Valdamin 450 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Valdamin 450 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 496,3 mg valgancikloví­riumchloridu, čo zodpovedá 450 mg valgancikloviru (ako voľnej bázy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Ružové, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety, s vytlačeným označením „J“ na jednej strane a „156“ na druhej strane a s rozmermi približne 16,7×7,8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Valdamin je indikovaný na indukčnú a udržiavaciu liečbu cytomegalovírusovej (CMV) retinitídy u dospelých pacientov so získaným syndrómom imunodeficiencie (AIDS).

Valdamin je indikovaný na prevenciu CMV ochorenia u CMV-negatívnych dospelých a detí (vo veku od narodenia do 18 rokov), ktorí dostali transplantát solídneho orgánu (SOT) od CMV-pozitívneho darcu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Valganciklovir sa po perorálnom podaní rýchlo a vo veľkej miere metabolizuje na ganciklovir.

Perorálne podaný valganciklovir v dávke 900 mg dvakrát denne je terapeuticky zhodný s intravenózne podaným ganciklovirom v dávke 5 mg/kg dvakrát denne.

Dospelí

Indukčná liečba CMV retinitídy

U pacientov s aktívnou CMV retinitídou sa odporúča dávka 900 mg valgancikloviru (dve 450 mg tablety Valdaminu) dvakrát denne počas 21 dní, pričom vždy, keď je to možné, má sa užiť spolu s jedlom. Predĺženie indukčnej liečby môže zvýšiť riziko toxicity na kostnú dreň (pozri časť 4.4).

Udržiavacia liečba CMV retinitídy

Po indukčnej liečbe alebo u pacientov s inaktívnou CMV retinitídou sa odporúča dávka 900 mg valgancikloviru (dve 450 mg tablety Valdaminu) jedenkrát denne, pričom vždy, keď je to možné, má sa užiť spolu s jedlom. U pacientov, u ktorých sa retinitída zhorší, môže sa indukčná liečba zopakovať. V takýchto prípadoch sa má však uvažovať aj o možnosti vírusovej rezistencie na dané liečivo.

Trvanie udržiavacej liečby sa má stanoviť individuálne.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť valgancikloviru na liečbu CMV retinitídy neboli stanovené v primeraných dobre kontrolovaných klinických štúdiách u pediatrických pacientov.

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii solídneho orgánu

Dospelí

Pre pacientov po transplantácii obličky sa odporúča dávka 900 mg (dve 450 mg tablety Valdaminu) raz denne, pričom liečba sa začína v priebehu 10 dní po transplantácii a v podávaní sa pokračuje do 100 dní po transplantácii. V profylaxii možno pokračovať až do 200 dní po transplantácii (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Pre pacientov, ktorí dostali transplantát iného solídneho orgánu ako sú obličky, je odporúčaná dávka 900 mg (dve 450 mg tablety Valdaminu) raz denne. Liečba má začať v priebehu 10 dní po transplantácii a pokračovať do 100 dní po transplantácii.

Vždy, keď je to možné, tablety sa majú užívať s jedlom.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu, vo veku od narodenia, ktorí sú vystavení riziku vzniku CMV ochorenia, vychádza odporúčaná dávka valgancikloviru podávaná jedenkrát denne z plochy povrchu tela (body surface area, BSA) a z klírensu kreatinínu (Clcr) odvodeného zo Schwartzovho vzorca (CLcrS) a je vypočítaná pomocou nižšie uvedenej rovnice:

Pediatrická dávka (mg) = 7 x BSA x CLcrS (pozri nižšie uvedený Mostellerov vzorec pre BSA a Schwartzov vzorec pre klírens kreatinínu).

Ak klírens kreatinínu vypočítaný pomocou Schwartzovho vzorca prevyšuje 150 ml/min/1,­73 m², potom sa má v rovnici použiť maximálna hodnota 150 ml/min/1,­73 m².

„ „„,z 2× Výška (cm) x Hmotnosť (kg)

Mostellerov vzorec pre B SA (m )= —----—------------

V 3 600

Schwartzov klírens kreatinínu (ml / min/1,73 m1) v ktorom k = 0,45* pre pacientov vo veku < 2 roky, 0,55 pre chlapcov vo veku 2 až < 13 rokov

a dievčatá vo veku 2 až 16 rokov a 0,7 pre chlapcov vo veku 13 až 16 rokov. U pacientov starších ako 16 rokov sa treba riadiť dávkovaním pre dospelých.

Uvedené hodnoty k vychádzajú zo stanovenia sérového kreatinínu Jaffého metódou a môžu vyžadovať korekciu, keď sa používajú enzýmové metódy.

*U niektorých subpopulácií môže byť tiež nutné zníženie hodnoty k (napr. u pediatrických pacientov s nízkou pôrodnou hmotnosťou).

U pediatrických pacientov po transplantácii obličky sa má začať podávať odporúčaná denná dávka

(7 x BSA x CLcrS) v mg podávaná jedenkrát denne v priebehu 10 dní po transplantácii a v jej podávaní sa pokračuje do 200 dní po transplantácii.

U pediatrických pacientov, ktorí dostali transplantát iného solídneho orgánu ako sú obličky, sa má začať podávať odporúčaná denná dávka (7 x BSA x CLcrS) v mg podávaná jedenkrát denne v priebehu 10 dní po transplantácii a v jej podávaní sa pokračuje do 100 dní po transplantácii.

Všetky vypočítané dávky sa majú zaokrúhliť na najbližší 25 mg prírastok skutočnej podávanej dávky. Ak vypočítaná dávka prevyšuje 900 mg, má sa podať maximálna dávka 900 mg. Perorálny roztok je vhodnejšou liekovou formou, pretože umožňuje podať dávku vypočítanú podľa vyššie uvedeného vzorca; je však možné použiť Valdamin filmom obalené tablety, ak sú vypočítané dávky v rozmedzí 10 % dostupných dávok v tabletách a pacient je schopný prehĺtať tablety. Napríklad, ak je vypočítaná dávka medzi 405 mg a 495 mg, môže sa užiť jedna 450 mg tableta.

V období profylaxie sa odporúča pravidelne sledovať hladiny kreatinínu v sére a zohľadňovať zmeny

v telesnej výške a v telesnej hmotnosti a náležite upravovať dávku.

