Trimetazidin Mylan 35 mg - súhrnné informácie

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Trimetazidin Mylan 35 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 35 mg trimetazidíni­umchloridu, čo zodpovedá 27,5 mg trimetazidínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Ružové okrúhle bikonvexné tablety s vyrazeným „35“ na jednej strane a hladké na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Trimetazidín je indikovaný dospelým ako prídavná liečba k symptomatickej liečbe pacientov so stabilnou anginou pectoris, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní antianginóznou liečbou prvej voľby alebo ju netolerujú.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka je 1 tableta trimetazidínu 35 mg dvakrát denne počas jedla. Prínos liečby sa má po 3 mesiacoch prehodnotiť. Liečba sa má ukončiť akje odpoveď na liečbu nedostatočná.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 60 ml/min) (pozri časti 4.4 a 5.2) je odporúčaná dávka jedna 35 mg tableta užitá ráno počas raňajok.

Ťažká porucha funkcie pečene

Vzhľadom na nedostatočné klinické skúsenosti sa trimetazidín neodporúča pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Starší ľudia

Starší pacienti môžu mať zvýšenú expozíciu trimetazidínu, vzhľadom na zníženie funkcie obličiek súvisiace s vekom (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 60 ml/min) je odporúčaná dávka jedna 35 mg tableta užitá ráno počas raňajok.

U starších pacientov sa má titrácia dávky vykonať opatrne (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť trimetazidínu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Jedna tableta ráno a 1 tableta večer spolu s jedlom, zapíjajú sa pohárom vody.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, uvedených v časti 6.1.

• – Parkinsonova choroba, príznaky parkinsonizmu, tremor, syndróm nepokojných nôh a iné pohybové

ochorenia.

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatínu < 30 ml/min).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Tento liek nie je na liečbu anginy pectoris, ani nie je indikovaný na začiatočnú liečbu nestabilnej anginy pectoris. Nie je indikovaný na liečbu infarktu myokardu, počas pred hospitalizačnej fázy alebo počas prvých dní hospitalizácie.

Ak nastane záchvat anginy, má sa prehodnotiť ischemická choroba srdca a prekonzultovať adaptácia liečby (medikamentózna liečba a prípadne revaskularizácia).

Trimetazidín môže spôsobiť alebo zhoršiť príznaky parkinsonizmu (tremor, akinéza, hypertónia), ktoré majú byť pravidelne vyšetrené, najmä u starších pacientov. V sporných prípadoch má byť pacient odkázaný na neurológa kvôli príslušným vyšetreniam.

Výskyt pohybových ochorení, ako sú príznaky parkinsonizmu, syndróm nepokojných nôh, tremor, nestabilná chôdza, má viesť k definitívnemu vysadeniu trimetazidínu.

Tieto prípady majú nízky výskyt a po ukončení liečby sú zvyčajne reverzibilné. Väčšina pacientov sa zotaví počas 4 mesiacov po vysadení trimetazidínu. Ak príznaky parkinsonizmu pretrvávajú viac ako 4 mesiace po ukončení liečby, má sa vyžiadať stanovisko neurológa.

Môžu sa vyskytnúť pády, vzhľadom na nestabilnú chôdzu alebo hypotenziu, najmä u pacientov užívajúcich antihypertenznú liečbu (pozri časť 4.8).

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní trimetazidínu pacientom, u ktorých sa očakáva zvýšená expozícia: – stredne ťažká porucha funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 5.2), – pacienti starší ako 75 rokov(pozri časť 4.2).

Tento liek sa všeobecne neodporúča ženám, ktoré dojčia (pozri časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Výskyt interakcií s inými liekmi alebo jedlom (potravinami) sa nezaznamenal.

Trimetazidín sa môže užívať s heparínom, kalciparínom, perorálnymi antikoagulanciami, liekmi užívanými pri poruchách metabolizmu lipidov, kyselinou salicylovou, P-adrenolytickými liekmi, blokátormi vápnikových kanálov, srdcovými glykozidmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie je žiadne, resp. je len obmedzené množstvo údajov o použití trimetazidínu u gravidných žien. S ohľadom na reprodukčnú toxicitu sú štúdie na zvieratách nedostatočné (pozri časť 5.3).

Trimetazidín sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien v plodnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa trimetazidín, resp. jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Riziko pre novorodencov/doj­čatá sanedá vylúčiť. Trimetazidín sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Štúdie reprodukčnej toxicity nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Trimetazidín v klinických štúdiách nemá hemodynamické účinky, avšak po uvedení lieku na trh boli pozorované prípady závratov a ospalosti (pozri časť 4.8), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Existujú len obmedzené informácie o predávkovaní trimetazidínom. Liečba má byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardiaká, iné kardiaká, ATC kód: C01EB15

Mechanizmus účinku

Trimetazidín inhibuje P-oxidáciu mastných kyselín blokáciou dlhého reťazca 3-ketoacyl-CoA-tiolázy, ktorý zvyšuje glukózovú oxidáciu. Ischemická bunka, v ktorej je energia získaná glukózovou oxidáciou, vyžaduje menšiu spotrebu kyslíka ako v P-oxidačnom procese. Potenciácia glukózovej oxidácie optimalizuje bunkové energetické procesy, a tak udržiava vlastný energetický metabolizmus počas ischémie.

