eliminačný polčas M1 je 7 hodín. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti a je účinnejší než pôvodný liek. Plazmatické koncentrácie M1 sú niekoľkonásobne nižšie ako tramadolu a ich podiel na klinickom účinku sa pravdepodobne opakovaným podaním nemení.

Paracetamol sa metabolizuje hlavne v pečeni dvomi hlavnými hepatálnymi cestami: glukuronidáciou a sulfatáciou. Druhá cesta sa môže rýchlo saturovať vyššími ako terapeutickými dávkami. Malá časť (menej ako 4 %) sa metabolizuje cez cytochróm P450 na aktívny medziprodukt (N-acetyl benzochinónimín), ktorý sa za normálnych podmienok použitia rýchlo detoxikuje redukovaným glutatiónom a po konjugácii na cysteín a kyselinu merkaptánovú sa vylučuje močom. Pri veľkom predávkovaní sa však množstvo tohto metabolitu zvyšuje.

Eliminácia

Tramadol a jeho metabolity sa eliminujú hlavne obličkami.

Polčas paracetamolu u dospelých je približne 2 až 3 hodiny. U detí je kratší a u novorodencov a pacientov s cirhózou je trocha dlhší. Paracetamol sa eliminuje hlavne formou od dávky závislých glukuro- a sulfo- konjugovaných derivátov. Menej ako 9 % nezmeneného paracetamolu sa vylučuje močom. Pri renálnej insuficiencii je polčas oboch zložiek predĺžený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa predklinické štúdie s fixnou kombináciou (tramadol a paracetamol) na hodnotenie jej karcinogénnych a mutagénnych účinkov a jej účinkov na fertilitu.

V potomstve potkanov perorálne liečených kombináciou tramadol/para­cetamol sa nepozoroval teratogénny účinok, ktorý by sa mohol prisúdiť lieku.

Kombinácia tramadol/para­cetamol v dávke toxickej u samíc potkanov (50/434 mg/kg tramadol/para­cetamol) sa ukázala byť embryotoxickou a fetotoxickou. Išlo o 8,3-násobok maximálnej terapeutickej dávky u ľudí. Teratogénny účinok sa pri tejto dávke nepozoroval. Embryotoxicita a fetotoxicita mali za následok zníženú hmotnosť plodu a zvýšenie nadpočetných rebier. Nižšie dávky spôsobujúce menej závažný materno-toxický účinok (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/para­cetamol) nemali za následok toxické účinky na embryo alebo plod.

Výsledky štandardných testov mutagenicity neodhalili potenciálne genotoxické riziko užívania tramadolu pre ľudí.

Výsledky testov na karcinogenitu nenaznačili potenciálne riziko tramadolu pre ľudí.

Štúdie s tramadolom na zvieratách odhalili, vo veľmi vysokých dávkach, účinok na vývoj orgánov, osifikáciu a novorodeneckú úmrtnosť súvisiacu s maternotoxicitou. Reprodukčná fertilita a vývoj potomstva neboli ovplyvnené. Tramadol prechádza cez placentu. Po perorálnom podaní tramadolu sa v dávkach až do 50 mg/kg u samcov potkanov a až do 75 mg/kg u samíc potkanov nepozoroval účinok na fertilitu.

Rozšírené výskumy nepreukázali žiadny dôkaz relevantného genotoxického rizika paracetamolu

v terapeutických (t.j. v netoxických) dávkach.

Dlhodobé štúdie na potkanoch a myšiach neposkytli žiadny dôkaz relevantných tumorigénnych účinkov v nehepatotoxických dávkovaniach paracetamolu.

Štúdie na zvieratách a rozsiahle skúsenosti u ľudí doteraz neposkytli žiadne údaje reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Povidón K-25 (E1201)

Kukuričný škrob

Škrob, predželatínovaný (kukuričný)

Sodná soľ kroskarmelózy (E468)

Magnéziumstearát (E572)

Mastenec

Hypromelóza

Polyetylénglykol

Žltý oxid železitý (E172)

Hnedý oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale, na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biely blister PVC/PVDC/Al, škatuľka

Veľkosť balenia: 10, 20 alebo 30 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ZENTIVA, k. s.

U kabelovny 130

Dolní Mecholupy

102 37 Praha 10

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0195/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. júna 2014