Osobitné dávkovacie pokyny

Porucha funkcie obličiek:

Hladiny kreatinínu v sére alebo odhadovaný klírens kreatinínu sa majú počas liečby starostlivo sledovať. Podľa klírensu kreatinínu sa má upravovať dávkovanie, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke (pozri časti 4.4 a 5.2)

Odhadovaný klírens kreatinínu (ml/min) sa dá vypočítať podľa hodnôt kreatinínu v sére použitím nasledujúcich vzorcov:

Pre mužov = (140 – vek [roky]) x (telesná hmotnosť [kg])

(72) x (0,011 x kreatinín v sére [mikromol/l])

Pre ženy = 0,85 x hodnota vypočítaná pre mužov

Pacienti na hemodialýze:

Pacientom na hemodialýze (Clcr < 10 ml/min) nie je možné dať odporúčanie pre dávkovanie. Preto sa valganciklovir u týchto pacientov nemá používať (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene:

Bezpečnosť a účinnosť tabliet valgancikloviru u pacientov s poruchou funkcie pečene neboli doteraz stanovené (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia:

Dávkovanie pre pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu sa určuje individuálne na základe funkcie obličiek pacienta spolu s plochou povrchu tela.

Starší:

Bezpečnosť a účinnosť u starších pacientov neboli doteraz stanovené. U dospelých starších ako 65 rokov neboli vykonané žiadne štúdie. Keďže renálny klírens s vekom klesá, valganciklovir sa má podávať starším pacientom s osobitným ohľadom na ich renálny stav (pozri tabuľku vyššie a pozri časť 5.2).

Pacienti so závažnou leukopéniou, neutropéniou, anémiou, trombocytopéniou a pancytopéniou: Pred začatím liečby pozri časť 4.4.

Ak počas liečby valganciklovirom dôjde k významnému poklesu počtu červených krviniek, má sa zvážiť liečba hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo prerušenie dávok (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Valdamin sa podáva perorálne, a ak je to možné, má sa užiť s jedlom (pozri časť 5.2).

Pediatrickým pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať Valdamin filmom obalené tablety, sa môže podávať valganciklovir vo forme perorálneho roztoku.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku.

Tablety sa nemajú lámať alebo drviť. Keďže valganciklovir sa považuje za potenciálny teratogén a karcinogén u ľudí, pri manipulácii s rozlomenými tabletami je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Predchádzajte priamemu kontaktu rozlomených alebo rozdrvených tabliet s kožou alebo sliznicami. Ak k takémuto kontaktu dôjde, povrch kože a slizníc dôkladne umyte mydlom a vodou, oči dôkladne vypláchnite sterilnou vodou. Ak sterilná voda nie je k dispozícii, môžete použiť obyčajnú vodu.

4.3 Kontraindikácie

Valdamin je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na valganciklovir, ganciklovir alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Valdamin je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Skrížená precitlivenosť

• V dôsledku podobnosti chemickej štruktúry gancikloviru s aciklovirom a penciklovirom existuje možnosť skríženej reakcie z precitlivenosti medzi týmito liekmi. Pri predpisovaní valgancicloviru pacientom so známou precitlivenosťou na aciklovir alebo penciklovir (alebo na ich proliečivá, valaciklovir alebo famciklovir) je preto potrebná opatrnosť.

Mutagenita, teratogenita, karcinogenita, fertilita a antikoncepcia

Pred začatím liečby valganciklovirom sa pacienti majú upozorniť na potenciálne riziká pre plod.

• V experimentálnych štúdiách na zvieratách sa zistilo, že ganciklovir je mutagénny, teratogénny, karcinogénny a zároveň znižuje plodnosť. Preto sa má valganciklovir pokladať u ľudí za potenciálny teratogén a karcinogén s potenciálom spôsobiť vrodené vývojové chyby a rakovinu (pozri časť 5.3). Na základe klinických a predklinických štúdií sa tiež uvažuje o tom, že valganciklovir môže spôsobovať dočasnú alebo trvalú inhibíciu spermatogenézy. Ženy v plodnom veku je nutné upozorniť na to, že majú počas liečby a najmenej 30 dní po ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu. Mužov je nutné upozorniť, že majú používať bariérovú antikoncepciu počas liečby a najmenej 90 dní po jej ukončení, pokiaľ nie je isté, že partnerka nemôže otehotnieť (pozri časti 4.6, 4.8 a 5.3).

Z dlhodobého hľadiska má valganciklovir potenciál pôsobiť karcinogénne a mať toxický vplyv na reprodukciu.

Myelosupresia

U pacientov liečených valganciklovirom (a ganciklovirom) bola zaznamenaná závažná leukopénia, neutropénia, anémia, trombocytopénia, pancytopénia, zlyhanie kostnej drene a aplastická anémia. Liečba sa nemá začať, ak absolútny počet neutrofilov je menší ako 500 buniek/mi­kroliter, alebo ak počet trombocytov je menší ako 25 000/mikroliter, alebo ak hladina hemoglobínu je nižšia ako 8 g/dl (pozri časti 4.2 a 4.8).

Ak profylaxia trvá dlhšie než 100 dní, treba brať do úvahy možné riziko vzniku leukopénie a neutropénie (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).

Valdamin sa má používať s opatrnosťou u pacientov s už existujúcou hematologickou cytopéniou alebo u pacientov, ktorí majú hematologickú cytopéniu navodenú liekmi v anamnéze a u pacientov, ktorí podstupujú rádioterapiu.

Počas liečby sa odporúča pravidelne sledovať kompletný krvný obraz a počet trombocytov. Zvýšené sledovanie hematologických parametrov sa má zabezpečiť u pacientov s poruchou funkcie obličiek a u pediatrických pacientov, a to minimálne zakaždým, keď pacient navštívi transplantačné oddelenie. U pacientov, u ktorých sa rozvinie závažná leukopénia, neutropénia, anémia a/alebo trombocytopénia sa odporúča zvážiť liečbu hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo prerušenie liečby (pozri časť 4.2).

