URSOSAN - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

URSOSAN

250 mg kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tvrdá kapsula obsahuje 250 mg kyseliny ursodeoxycholovej.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Kapsula

Tvrdé biele želatínové kapsuly obsahujúce biely granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

– Rozpúšťanie cholesterolových žlčových kameňov u pacientov s vysokým operačným rizikom a u pacientov po litotrypsii. Podmienkou úspešnosti liečby je funkčný žlčník a prítomnosť čistých rádiotransparen­tných cholesterolových kameňov, ktorých priemer nepresahuje 15 mm.

– Primárna biliárna cirhóza I. a II. štádia.

– Primárna sklerotizujúca cholangoitída.

– Hepatitída rôznej etiológie s cholestatickým syndrómom.

– Biliárna dyspepsia.

- Žlčová refluxná gastritída a ezofagitída.

Pediatrická populácia

Poruchy pečene a žlčových ciest pri cystickej fibróze u detí od 6 rokov do 18 rokov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pre užívanie URSOSANU nie je stanovená veková hranica, liek je vhodný pre pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 47 kg.

Dávkovanie

Dospelí

K rozpusteniu cholesterolových žlčových kameňov a k liečbe stavov, ktoré vznikli následkom hromadenia žlče je odporúčaná dávka 2 až 5 kapsúl denne v závislosti na telesnej hmotnosti (10 mg/kg/deň):

telesná hmotnosť kyselina ursodeoxycholová (UDCA) počet kapsúl

500 mg

750 mg

1000 mg

1250 mg Liek je treba užívať pravidelne. Celá dávka má byť podaná naraz, večer pred spaním. Dĺžka liečby a jej účinnosť sú závislé na veľkosti kameňov a spolupráci pacienta; pohybuje sa od pol roka až do

• 2 rokov. Pokiaľ nedôjde v priebehu 1 roka k zmenšeniu konkrementov, neodporúča sa v liečbe pokračovať. V priebehu prvých 3 mesiacov liečby je potrebná kontrola sérových aminotransferáz

• 3 mesiacov k zaisteniu úplného rozpustenia konkrementov.

V indikácii biliárnej refluxnej gastritídy je odporúčaná dávka 1 kapsula (250 mg) denne. Podáva sa večer pred spaním. Celá nerozhryzená kapsula sa zapíja dostatočným množstvom tekutín. V tejto indikácii je odporúčaná dĺžka liečby liekom URSOSAN 10 – 14 dní.

Pri symptomatickej liečbe stavov spojených s cholestázou denná dávka závisí od telesnej hmotnosti a pohybuje sa medzi 3 až 7 kapsulami (14 ± 2 mg UDCA na kilogram telesnej hmotnosti).

Počas prvých 3 mesiacov liečby sa má URSOSAN užívať v rozdelených dávkach, 3 dávky počas dňa. Keď sa parametre pečeňových funkcií zlepšia, celkovú dennú dávku možno podávať raz denne večer.

Pediatrická populácia

Deti s cystickou fibrózou od 6 do 18 rokov: 20 mg/kg/deň rozdelených na 2 – 3 dávky, s následným zvýšením dávky na 30 mg/kg/deň, ak je to nevyhnutné.

Spôsob podávania

Kapsuly sa prehltávajú celé, nerozhryzené, zapíjajú sa dostatočným množstvom tekutiny.

Kapsuly sa musia užívať pravidelne.

V prípade primárnej biliárnej cirhózy nie je užívanie URSOSANU časovo ohraničené.

U pacientov s primárnou biliárnou cirhózou sa môžu v zriedkavých prípadoch klinické symptómy na začiatku liečby zhoršiť, napr. môže sa zintenzívniť svrbenie. V takýchto prípadoch sa v liečbe pokračuje s 1 kapsulou URSOSAN denne a potom sa dávka postupne zvyšuje (denná dávka sa zvyšuje týždenne o 1 kapsulu), až kým sa opäť nedosiahne uvedená dávka podľa požadovanej dávkovacej schémy.

