Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg - súhrnné informácie

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg

Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 333 mg valproanu sodného a 145 mg kyseliny valproovej (čo celkovo zodpovedá 500 mg valproanu sodného).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Biela, podlhovastá tableta s predĺženým uvoľňovaním s deliacimi ryhami na oboch stranách.

Tableta môže byť rozdelená na dve rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Na liečbu:

• – generalizovaných záchvatov vo forme absencií, myoklonických a tonicko-klonických záchvatov,

a v kombinovanej liečbe iných typov záchvatov, napr. jednoduché a komplexné parciálne záchvaty a parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou, ak tieto formy záchvatov neodpovedajú na zvyčajnú antiepileptickú liečbu.

Poznámka:

U malých detí do 3 rokov a vrátane 3 rokov sú antiepileptiká obsahujúce kyselinu valproovú liečbou prvej voľby len vo výnimočných prípadoch.

Liečba manickej fázy bipolárnej afektívnej poruchy, ak je liečba lítiom kontraindikovaná alebo nie je tolerovaná. U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu akútnej mánie valproátom, sa môže zvážiť pokračovanie liečby po manickej epizóde.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Poznámka:

Pri zmene predchádzajúcej liečby liekovými formami bez predĺženého uvoľňovania na Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg treba zabezpečiť, aby sa v sére udržali dostatočné hladiny kyseliny valproovej.

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá, ženy vo fertilnom veku a gravidné ženy

Liečbu Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg môže začať a ďalej sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou epilepsie alebo bipolárnej poruchy. Liečbu možno začať iba v prípade, ak nie sú účinné iné spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje (pozri časť 4.4 a 4.6) a pomer prínosu a rizika sa musí vždy pri pravidelných kontrolách počas liečby dôkladne prehodnotiť. Prednostne sa má Valpro-ratiopharm Chrono 500 predpisovať ako monoterapia a v najnižšej účinnej dávke, pokiaľ možno vo forme s predĺženým uvoľňovaním na zabránenie veľmi vysokých plazmatických koncentrácií. Denná dávka sa musí rozdeliť minimálne na dve jednotlivé dávky.

Záchvaty

Dávkovanie má určiť a monitorovať odborník na základe individuálnych podmienok. Stanovenie dávky sa má primárne určiť skôr na základe klinických znakov, než na rutinnom monitorovaní sérových koncentrácií. Stanovenie sérových hladín môže byť užitočné v prípade toxických symptómov alebo pri nedostatočnom účinku (pozri časť 5.2). Cieľom je dosiahnuť absenciu záchvatov pri najnižšej možnej dávke.

Na dosiahnutie optimálnej účinnej dávky sa odporúča prírastkové (postupné) zvyšovanie dávky. Na uľahčenie postupného zvyšovania dávky a presnej titrácie udržiavacej dávky sú dostupné rôzne sily a liekové formy.

Zvyčajná začiatočná dávka v monoterapii je 5–10 mg kyseliny valproovej/kg telesnej hmotnosti, a tá sa má postupne zvyšovať každé 4–7 dní približne o 5 mg kyseliny valproovej/kg telesnej hmotnosti.

V niektorých prípadoch sa plný účinok nepozoruje až 4 – 6 týždňov. Denná dávka sa preto nemá príliš rýchlo zvyšovať nad priemerné množstvá.

Zvyčajná priemerná denná dávka počas dlhodobej liečby je:

• – 20 mg kyseliny valproovej /kg telesnej hmotnosti u dospelých a starších pacientov,

• – 25 mg kyseliny valproovej /kg telesnej hmotnosti u mladistvých,

• – 30 mg kyseliny valproovej /kg telesnej hmotnosti u detí.

  Podľa toho sa ako návod odporúčajú nasledovné denné udržiavacie dávky:

  Vek	Telesná hmotnosť	Priemerná dávka v mg*/deň
  Deti 3 – 6 ročné	približne 15 – 25 kg	450 – 600
  7–14 ročné	približne 25 – 40 kg	750– 1200
  Mladiství od 14 rokov	približne 40 – 60 kg	1000– 1500
  Dospelí	približne od 60 kg	1200–2100

  
  

  * Údaje vychádzajúce z mg valproanu sodného.

  Poznámka:

  U detí do 3 rokov by prednostne mala byť použitá lieková forma s nižším obsahom účinnej látky (napr. roztok).