Rozdiel v biologickej dostupnosti perorálneho gancikloviru

Biologická dostupnosť gancikloviru po jednorazovej dávke 900 mg valgancikloviru je približne 60 %, v porovnaní s približne 6 % po podaní 1 000 mg perorálneho gancikloviru (vo forme kapsúl). Nadmerná expozícia gancikloviru môže byť spojená so život ohrozujúcimi nežiaducimi reakciami. Preto sa majú starostlivo dodržiavať odporúčania pre dávkovanie, a to pri začatí liečby, pri zmene indukčnej liečby na udržiavaciu liečbu a u pacientov, ktorí prechádzajú z perorálneho gancikloviru na valganciklovir, pretože Valdamin nemôže nahradiť kapsuly gancikloviru v pomere 1:1. Pacienti, ktorí prechádzajú z kapsúl gancikloviru na Valdamin, sa majú poučiť o riziku predávkovania v prípade, že užijú viac tabliet Valdaminu ako je predpísaný počet (pozri časti 4.2 a 4.9).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má dávkovanie upraviť podľa klírensu kreatinínu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Valdamin sa nemá používať u pacientov na hemodialýze (pozri časti 4.2 a 5.2).

Užívanie s ďalšími liekmi

U pacientov užívajúcich imipeném-cilastatín a ganciklovir boli hlásené záchvaty. Valganciklovir sa nemá užívať súbežne s imipenémom-cilastatínom, pokiaľ prínos liečby neprevyšuje potenciálne riziko (pozri časť 4.5).

Pacienti liečení valganciklovirom a (a) didanozínom, (b) liekmi s myelosupresívnym účinkom (napr. zidovudínom) alebo © látkami ovplyvňujúcimi renálnu funkciu sa majú starostlivo sledovať vzhľadom k možnosti prídavnej toxicity (pozri časť 4.5).

V kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá hodnotila valganciklovir v profylaxii CMV ochorenia pri transplantáciách, neboli zaradení pacienti po transplantácii pľúc a čreva, ako je podrobne uvedené v časti 5.1. Preto skúsenosti u týchto transplantovaných pacientov sú obmedzené.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liekové interakcie s valganciklovirom

In vivo liekové interakčné štúdie s valganciklovirom sa neuskutočnili. Keďže valganciklovir sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir, možno u valgancikloviru očakávať také isté liekové interakcie aké sú u gancikloviru.

Liekové interakcie s ganciklovirom

Farmakokinetické interakcie

Probenecid

Podávanie probenecidu s perorálnym ganciklovirom viedlo k štatistický významnému zníženiu renálneho klírensu gancikloviru (o 20 %), a tým k štatisticky významnému zvýšeniu expozície (40 %). Tieto zmeny sú spôsobené mechanizmom interakcie zahŕňajúcej kompetíciu o renálnu tubulárnu sekréciu. Z tohto dôvodu treba pacientov, ktorí súbežne užívajú probenecid a valganciklovir, starostlivo sledovať kvôli možným toxickým účinkom gancikloviru.

Didanozín

Pri podávaní s i.v. ganciklovirom sa zistili trvale zvýšené plazmatické koncentrácie didanozínu. Pri intravenóznych dávkach 5 a 10 mg/kg/deň sa pozorovalo zvýšenie AUC didanozínu v rozmedzí od 38 do 67 %, čo potvrdzuje farmakokinetickú interakciu počas súbežného podávania týchto liekov. Nepozoroval sa žiadny signifikantný účinok na koncentrácie gancikloviru. Pacientov treba pozorne sledovať z dôvodu možného výskytu prejavov toxicity didanozínu, napr. pankreatitída (pozri časť 4.4).

Ďalšie antiretrovirotiká

Izoenzýmy cytochrómu P450 nemajú vo farmakokinetike gancikloviru žiadnu úlohu. V dôsledku toho sa neočakávajú žiadne farmakokinetické interakcie s inhibítormi proteáz a nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy.

Farmakodynamické interakcie

Imipeném-cilastatín

U pacientov, ktorí užívali súbežne ganciklovir a imipeném-cilastatín, boli hlásené záchvaty a treba počítať s farmakodynamickou interakciou medzi týmito dvomi liekmi. Tieto lieky sa nemajú užívať súbežne, pokiaľ ich potenciálny prínos neprevyšuje potenciálne riziko (pozri časť 4.4).

Zidovudín

Zidovudín aj ganciklovir môžu spôsobiť neutropéniu a anémiu. Počas súbežného podávania týchto liekov sa môže vyskytnúť farmakodynamická interakcia. Niektorí pacienti nemusia tolerovať súbežnú liečbu v plnom dávkovaní (pozri časť 4.4).

Možné liekové interakcie

Toxicita sa môže zvýšiť, ak sa ganciklovir/val­ganciklovir podáva spolu s ďalšími liekmi, ktoré sú myelosupresívne alebo sa spájajú s poruchou funkcie obličiek. Medzi tieto patria nukleozidové (napr. zidovudín, didanozín, stavudín) a nukleotidové analógy (napr. tenofovir, adefovir), imunosupresíva (napr. cyklosporín, takrolimus, mofetilmykofe­nolát), antineoplastické látky (napr. doxorubicín, vinblastín, vinkristín, hydroxyurea) a látky proti infekciám (napr. trimetoprim/sul­fónamidy, dapsón, amfotericín B, flucytozín, pentamidín).

Súbežné použitie týchto liekov s valganciklovirom sa má preto zvážiť len vtedy, ak možný prínos liečby preváži jej možné riziká (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom k potenciálu reprodukčnej toxicity a teratogenity sa musí ženám v plodnom veku odporúčať, aby počas liečby a najmenej 30 dní po jej ukončení používali účinnú antikoncepciu. Mužom sa musí odporúčať, aby počas liečby valganciklovirom a najmenej 90 dní po jej ukončení používali bariérovú antikoncepciu, pokiaľ nie je isté, že partnerka nemôže otehotnieť (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita

Bezpečnosť použitia valgancikloviru u gravidných žien sa doteraz nestanovila. Jeho aktívny metabolit ganciklovir ľahko prechádza ľudskou placentou. Na základe mechanizmu farmakologického účinku gancikloviru a jeho toxicity na reprodukciu, ktorá bola pozorovaná v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3), existuje teoretické riziko teratogenity u ľudí.

Valdamin sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ terapeutický prínos pre matku neprevyšuje potenciálne riziko teratogénneho poškodenia pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ganciklovir vylučuje do ľudského mlieka, ale treba vziať do úvahy, že prípadný prechod gancikloviru do ľudského mlieka môže spôsobiť závažné nežiaduce reakcie u dojčeného dieťaťa. Údaje zo štúdií na zvieratách ukazujú, že ganciklovir sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Z tohto dôvodu sa dojčenie počas liečby valganciklovirom musí prerušiť (pozri časti 4.3 a 5.3).