4.3 Kontraindikácie

URSOSAN sa nesmie používať u pacientov s:

• – precitlivenosťou na žlčové kyseliny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – akútnym zápalom žlčníka alebo žlčových ciest

• – obštrukciou žlčových ciest (obštrukcia choledochu a cystiku)

• – častými záchvatmi žlčníkovej koliky

• – rádiologicky nepriehľadnými kalcifikovanými žlčníkovými kameňmi

– narušenou kontraktilitou žlčníka.

Pediatrická populácia

Neúspešná porto-enterostómia alebo deti s biliárnou atréziou bez zaistenia dobrého odtoku žlče.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Podávanie lieku nie je vhodné pri častých biliárnych kolikách a tam, kde nie je možné preukázať zachované funkcie žlčníka.

Liek sa má podávať len pod dohľadom lekára.

Ošetrujúci lekár má kontrolovať hepatálne testy AST, ALT a gama – GT počas prvých 3 mesiacov liečby každé 4 týždne, potom každé 3 mesiace.

Na posúdenie účinkov liečby a prípadné včasné odhalenie kalcifikácie žlčových kameňov je potrebné, v závislosti od veľkosti kameňov, za 6 až 10 mesiacov po začatí liečby urobiť RTG vyšetrenie žlčníka (perorálna cholecystografia). Snímky majú byť urobené postojačky a tiež ležmo (ultrazvukové vyšetrenie).

Ak sa používa na liečbu pokročilého štádia primárnej biliárnej cirhózy:

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa pozorovala dekompenzácia pečeňovej cirhózy, ktorá po ukončení liečby čiastočne ustúpila.

Ak sa vyskytne hnačka, dávka sa musí znížiť a v prípadoch pretrvávajúcej hnačky sa má liečba ukončiť.

4.5 Liekové a iné interakcie

K závažnejším liekovým interakciám nedochádza. Iba antihyperlipidemiká typu cholestyramínu, kolestipolu a antacída, obsahujúce aluminiumhydroxid, môžu znižovať absorpciu kyseliny ursodeoxycholovej a tým znižovať účinok lieku. Ak je potrebné podávať liek, ktorý obsahuje niektoré z týchto liečiv, musí sa užiť minimálne 2 hodiny pred alebo po podaní URSOSANU.

URSOSAN môže zvyšovať vstrebávanie cyklosporínu z čreva. Lekár má preto u pacientov, ktorí užívajú cyklosporín, skontrolovať jeho koncentráciu v krvi a prípadne upraviť dávkovanie.

• V ojedinelých prípadoch môže URSOSAN znížiť absorpciu ciprofloxacínu.

Potvrdilo sa, že kyselina ursodeoxycholová znižuje maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) a plochu pod krivkou (AUC) antagonistu kalciového kanála nitrendipínu. Hlásila sa aj interakcia so zníženým terapeutickým účinkom dapsónu.

Tieto pozorovania spolu s in vitro nálezmi môžu naznačovať možnosť, že kyselina ursodeoxycholová indukuje enzýmy cytochrómu P450 3A. Kontrolované klinické skúšania však ukázali, že UDCA nemá významný indukčný účinok na enzýmy cytochrómu P450 3A.

Nevhodná je tiež aplikácia u osôb, užívajúcich antihyperlipidemiká typu klofibrát, bezafibrát alebo probukol. Tieto lieky zvyšujú sekréciu cholesterolu do žlče a tým znižujú účinnosť terapie. Perorálne kontraceptíva, estrogény alebo diéta s nízkym obsahom vlákniny a vysokým obsahom cholesterolu zhoršujú vyhliadky na úspech liečenia.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

• V skúšaniach na experimentálnych zvieratách sa pri podávaní UDCA zistili negatívne účinky na plod v ranných štádiách brezivosti. Nie sú dostatočné skúsenosti o účinkoch lieku na ľudský plod v prvých troch mesiacoch gravidity. Z týchto dôvodov majú ženy vo fertilnom veku počas liečby liekom URSOSAN používať spoľahlivú antikoncepciu. Pred začatím liečby sa musí vylúčiť tehotenstvo.