U zvierat

Pri ischemickom stave srdca trimetazidín inhibuje oxidáciu mastných kyselín prostredníctvom inhibície aktivity posledného enzýmu, ktorý je zapojený do oxidácie mastných kyselín – 3-KAT (dlhoreťazcovej 3-ketoacyl-koenzým A tiolázy). Týmto trimetazidín nepriamo zvyšuje oxidáciu glukózy. Anti-ischemický účinok trimetazidínu bol preukázaný in vitro na izolovaných srdcových myocytoch a izolovaných srdciach vystavených hypoxii (napr. prevencia deplécie ATP, intracelulárnej acidózy, kumulácie Na+ a Ca2+ a straty K+) a v in vivo štúdiách najmä na potkanoch, ktoré preukázali, že trimetazidín limituje rozšírenie nekrotickej zóny po podviazaní koronárnej artérie. Trimetazidín nemá významnejší účinok na systémové alebo koronárne hemodynamické parametre.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s ischemickou chorobou srdca účinkuje trimetazidín ako metabolický činiteľ, zachováva myokardiálne intracelulárne hladiny vysoko-energetických fosfátov.

Antiischemické účinky sú dosiahnuté bez sprievodných hemodynamických účinkov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť trimetazidínu v liečbe pacientov s chronickou anginou pectoris, buď samostatne alebo keď bol prínos iných antianginóznych liekov nedostatočný.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii so 426 pacientmi (TRIMPOL II), trimetazidín (60 mg/deň) pridávaný počas 12 týždňov k metoprololu 100 mg denne (50 mg dvakrát denne) štatisticky významne zlepšil parametre záťažových testov a klinické príznaky v porovnaní s placebom: celkové trvanie záťaže +20,1 s, p = 0,023, celková záťaž +0,54 METs, p = 0,001, čas depresie ST-segmentu o 1 mm +33,4 s, p = 0,003, čas do nástupu angíny pektoris +33,9 s, p < 0,001, záchvaty angíny/týždeň –0,73, p = 0,014 a spotreba krátkodobo pôsobiacich nitrátov/týždeň –0,63, p = 0,032, bez hemodynamických zmi­en.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (Sellier) s 223 pacientmi jedna 35 mg tableta trimetazidínu s postupným uvoľňovaním (dvakrát denne) pridaná k 50 mg atenololu (raz denne) počas 8 týždňov spôsobila výrazné predĺženie (+34,4 s, p = 0,03) času depresie ST-segmentu o 1 mm v záťažových testoch, v podskupine pacientov (n = 173), v porovnaní s placebom 12 hodín po užití lieku. Významný rozdiel bol taktiež zaznamenaný v čase do nástupu anginy pectoris (p = 0,049). Žiaden výrazný rozdiel medzi skupinami nebol v sekundárnych cieľových parametroch (celkové trvanie záťaže, celková záťaž a klinické cieľové parametre).

V 3-mesačnej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (Vasco štúdia) s 1 962 pacientmi navyše k atenololu 50 mg/d boli testované dve dávky trimetazidínu (70 mg/d a 140 mg/d) oproti placebu.

V celkovej populácii, vrátane oboch symptomatických aj asymptomatických pacientov, sa nepodarilo preukázať prínos trimetazidínu u oboch ergometrických (celkové trvanie záťaže, čas do nástupu 1 mm ST a čas do nástupu anginy pectoris) a klinických koncových bodov. Avšak v podskupine symptomatických pacientov (n = 1574) definovaných post-hoc analýzou, trimetazidín (140 mg) výrazne zlepšil celkové trvanie záťaže (+23,8 s oproti +13,1 s pre placebo; p = 0,001) a čas do nástupu anginy pectoris (+46,3 s oproti +32,5 s pre placebo; p = 0,005).

V kardiológii

V kontrolovaných štúdiách u pacientov so stabilnou anginou pectoris trimetazidín:

• významne znižuje množstvo anginóznej bolesti, so súbežným znižovaním dávky užívaných nitrátov;
• predchádza poruche činnosti srdcových komôr počas ischémie;
• zvyšuje koronárnu rezervu, od 15. dňa užívania významne predlžuje čas do nástupu ischémie vyvolanej záťažou;
• v rovnakých štúdiách trimetazidín nevyvoláva zníženie aktivity srdcového svalu alebo pokles arteriálneho tlaku krvi.