Fertilita

Malá klinická štúdia s pacientmi po transplantácii obličiek, ktorí dostávali valganciclovir na profylaxiu CMV počas až 200 dní, preukázala vplyv valgancikloviru na spermatogenézu so zníženou hustotou a pohyblivosťou spermií meranou po ukončení liečby. Tento účinok sa zdá byť reverzibilný a približne šesť mesiacov po vysadení valgancikloviru sa priemerná hustota a motilita spermií obnovila na hladiny porovnateľné s hladinami pozorovanými u neliečených kontrol.

V štúdiách na zvieratách narušil ganciklovir plodnosť u samcov a samíc myší a preukázal, že inhibuje spermatogenézu a indukuje atrofiu semenníkov u myší, potkanov a psov v dávkach považovaných za klinicky relevantné.

Na základe klinických a predklinických štúdií sa považuje za pravdepodobné, že ganciklovir

(a valganciklovir) môžu spôsobiť dočasnú alebo trvalú inhibíciu ľudskej spermatogenézy (pozri časti 4.4 a 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pri užívaní valgancikloviru a/alebo gancikloviru boli hlásené nežiaduce účinky ako záchvaty, závraty, a zmätenosť. Ak sa takéto účinky vyskytnú, môžu tieto účinky ovplyvniť schopnosť pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

a) Súhrn bezpečnostného profilu

Valganciklovir je prekurzorom gancikloviru, ktorý sa po perorálnom podaní rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir. Preto sa nežiaduce účinky, o ktorých je známe, že súvisia s použitím gancikloviru, dajú očakávať aj pri použití valgancikloviru. Všetky nežiaduce účinky, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách s valganciklovirom, sa predtým pozorovali aj pri ganciklovire. Preto sú nižšie v tabuľke nežiaducich účinkov lieku uvedené nežiaduce reakcie na liek hlásené s i.v. alebo perorálnym ganciklovirom (táto lieková forma už nie je dostupná) alebo s valganciklovirom.

Najzávažnejšími a najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov liečených valganciklovi­rom/ganciklovi­rom sú hematologické reakcie a patria sem neutropénia, anémia a trombocytopénia (pozri časť 4.4).

Frekvencie uvedené v tabuľke nežiaducich reakcií sú odvodené zo súhrnnej populácie pacientov (n = 1 704), ktorí dostávali udržiavaciu liečbu ganciklovirom alebo valganciklovirom. Výnimku tvoria anafylaktická reakcia, agranulocytóza a granulocytopénia, ktorých frekvencie pochádzajú zo skúseností po uvedení lieku na trh. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Frekvenčné kategórie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až <1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Celkový bezpečnostný profil gancikloviru/val­gancikloviru je v HIV populácii a v populácii transplantovaných pacientov konzistentný, s výnimkou toho, že odlupovanie sietnice bolo hlásené len u pacientov s CMV retinitídou. Existujú však určité rozdiely vo frekvencii určitých reakcií. Valganciklovir je spojený s vyšším rizikom hnačky v porovnaní s intravenóznym ganciklovirom. Pyrexia, kandidové infekcie, depresia, závažná neutropénia (ANC < 500/mikroliter) a kožné reakcie sú hlásené častejšie u pacientov s HIV. Dysfunkcia obličiek a pečene je hlásená častejšie u príjemcov transplantovaných orgánov.

b) Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

*Frekvencie týchto nežiaducich reakcií sú odvodené zo skúsenosti po uvedení lieku na trh. **Odlupovanie sietnice bolo hlásené len u pacientov s HIV liečených valganciklovirom na CMV retinitídu.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Neutropénia

Riziko neutropénie sa na základe počtu neutrofilov pred liečbou predpovedať nedá. Neutropénia sa zvyčajne vyskytuje počas prvého alebo druhého týždňa indukčnej liečby. Počet buniek sa zvyčajne normalizuje počas 2 až 5 dní po ukončení liečby alebo znížení dávky (pozri časť 4.4).

Trombocytopénia

Pacienti s nízkym východiskovým počtom krvných doštičiek (< 100 000/mikroliter) majú zvýšené riziko vzniku trombocytopénie. Pacienti s iatrogénnou imunosupresiou v dôsledku liečby imunosupresívnymi liekmi sú vystavení väčšiemu riziku trombocytopénie ako pacienti s AIDS (pozri časť 4.4). Závažná trombocytopénia môže byť spojená s potenciálne život ohrozujúcim krvácaním.

Vplyv trvania liečby alebo indikácie na nežiaduce reakcie

Závažná neutropénia (ANC < 500/mikroliter) sa vyskytuje častejšie u pacientov s CMV retinitídou (14 %), ktorí podstupujú liečbu valganciklovirom, intravenóznym alebo perorálnym ganciklovirom ako u pacientov po transplantácii solídneho orgánu, ktorí dostávajú valganciklovir alebo perorálny ganciklovir. U pacientov užívajúcich valganciklovir alebo perorálny ganciklovir do 100. dňa po transplantácii, bol výskyt závažnej neutropénie 5 % a 3 % v uvedenom poradí, zatiaľ čo u pacientov liečených valganciklovirom do 200. dňa po transplantácii bol výskyt závažnej neutropénie 10 %.

V porovnaní s pacientmi s CMV retinitídou bol zaznamenaný väčší nárast sérového kreatinínu u pacientov po transplantácii solídneho orgánu liečených valganciklovirom aj perorálnym ganciklovirom do 100. alebo 200. dňa po transplantácii. Zhoršená funkcia obličiek je však u pacientov po transplantácii solídneho orgánu bežná.

Celkový bezpečnostný profil valgancikloviru sa pri predĺžení profylaxie až na 200 dní u vysoko rizikových pacientov po transplantácii obličiek nezmenil. V skupine liečenej 200 dní bola leukopénia hlásená s mierne vyšším výskytom, zatiaľ čo výskyt neutropénie, anémie a trombocytopénie bol v oboch liečených skupinách podobný.

c) Pediatrická populácia

Valganciklovir sa skúmal u 179 pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu, ktorí boli vystavení riziku vzniku CMV ochorenia (vo veku 3 týždne až 16 rokov) a u 133 novorodencov so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením (vo veku 2 až 31 dní), s dĺžkou trvania expozície ganciklovirom pohybujúcou sa v rozmedzí od 2 do 200 dní.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vyskytujúce sa počas liečby v pediatrických klinických skúšaniach boli hnačka, nauzea, neutropénia, leukopénia a anémia.