• V záujme bezpečnosti liečby sa UDCA nemá podávať ženám v prvých troch mesiacoch gravidity. Pri podávaní lieku v 2. a v 3. trimestri gravidity je potrebné zvážiť pomer prínosu liečby a rizika pre plod.

• V súčasnom období sú zatiaľ zozbierané pozitívne skúsenosti s liečbou tehotenskej intrahepatálnej cholestázy s UDCA.

Dojčenie

Nie je známe, či UDCA prechádza do materského mlieka. Plazmatické hladiny u matky sú minimálne. O možnosti podávania UDCA počas laktácie musí zvážiť odborný lekár po zhodnotení prínosu liečby a teoretického rizika.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je.

4.8 Nežiaduce účinky

Veľmi časté >1/10

Časté >1/100 až <1/10

Menej časté >1/1000 až <1/100

Zriedkavé >1/10 000 až <1/1000

Veľmi zriedkavé <1/10 000

Neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

• V klinických skúšaniach sa počas liečby kyselinou ursodeoxycholovou udávali ako časté bledá stolica alebo hnačka.

Pri liečbe primárnej biliárnej cirhózy sa veľmi zriedkavo vyskytli silné bolesti na pravej hornej strane brucha.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Počas liečby kyselinou ursodeoxycholovou sa veľmi zriedkavo môže vyskytnúť zvápenatenie žlčových kameňov.

Počas liečby pokročilých štádií primárnej biliárnej cirhózy sa vo veľmi zriedkavých prípadoch pozorovala dekompenzácia cirhózy pečene, ktorá čiastočne ustúpila po vysadení liečby.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť urtikária.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní sa môžu vyskytnúť hnačky. Všeobecne nie sú pravdepodobné iné príznaky predávkovania, pretože zvyšovanie dávky kyseliny ursodeoxycholovej znižuje absorpciu, a preto sa viac vylúči stolicou.

Nie sú potrebné žiadne špecifické opatrenia a následky hnačky sa majú liečiť symptomaticky náhradou tekutín a elektrolytov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na žlčové cesty a pečeň, lieky obsahujúce žlčové kyseliny

ATC kód: A05AA02

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) je endogénna terciárna žlčová kyselina, vyskytujúca sa u človeka. Syntetizuje sa v pečeni z 7-ketolitocholovej kyseliny, ktorá je produktom bakteriálnej oxidácie chenodeoxycholovej kyseliny (CDC). UDCA je hydrofilnejšia ako ostatné žlčové kyseliny, v porovnaní s inými žlčovými kyselinami je takmer netoxická.

Po perorálnom podaní UDCA inhibuje vstrebávanie cholesterolu z čreva, znižuje jeho syntézu v pečeni a vylučovanie endogénneho cholesterolu do žlče. Disperziou cholesterolu a tvorbou tekutých kryštálov s UDCA je spôsobené postupné rozpúšťanie drobných cholesterolových kameňov.

Zmenou podielu koncentrácií lipofilných žlčových kyselín a hydrofilnej UDCA vyvolanou prívodom exogénnej UDCA a tvorbou netoxických zmiešaných micel je daný i priaznivý účinok kyseliny ursodeoxycholovej u cholestatických pečeňových chorôb a refluxnej gastritídy. Spolu s apolárnou žlčovou kyselinou CDC tvorí zmiešané micely, v ktorých CDC vytvára apolárne jadro a UDCA obal. Toxická CDC je týmto spôsobom blokovaná vo vnútri micely, takže je znížený toxický a membrány poškodzujúci účinok refluxnej tekutiny v žalúdočnej šťave.

Vďaka polárnemu charakteru UDCA sa navyše vytvárajú dvojice molekúl, ktoré sa môžu inkorporovať do bunkových membrán bohatých na fosfolipidy. To znamená, že bunková membrána je stabilizovaná a nie je už prístupná agresívnym účinkom cytotoxických mi­cel.

Na tomto účinku sa podieľa rovnako cytoprotektívne a imunologické pôsobenie UDCA.