  Ak sa Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg používa v kombinácii s predchádzajúcou liečbou alebo ako

  
  

substitučná terapia predchádzajúcej liečby, dávka akéhokoľvek iného súbežne podávaného antiepileptika, najmä fenobarbitalu, sa musí ihneď znížiť. Ak sa predchádzajúci liek vysadzuje, treba to robiť postupne.

Keďže je účinok iných antiepileptík na indukciu enzýmov reverzibilný, sérové hladiny kyseliny valproovej sa majú kontrolovať približne 4 – 6 týždňov po poslednom užití takéhoto liečiva a ak je to vhodné, denná dávka sa má znížiť.

U pacientov s renálnou insuficienciou alebo hypoproteinémiou treba vziať do úvahy vzostup voľnej formy kyseliny valproovej v sére a ak je to potrebné, dávka sa má znížiť. Rozhodujúcim faktorom v úprave dávkovania je ale klinický obraz, pretože stanovenie celkovej koncentrácie kyseliny valproovej v sére môže viesť k chybným záverom (pozri časť 5.2).

Denná dávka sa podáva v 1 – 2 rozdelených dávkach.

Dospelí:

Dennú dávku má individuálne stanoviť a kontrolovať vyšetrujúci lekár. Úvodná odporučená denná dávka je 750 mg. Okrem toho, v klinických štúdiách úvodná dávka 20 mg valproátu/kg telesnej hmotnosti preukázala prijateľný bezpečnostný profil. Lieková forma tablety s predĺženým uvoľňovaním sa môže podávať jedenkrát alebo dvakrát denne. Dávka sa má zvyšovať tak rýchlo ako je to možné, aby sa dosiahli najnižšie terapeutické dávky s požadovaným klinickým účinkom. Denná dávka sa má upraviť podľa klinickej odpovede, aby sa stanovila najnižšia účinná dávka individuálne pre každého pacienta.

Priemerná denná dávka sa pohybuje v rozmedzí 1 000 až 2 000 mg valproátu. Pacientov, ktorí užívajú vyššie dávky ako 45 mg/kg telesnej hmotnosti je potrebné starostlivo sledovať.

Pokračovanie v liečbe manickej fázy bipolárnej afektívnej poruchy sa má individuálne upraviť použitím najnižšej účinnej dávky.

Deti a dospievajúci:

Bezpečnosť a účinnosť Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg sa na liečbu bipolárnej afektívnej poruchy u pacientov mladších ako 18 rokov neskúmala.

Spôsob a dĺžka podávania

Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa majú prednostne užívať 1 hodinu pred jedlom (ráno na prázdny žalúdok). V prípade gastrointesti­nálnych nežiaducich účinkov počas liečby treba tablety s predĺženým uvoľňovaním užívať počas alebo po jedle. Majú sa prehltnúť v celku alebo ako polovičky, nemajú sa žuvať a majú sa užiť s veľkým množstvom tekutiny (napr. pohárom vody).

Trvanie liečby určí vyšetrujúci lekár.

Antiepileptická liečba je vždy dlhodobá liečba.

Odborník (neurológ, detský neurológ) rozhodne o úprave dávkovania, trvaní liečby a vysadení Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg jednotlivo. Vo všeobecnosti sa nemá pokúšať o znižovanie dávky alebo vysadenie lieku, pokiaľ pacient nie je bez záchvatov minimálne dva alebo tri roky. Vysadzovanie sa musí uskutočňovať formou postupného znižovania dávky v období jedného alebo dvoch rokov. Deťom sa má umožniť vyrásť z dávky na kg telesnej hmotnosti namiesto upravovania dávky podľa veku, ak sa nálezy EEG nezhoršujú.

Skúsenosti s dlhodobým užívaním Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg sú obmedzené, najmä u detí vo veku do 6 rokov.

4.3 Kontraindikácie

• – precitlivenosť na kyselinu valproovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

• – osobná alebo rodinná anamnéza pečeňového ochorenia alebo závažná aktívna porucha funkcie pečene alebo pankreasu,

• – porucha funkcie pečene končiaca úmrtím u súrodenca počas liečby kyselinou valproovou,

• – porfýria,

• – poruchy koagulácie,

• – poruchy cyklu močoviny (pozri tiež časť 4.4.)