Celkový bezpečnostný profil bol u pediatrických pacientov po transplantácii solídneho orgánu v porovnaní s dospelými podobný. Neutropénia bola hlásená s mierne vyšším výskytom v dvoch štúdiách vykonaných s pediatrickými pacientmi po transplantácii solídneho orgánu v porovnaní s dospelými, ale v pediatrickej populácii sa nezistila korelácia medzi neutropéniou a infekčnými nežiaducimi udalosťami.

Vyššie riziko cytopénií u novorodencov a dojčiat vyžaduje starostlivé sledovanie krvného obrazu

v týchto vekových skupinách (pozri časť 4.4).

U pediatrických pacientov po transplantácii obličky sa predĺženie expozície valgancikloviru až na 200 dní nespájalo s celkovým zvýšením výskytu nežiaducich udalostí. Výskyt závažnej neutropénie (ANC < 500 buniek/mi­kroliter) bol vyšší u pediatrických pacientov po transplantácii obličky liečených do 200. dňa v porovnaní s pediatrickými pacientmi liečenými do 100. dňa a v porovnaní s dospelými pacientmi po transplantácii obličky liečenými do 100. dňa alebo 200. dňa (pozri časť 4.4).

U novorodencov alebo dojčiat so symptomatickou kongenitálnou CMV infekciou liečených valganciklovirom sú k dispozícii len obmedzené údaje. Zdá sa však, že bezpečnosť sa zhoduje so známym bezpečnostným profilom valganciklovi­ru/ganciklovi­ru.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním valganciklovirom a intravenóznym ganciklovirom

Predpokladá sa, že predávkovanie valganciklovirom môže mať za následok zvýšenie toxického účinku na obličky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hlásenia o predávkovaní intravenóznym ganciklovirom, niektoré s fatálnymi následkami, sa získali z klinických štúdií a z postmarketin­gového sledovania. V niektorých z týchto prípadov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky. U väčšiny pacientov sa vyskytla jedna alebo viac z nasledujúcich nežiaducich udalostí:

Hematologická toxicita: myelosupresia vrátane pancytopénie, zlyhania kostnej drene, leukopénie, neutropénie, granulocytopénie.

Hepatotoxicita: hepatitída, porucha funkcie pečene.

Renálna toxicita: zhoršenie hematúrie u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek, akútne poškodenie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu.

Gastrointestinálna toxicita: bolesť brucha, hnačka, vracanie. Neurotoxicita: generalizovaný tremor, záchvat.

U pacientov, u ktorých došlo k predávkovaniu valganciklovirom, sú vhodné metódy na zníženie plazmatických koncentrácií hemodialýza a hydratácia (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, nukleozidy a nukleotidy s výnimkou inhibítorov reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AB14.

Mechanizmus účinku

Valganciklovir je L-valylový ester (prekurzor) gancikloviru. Po perorálnom podaní sa valganciklovir črevnými a hepatálnymi esterázami rýchlo a vo veľkej miere metabolizuje na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analóg 2'-deoxyguanozínu, pričom inhibuje replikáciu herpetických vírusov in vitro a in vivo. Medzi citlivé ľudské vírusy patrí humánny cytomegalovírus (HCMV), vírus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), humánny herpetický vírus typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epsteinov-Barrovej vírus (EBV), varicella-zoster vírus (VZV) a vírus hepatitídy B (HBV).

V bunkách, ktoré sú infikované CMV, sa ganciklovir najprv fosforyluje vírusovou proteínkinázou pUL 97 na ganciklovirmo­nofosfát. Ďalšia fosforylácia sa uskutočňuje bunkovými kinázami za vzniku ganciklovir-trifosfátu, ktorý sa následne pomaly intracelulárne metabolizuje. Ukázalo sa, že trifosfátový metabolizmus prebiehal po odstránení extracelulárneho gancikloviru v bunkách infikovaných HSV s polčasom 18 hodín a v bunkách infikovaných HCMV s polčasom 6 až 24 hodín. Pretože fosforylácia je vo veľkej miere závislá od vírusovej kinázy, fosforylácia gancikloviru prebieha prednostne v bunkách infikovaných vírusmi.

Virostatický účinok gancikloviru je výsledkom inhibície syntézy vírusovej DNA: (a) kompetitívnou inhibíciou začlenenia deoxyguanozín­trifosfátu do DNA vírusovou DNA polymerázou a (b) inkorporáciou ganciklovirtri­fosfátu do vírusovej DNA, čo spôsobí ukončenie ďalšieho predlžovania vírusovej DNA alebo ho výrazne obmedzí.

Antivírusová aktivita

Antivírusová aktivita in vitro, meraná ako IC50 gancikloviru proti CMV, je v rozsahu 0,08 mikromol (0,02 mikrogram/ml) do 14 mikromol (3,5 mikrogram/ml).

Klinický antivírusový účinok valgancikloviru bol dokázaný pri liečbe pacientov s AIDS s novo diagnostikovanou CMV retinitídou. Vylučovanie CMV močom kleslo zo 46 % pacientov (32/69) na začiatku štúdie na 7 % pacientov (4/55) po štyroch týždňoch liečby valganciklovirom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dospelí

Liečba CMV retinitídy:

Pacienti s novodiagnos­tikovanou CMV retinitídou boli v jednej štúdii randomizovaní na indukčnú liečbu, a to buď valganciklovirom 900 mg podávaným dvakrát denne alebo intravenózne podávaným ganciklovirom v dávke 5 mg/kg dvakrát denne. Podiel pacientov s progresiou CMV retinitídy, potvrdenou fotograficky v 4. týždni liečby bol porovnateľný v oboch liečebných skupinách.

K progresii došlo u 7 zo 70 pacientov, ktorí sa liečili intravenóznym ganciklovirom a u 7 zo 71 pacientov, ktorí sa liečili valganciklovirom.