Účinok UDCA na primárnu biliárnu cirhózu je daný tromi mechanizmami účinku:

• Vytesnením apolárnych žlčových kyselín (tvorbou netoxických zmiešaných micel)
• Stabilizáciou bunkovej membrány.
• Imunologickým pôsobením.

Pediatrická populácia

Cystická fibróza

Skúsenosti s liečbou kyselinou ursodeoxylovou (UDCA) sú v prípade pediatrických pacientov s hepatobiliárnymi poruchami spojenými s cystickou fibrózou (CFADH) dostupné z klinických skúšaní trvajúcich až 10 rokov i dlhšie.

Je dokázané, že liečba pomocou UDCA je schopná obmedziť proliferáciu žlčovodov, zastavuje progresiu histologicky dokázaného poškodenia, a dokonca dokáže zvrátiť hepatobiliárne zmeny, ak sa podáva vo včasných štádiach CFADH. Aby bola liečba čo najúčinnejšia, je potrebné začať s liečbou UDCA, akonáhle je stanovená diagnóza CFADH.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina ursodeoxycholová sa po perorálnom podaní rýchle absorbuje predovšetkým v jejune a v proximálnej časti ilea, podlieha intenzívnej pečeňovej extrakcii, viaže sa na glycín a na taurín a vylučuje z pečene žlčou. Vrchol plazmatickej koncentrácie sa dosiahne za 30 – 60 minút po podaní. Zatiaľ čo po podaní kyseliny chenodeoxycholovej tvorí táto 70 – 90 % celkových žlčových kyselín, pri liečbe UDCA táto žlčová kyselina tvorí iba okolo 50 % celkových žlčových kyselín. V čreve je UDCA dekonjugovaná a dehydroxylovaná na kyselinu litocholovú. Enterohepatálnym obehom je táto kyselina privádzaná do pečene a retransformovaná opäť na kyselinu chenodeoxycholovú a UDCA. Vzhľadom na uvedenú transformáciu sa zdá, že v priebehu liečby UDCA je dôležité množstvo kyseliny litocholovej. Kyselina litocholová je čiastočne viazaná na sulfátový anión a ďalej konjugovaná s glycínom a taurínom a vylučovaná do žlče. Tieto deriváty sú málo vstrebávané v čreve a sú vylučované stolicou, čo predstavuje účinný mechanizmus eliminácie tejto toxickej žlčovej kyseliny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita:

Priemerné hodnoty LD50 sú u potkanov >5 g/kg, u myší >10 g/kg, u psov >10 g/kg.

Subakútna toxicita:

Po perorálnom podávaní dávok od 0,5 g/kg do 4 g/kg počas 5 týždňov neboli zaznamenané patologicko-anatomické a histopatologic­ké zmeny.

Po parenterálnych dávkach 62,5 mg/kg, 125 mg/kg, 250 mg/kg a 500 mg/kg boli v histopatologickom obraze nájdené zmeny u dávok 125 mg/kg a vyšších (nekróza pečene, cholangitída, bunková proliferácia, proliferácia spojivových vlákien a drobných žlčovodov, absces obličiek).

Mutagenita:

V testoch „reverzibilná mutácia, mikronukleárny test, chromozomálne aberácie, mutácia myšieho lymfómu“ neboli mutagénne prejavy preukázané.

Karcinogenita:

Počas dvojročných štúdií na myšiach (dávky 25, 150 a 1000 mg/kg/deň) neboli do dávky

150 mg/kg/deň preukázané zmeny v incidencii tumorov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

kukuričný škrob

predželatínovaný kukuričný škrob

koloidný oxid kremičitý, bezvodý

stearan horečnatý

oxid titaničitý

želatína

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

• 4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

ALU/PVC blister, papierová škatuľka, písomná informácia.

Veľkosť balenia: 50 alebo 100 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PRO.MED.CS Praha a.s.

Telčská 377/1, Michle

140 00 Praha 4

Česká republika

• 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0178/92-CS

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 4. marca 1992

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. januára 2006