U pacientov so stabilnou angínou sa vykonala 3-mesačná štúdia s použitím dvojito zaslepeného testu a s kontrolnou skupinou, ktorá dostávala placebo.

Preukázalo sa, že trimetazidín spôsobuje:

• zvýšenie ischemického prahového napätia pri záťaži;
• zvýšenie koronárnej rezervy, ktorá sa prejavuje ako:

• ■ predĺženie času chôdze do objavenia sa zníženia ST segmentu o 1 mm

• ■ zvýšenie účinnosti počas záťažových testov

• ■ predĺženie celkového trvania záťažového testu

• ■ zníženie frekvencie záchvatov anginy pectoris a dávky užívaného nitroglycerínu.

Anti-ischemický a anti-anginózny účinok trimetazidínu pretrváva počas 12 hodín po podaní lieku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Trimetazidín po perorálnom podaní a absorpcii z tráviaceho traktu dosahuje maximálnu koncentráciu v sére približne po 5 hodinách od podania lieku.

Rovnovážna koncentrácia liečiva v sére sa dosahuje po 60 hodinách a je stabilná počas celého trvania liečby. Nezistili sa žiadne interakcie s jedlom.

Distribúcia

Väzba lieku na plazmatické bielkoviny je približne 16 %. Distribučný objem je 4,8 l/kg, čo znamená dobrú penetráciu liečiva do tkanív.

Eliminácia

Trimetazidín sa vylučuje prevažne močom, v nezmenenej forme. Priemerný polčas u zdravých mladých dobrovoľníkov je 7 hodín, u pacientov starších ako 65 rokov sa zvyšuje na 12 hodín. Celkový klírens trimetazidínu je výsledkom väčšinového klírensu obličiek priamo korelujúceho s klírensom kreatinínu a v menšom rozsahu s hepatálnym klírensom, ktorý klesá s vekom.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Starší ľudia

Celkový klírens je u starších ľudí znížený z dôvodu prirodzeného vekom podmieneného poklesu renálnych funkcií. Populačná farmakokinetická analýza preukázala, že farmakokinetika trimetazidínu nie je do veľkej miery ovplyvnená vekom. Expozície sa zvýšili len 1,1-krát u dobrovoľníkov vo veku 55 až 65 rokov a 1,4-krát u dobrovoľníkov starších ako 75 rokov; tieto však nevyžadujú úpravu dávkovania.

Neboli pozorované žiadne bezpečnostné riziká u staršej populácie v porovnaní s celkovou populáciou.

Porucha funkcie obličiek

Expozícia trimetazidínu po podaní jednej 35 mg tablety denne je zvýšená priemerne 2-násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu medzi 30 a 60 ml/min) a priemerne 3,1-násobne po podaní jednej 35 mg tablety každý druhý deň u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi s normálnou funkciou obličiek (pozri časti 4.2 a 4.3).

Neboli pozorované žiadne bezpečnostné riziká u tejto populácie v porovnaní s celkovou populáciou.

Porucha funkcie pečene

K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje o použití trimetazidínu u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické parametre trimetazidínu sa neskúmali v pediatrickej populácii (< 18 rokov).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie chronickej toxicity u psov a potkanov po peorálnom podaní preukázali dobrý bezpečnostný profil.

V in vitro štúdiách a v jednej in vivo štúdii sa hodnotil genotoxický potenciál, vrátane hodnotenia mutagénneho a klastogénneho potenciálu. Všetky výsledky skúšok boli negatívne.

Štúdie reprodukčnej toxicity u myší, králikov a potkanov nepreukázali žiadny embryotoxický a teratogénny účinok. U potkanov nebola zmenená plodnosť a nebol pozorovaný žiadny účinok na postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

hydrogénfosforečnan vápenatý

mikrokryštalická celulóza

povidón K30

xantánová guma

koloidný oxid kremičitý, bezvodý

magnéziumstearát

Obal tablety:

hypromelóza

oxid titaničitý (E 171)

makrogol 400

červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov:

PVC/ACLAR/Alumínium blistrová fólia

24 mesiacov:

OPA/Alumínium/PVC/A­lumínium blistrová fólia

OPA/Alumínium/PE/A­lumínium blistrová fólia

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister pozostávajúci z ktoréhokoľvek z nasledujúcich:

PVC/ACLAR/Alumínium blistrová fólia

OPA/Alumínium/PVC/A­lumínium blistrová fólia

OPA/Alumínium/PE/A­lumínium blistrová fólia

Tieto tablety sú dostupné v blistrových baleniach po 10, 20, 30, 40, 60 a 90 tabliet*.

• *Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

41/0064/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. januára 2011