Po liečbe dávkou, ktorá sa odporúča pre indukčnú liečbu, dostávali všetci pacienti v tejto štúdii udržiavaciu liečbu valganciklovirom v dávke 900 mg raz denne. Priemerný čas od randomizácie do progresie CMV retinitídy v skupine pacientov, ktorá dostávala indukčnú aj udržiavaciu liečbu valganciklovirom, bol 226 dní, medián tohto času bol 160 dní. V skupine pacientov, ktorá dostávala indukčnú liečbu intravenóznym ganciklovirom a udržiavaciu liečbu valganciklovirom, bol priemerný čas od randomizácie do progresie CMV retinitídy 219 dní a medián 125 dní.

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:

U pacientov po transplantácii srdca, pečene a obličky (do štúdie neboli zahrnutí pacienti po transplantácii pľúc a gastrointesti­nálneho traktu) s vysokým rizikom CMV ochorenia (D+/R-) sa uskutočnila dvojito zaslepená, dvojitým placebom kontrolovaná klinická porovnávacia štúdia. Títo pacienti dostávali buď valganciklovir (900 mg 1 x denne) alebo perorálny ganciklovir (1 000 mg trikrát denne) so začiatkom liečby v priebehu 10 dní od transplantácie do dňa 100 po transplantácii. Výskyt CMV ochorenia (CMV syndróm + tkanivovo invazívne ochorenie) bol počas prvých šiestich mesiacov po transplantácii 12,1 % v skupine dostávajúcej valganciklovir (n=239) v porovnaní s 15,2 % v skupine dostávajúcej perorálny ganciklovir (n=125). Veľká väčšina prípadov, ktoré sa pozorovali po ukončení profylaxie (po 100. dni) a prípadov v skupine, ktorá dostávala valganciklovir, sa vyskytovala v priemere neskôr v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala perorálny ganciklovir. Výskyt akútneho odvrhnutia transplantátu počas prvých šiestich mesiacov bol 29,7 % u pacientov, ktorí boli randomizovaní na valganciklovir v porovnaní s 36,0 % v skupine, ktorá dostávala perorálny ganciklovir. Výskyt straty štepu bol rovnaký, a to u 0,8 % pacientov v každej skupine.

U 326 pacientov po transplantácii obličky s vysokým rizikom CMV ochorenia (D+/R-) sa uskutočnila dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti predĺženej CMV profylaxie valganciklovirom po transplantácii zo 100 dní na 200 dní. Pacienti boli randomizovaní (v pomere 1:1) na liečbu valganciklovirom (900 mg jedenkrát denne) v priebehu 10 dní od transplantácie buď do 200. dňa po transplantácii, alebo do 100. dňa po transplantácii, po ktorom nasledovalo podávanie placeba po obdobie ďalších 100 dní.

Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo CMV ochorenie počas prvých 12 mesiacov po transplantácii, sa uvádza v tabuľke nižšie.

Percento pacientov po transplantácii obličky s CMV ochorením1; populácia ITT po 12 mesiacochA

• ¹ CMV ochorenie je definované buď ako CMV syndróm, alebo tkanivovo invazívny CMV.

• ² Potvrdený CMV je klinicky potvrdený prípad CMV ochorenia. U pacientov sa predpokladalo, že by mohli mať CMV ochorenie, ak sa v 52. týždni nevykonalo posúdenie a ani sa nepotvrdilo CMV ochorenie pred týmto časovým bodom.

^A Výsledky zistené počas 24 mesiacov sledovania boli v súlade s výsledkami zistenými počas 12 mesiacov:

v 100-dňovom liečebnom ramene sa vyskytlo potvrdené alebo predpokladané CMV ochorenie v 48,5 % oproti 34,2 % v 200-dňovom liečebnom ramene, rozdiel medzi liečebnými skupinami bol 14,3 % [3,2 %, 25,3 %].

Po transplantácii obličky sa CMV ochorenie rozvinulo u významne menšieho počtu pacientov s vysokým rizikom v tom prípade, ak dostávali CMV profylaxiu valganciklovirom do 200. dňa po transplantácii v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali CMV profylaxiu valganciklovirom do 100. dňa po transplantácii.

Percento prežívania štepu ako aj výskyt akútneho odvrhnutia transplantátu potvrdeného biopsiou bol podobný v oboch liečebných skupinách. Pri 100-dňovom dávkovacom režime bolo prežívanie štepu po 12 mesiacoch v 98,2 % (160/163), pri 200-dňovom režime dávkovania v 98,1 % (152/155). V období do 24 mesiacov po transplantácii boli ohlásené štyri ďalšie prípady straty štepu, pričom všetky sa vyskytli v skupine so 100-dňovým režimom dávkovania. Incidencia akútneho odvrhnutia transplantátu potvrdeného biopsiou počas 12 mesiacov po transplantácii bola pri 100-dňovom režime dávkovania 17,2 % (28/163) a pri 200-dňovom režime dávkovania 11,0 % (17/155). Ešte jeden prípad bol ohlásený v skupine s 200-dňovým režimom dávkovania v období až 24 mesiacov po transplantácii.

Vírusová rezistencia

Rezistencia vírusov na ganciklovir môže stúpať po dlhodobom podávaní valgancikloviru, a to mechanizmom selektívnych mutácií v géne pre vírusovú kinázu (UL97), ktorá je zodpovedná za monofosforyláciu gancikloviru a/alebo v géne pre vírusovú polymerázu (UL54). V klinických izolátoch je najčastejšie hlásených sedem kánonických UL97 substitúcií, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W spojených s rezistenciou na ganciklovir. Vírusy obsahujúce mutácie v géne UL97 sú rezistentné len na samotný ganciklovir, zatiaľ čo vírusy s mutáciami v géne UL54 sú rezistentné na ganciklovir, ale môžu preukazovať aj skríženú rezistenciu na ostatné antivírusové látky, ktoré blokujú vírusovú polymerázu.

Liečba CMV retinitídy:

Genotypová analýza CMV v izolátoch polymorfonukle­árnych leukocytov (PMNL) u 148 pacientov s CMV retinitídou zahrnutých v jednej klinickej štúdii ukázala, že výskyt mutácií UL97 je po 3 mesiacoch liečby valganciklovirom 2,2 %, po 6 mesiacoch 6,5 %, po 12 mesiacoch 12,8 % a po 18 mesiacoch 15,3 %.

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:

Klinická štúdia s aktívnym komparátorom

Rezistencia sa skúmala pomocou genotypovej analýzy CMV vo vzorkách PMNL získaných i) v deň 100 (ukončenie štúdie o profylaxii lieku) a ii) v prípadoch podozrenia na CMV ochorenie do 6 mesiacov po transplantácii. Od 245 pacientov, ktorí boli randomizovaní na užívanie valgancikloviru, sa v 100. deň získalo 198 vzoriek na testovanie a nezistili sa žiadne mutácie rezistencie na ganciklovir. Pre porovnanie, v ramene pacientov, ktorí užívali perorálny ganciklovir, sa zo 103 testovaných vzoriek zistili 2 mutácie rezistencie na ganciklovir (1,9 %).

Z 245 randomi­zovaných pacientov, ktorí užívali valganciklovir, sa testovali vzorky od 50 pacientov s podozrením na CMV ochorenie a nezistili sa žiadne mutácie rezistencie na ganciklovir.

V porovnávacej skupine s ganciklovirom sa zo 127 pacientov testovali vzorky od 29 pacientov s podozrením na CMV ochorenie, pričom sa zistili dve mutácie rezistencie na ganciklovir, čo je

• 6,9 %.

Štúdia s predĺženou profylaxiou zo 100 na 200 dní po transplantácii

Genotypová analýza sa vykonala na génoch UL54 a UL97 získaných z vírusov od 72 pacientov, ktorí vyhovovali kritériám na analýzu rezistencie: išlo o pacientov, u ktorých sa vyskytla pozitívna vírusová záťaž (> 600 kópií/ml) ku koncu profylaxie a/alebo o pacientov, u ktorých sa potvrdilo CMV ochorenie v priebehu 12 mesiacov (52 týždňov) po transplantácii. U troch pacientov v každej liečebnej skupine bola známa rezistencia na ganciklovir podmienená mutáciou.

Pediatrická populácia

Liečba CMV retinitídy:

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti vykonať štúdie s valganciklovirom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie zamerané na liečbu infekcie spôsobenej CMV u pacientov s oslabeným imunitným systémom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii:

Štúdia fázy II zameraná na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku 4 mesiace až 16 rokov, n = 63), ktorým bol transplantovaný solídny orgán, a ktorí dostávali valganciklovir jedenkrát denne počas obdobia 100 dní podľa pediatrického dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2), preukázala expozície podobné ako sú expozície u dospelých (pozri časť 5.2). Sledovanie po liečbe trvalo 12 týždňov. Východiskový CMV D/R sérologický stav bol D+/R- u 40 %, D+/R+ u 38 %, D-/R+ u 19 % a D-/R- u 3 % prípadov. Prítomnosť CMV vírusu sa zaznamenala u 7 pacientov. Pozorované nežiaduce reakcie na liek boli podobného charakteru ako reakcie u dospelých (pozri časť 4.8).

Štúdia fázy IV zameraná na tolerabilitu u pediatrických pacientov (vo veku 1 až 16 rokov, n = 57), ktorým bola transplantovaná oblička, a ktorí dostávali valganciklovir jedenkrát denne počas až 200 dní podľa dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2), preukázala nízky výskyt CMV. Sledovanie po liečbe trvalo 24 týždňov. Východiskový CMV D/R sérologický stav bol D+/R+ u 45 %, D+/R-u 39 %, D-/R+ u 7 %, D-/R- u 7 % a ND/R+ u 2 % prípadov. U 3 pacientov bola hlásená CMV virémia a u jedného pacienta bolo podozrenie na prípad CMV syndrómu, ale tento sa pomocou CMV PCR metódy vykonanej centrálnym laboratóriom nepotvrdil. Pozorované nežiaduce reakcie na liek boli podobného charakteru ako reakcie u dospelých (pozri časť 4.8).

Tieto údaje podporujú extrapoláciu údajov o účinnosti z dospelých na deti a poskytujú odporúčania na dávkovanie u pediatrických pacientov.

Štúdia fázy I zameraná na farmakokinetiku a bezpečnosť u pacientov po transplantácii srdca (vo veku 3 týždne až 125 dní, n = 14), ktorí dostali jednu dennú dávku valgancikloviru podľa pediatrického dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2) počas 2 po sebe idúcich dní, preukázala expozície podobné ako sú expozície u dospelých (pozri časť 5.2). Sledovanie po liečbe trvalo 7 dní. Bezpečnostný profil sa zhodoval s tým, ktorý sa pozoroval v iných pediatrických štúdiách a v štúdiách s dospelými, hoci počet pacientov a expozícia valgancikloviru boli v tejto štúdii obmedzené.

Kongenitálna CMV infekcia

Účinnosť a bezpečnosť gancikloviru a/alebo valgancikloviru boli skúmané u novorodencov a dojčiat so symptomatickou kongenitálnou CMV infekciou v dvoch štúdiách.

V prvej štúdii boli farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej dávky valgancikloviru (dávkové rozmedzie 14–16–20 mg/kg/dávka) skúmané u 24 novorodencov (vo veku 8 až 34 dní) so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením (pozri časť 5.2). Novorodenci dostávali antivírusovú liečbu počas 6 týždňov, pričom 19 z 24 pacientov dostávalo liečbu perorálnym valganciklovirom počas 4 týždňov, počas zvyšných 2 týždňov dostávali i.v. ganciklovir. Päť zvyšných pacientov dostávalo i.v. ganciklovir po väčšinu obdobia štúdie. V druhej štúdii boli účinnosť a bezpečnosť šesťtýždňovej oproti šesťmesačnej liečbe valganciklovirom skúmané u 109 dojčiat vo veku 2 až 30 dní so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením. Všetky dojčatá dostávali perorálny valganciklovir v dávke 16 mg/kg dvakrát denne počas 6 týždňov. Po 6 týždňoch liečby boli dojčatá randomizované v pomere 1:1 na pokračovanie v liečbe valganciklovirom v rovnakej dávke alebo dostávali zodpovedajúce placebo, aby absolvovali 6 mesiacov liečby.

Táto terapeutická indikácia sa v súčasnosti pre valganciklovir neodporúča. Dizajn štúdií a získané výsledky sú príliš obmedzené na to, aby umožňovali vyvodiť primerané závery o účinnosti a bezpečnosti valgancikloviru.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru sa hodnotili u HIV a CMV séropozitívnych pacientov, u pacientov s AIDS a CMV retinitídou a u pacientov po transplantácii solídneho orgánu.

Proporcionalita dávky s ohľadom na AUC gancikloviru po podaní valgancikloviru v rozmedzí dávok od 450 do 2 625 mg sa preukázala len v podmienkach prijímania potravy.

Absorpcia

Valganciklovir je prekurzorom gancikloviru. Dobre sa absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu a rýchlo a vo veľkej miere sa metabolizuje na ganciklovir v črevnej stene a v pečeni. Systémová expozícia valgancikloviru je prechodná a nízka. Biologická dostupnosť gancikloviru z perorálnych dávok valgancikloviru je približne 60 % u všetkých študovaných skupín pacientov a výsledná expozícia gancikloviru je podobná expozícii po jeho intravenóznom podaní (pozri nižšie uvedenú tabuľku). Pre porovnanie, biologická dostupnosť gancikloviru po podaní 1000 mg perorálneho gancikloviru (vo forme kapsúl) je 6 – 8 %.

Valganciklovir u HIV pozitívnych a CMV pozitívnych pacientov:

Systémová expozícia u HIV pozitívnych, CMV pozitívnych pacientov po podávaní gancikloviru a valgancikloviru dvakrát denne počas jedného týždňa je:

Dokázalo sa, že účinnosť gancikloviru súvisiaca s predĺžením času do progresie CMV retinitídy koreluje so systémovou expozíciou (AUC).

Valganciklovir u pacientov s transplantátom solídneho orgánu:

Systémová expozícia gancikloviru v rovnovážnom stave u pacientov s transplantátom solídneho orgánu po každodennom perorálnom podávaní gancikloviru a valgancikloviru je:

Systémová expozícia gancikloviru u pacientov s transplantátom srdca, obličiek a pečene bola podobná po perorálnom podaní valgancikloviru podľa odporúčania dávkovania pre pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Účinok jedla:

Ak sa valganciklovir v odporúčanej dávke 900 mg podával spolu s jedlom, zaznamenali sa vyššie hladiny priemernej AUC gancikloviru (približne o 30 %) a priemernej Cmax gancikloviru (približne o 14 %) než za podmienok hladovania. Ak sa valganciklovir užíval spolu s jedlom, poklesli aj individuálne odchýlky v expozícii gancikloviru. Valganciklovir sa v klinických štúdiách podával len s jedlom. Preto sa odporúča podávanie Valdaminu s jedlom (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Kvôli rýchlej premene valgancikloviru na ganciklovir sa väzba valgancikloviru na plazmatické bielkoviny nestanovila. Rovnovážny distribučný objem (Vd) gancikloviru po intravenóznom podaní bol 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Pre i.v. ganciklovir koreluje distribučný objem s telesnou hmotnosťou, s hodnotami pre rovnovážny distribučný objem v rozmedzí od 0,54 do 0,87 l/kg. Ganciklovir preniká do cerebrospinálnej tekutiny.Väzba gancikloviru na plazmatické bielkoviny bola 1 – 2 % pri koncentráciách od 0,5 až 51 mikrogramov/ml.

Biotransformácia

Valganciklovir sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje na ganciklovir. Žiadne iné metabolity sa nezistili. Samotný ganciklovir sa významne nemetabolizuje.

Eliminácia

Po podaní perorálneho valgancikloviru sa liek rýchlo hydrolyzuje na ganciklovir. Ganciklovir sa eliminuje zo systémovej cirkulácie glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou. U pacientov s normálnou funkciou obličiek sa do 24 hodín viac ako 90 % i.v. podaného gancikloviru objavilo v moči nezmetabolizo­vaného. U pacientov s normálnou funkciou obličiek klesali po dosiahnutí vrcholu plazmatické koncentrácie gancikloviru po podaní valgancikloviru s polčasom v rozmedzí od 0,4 h do 2,0 h.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pediatrická populácia

• V štúdii fázy II zameranej na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku od 4 mesiacov do 16 rokov, n = 63), ktorým bol transplantovaný solídny orgán, bol valganciklovir podávaný jedenkrát denne po dobu až 100 dní. Farmakokinetické parametre boli podobné pri rôznych typoch orgánov a rozličnom veku a porovnateľné s dospelými. Model farmakokinetiky populácie naznačil, že biologická dostupnosť je približne 60 %. Klírens bol pozitívne ovplyvnený plochou povrchu tela aj renálnou funkciou.

• V štúdii fázy I zameranej na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Valganciklovir je prekurzorom gancikloviru, a preto účinky, ktoré sa pozorujú u gancikloviru sa rovnako vzťahujú aj na valganciklovir. Toxicita valgancikloviru v predklinických štúdiách o bezpečnosti bola rovnaká ako u gancikloviru, pričom vznikala pri expozícii gancikloviru v koncentráciách, porovnateľných alebo nižších ako v koncentráciách, ktoré sa podávali ľuďom v indukčnej dávke.

Pozorovala sa gonadotoxicita (strata testikulárnych buniek) a nefrotoxicita (urémia, bunková degenerácia), ktoré boli ireverzibilné, myelotoxicita (anémia, neutropénia, lymfocytopénia) a gastrointestinálna toxicita (nekróza slizničných buniek), ktoré boli reverzibilné.

Ganciklovir bol v bunkách myších lymfómov mutagénny a klastogénny v bunkách cicavcov. Takéto výsledky sú v súlade s pozitívnou štúdiou karcinogenity myší s ganciklovirom. Ganciklovir je potenciálny karcinogén.

Ďalšie štúdie ukázali, že ganciklovir je, teratogénny, embryotoxický, inhibuje spermatogenézu (poškodzuje mužskú plodnosť) a potláča ženskú plodnosť.

Údaje zo štúdií na zvieratách naznačujú, že ganciklovir sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza (E460) krospovidón typ A (E1202) povidón (K 30) (E1201) kyselina stearová (E570)

Filmový obal:

hypromelóza 3 cP (E464)

hypromelóza 6 cP (E464)

oxid titaničitý (E171)

makrogol 400 (E1521)

červený oxid železitý (E172) polysorbát 80 (E433)

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky.

Čas použiteľnosti po prvom otvorení HDPE obalu je 2 mesiace.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

OPA-Al-PVC/Al blister vložený do papierovej škatule: 60 tabliet

Fľaša z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) s vloženým vatovým tampónom a s ochranným polypropylénovým uzáverom s detskou poistkou a s tesniacou vrstvou (vyrobená na báze vosku, fólie, PET a tepelného tesnenia): 60 tabliet.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30–38.

Maďarsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0024/15-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. januára 2015