• – Valproát je kontraindikovaný u pacientov, u ktorých je známe, že majú mitochondriálnu poruchu spôsobenú mutáciami jadrového génu kódujúceho mitochondriálny enzým polymerázu Y (POLG), napr. Alpers-Huttenlocher syndróm, a u detí mladších ako dva roky, ktoré sú s podozrením na poruchu súvisiacu s POLG (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Dievčatá v detskom veku/dospievajúce dievčatá/ženy vo fertilnom veku/Gravidita: Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg sa nemá podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa smie iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje, pretože má vysoký teratogénny potenciál a predstavuje riziko vývinových porúch u detí vystavených valproátu in utero. Pomer prínosu a rizika je nutné dôkladne zvažovať vždy pri pravidelných kontrolách počas liečby, v puberte a obzvlášť, ak žena vo fertilnom veku liečená Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg plánuje graviditu alebo zistí, že je gravidná.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu a musia byť informované o rizikách spojených s užívaním Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg počas gravidity (pozri časť 4.6).

Lekár musí zaistiť, aby boli pacientke poskytnuté úplné informácie o rizikách vrátane príslušných materiálov, ako napr. informačné brožúry pre pacienta, aby dobre porozumela rizikám liečby.

Lekár sa musí obzvlášť uistiť, že pacientka rozumie:

• Povahe a rozsahu rizík expozície počas gravidity, obzvlášť teratogénnych rizík a rizík vývinových porúch.
• Nutnosti používania účinnej antikoncepcie.
• Nutnosti pravidelného prehodnocovania liečby.
• Nutnosti okamžite oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslí, že je gravidná alebo ak existuje možnosť gravidity.

U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné (pozri časť 4.6).

Liečba valproátom môže pokračovať iba po prehodnotení pomeru prínosov a rizík liečby lekárom so skúsenosťami s liečbou epilepsie alebo bipolárnej poruchy.

Upozornenia

Závažné poškodenie pečene sa vyskytlo menej často, poškodenie pankreasu zriedkavo.

Najčastejšie sú postihnuté dojčatá a malé deti do 3 rokov, ktoré sú náchylné na závažné epileptické záchvaty, najmä pri kombinácii kyseliny valproovej s inými antikonvulzívnymi látkami alebo ak je tiež prítomné poškodenie mozgu, mentálna retardácia alebo vrodené metabolické ochorenie. V tejto skupine pacientov sa má kyselina valproová podávať s mimoriadnou opatrnosťou a v monoterapii. Väčšina prípadov poškodenia pečene sa zaznamenala počas prvých 6 mesiacov liečby, najmä medzi druhým a dvanástym týždňom.

Skúsenosti ukázali, že nad 3 roky (hlavne u pacientov starších ako 10 rokov) frekvencia hepatálnych ochorení výrazne klesá.

Priebeh týchto ochorení môže byť smrteľný. Súbežný výskyt hepatitídy a pankreatitídy zvyšuje riziko smrteľného priebehu.

Samovražda / samovražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg. Pacientov je preto potrebné sledovať pre príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a ich opatrovateľom) je potrebné odporučiť, aby vyhladali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Príznaky pečeňového a/alebo pankreatického poškodenia

Závažnému alebo smrteľnému poškodeniu pečene a/alebo pankreasu môžu predchádzať nešpecifické symptómy ako sú zvýšená frekvencia/zá­važnosť záchvatov, porucha vedomia so zmätenosťou, podráždenie, poruchy pohybov, nevoľnosť, asténia, strata chuti do jedla, odpor k známemu jedlu alebo ku kyseline valproovej, nauzea, vracanie, abdominálna bolesť, letargia, a najmä v prípadoch poškodenia pečene, hematómy, epistaxa a lokálne alebo generalizované edémy. Pacientov, najmä dojčatá a batoľatá, treba starostlivo sledovať s ohľadom na tieto symptómy. Ak tieto symptómy pretrvávajú alebo sú závažné, treba okrem dôkladného klinického vyšetrenia vykonať aj príslušné laboratórne testy (pozri nižšie opatrenia na včasné rozpoznanie).

Ošetrujúci lekár sa nemá spoliehať iba na laboratórne nálezy, keďže nie sú vo všetkých prípadoch bez normálnych limitov. Najmä na začiatku liečby môžu byť pečeňové enzýmy zvýšené nezávisle na poškodení funkcie pečene. Preto je anamnéza a klinický obraz vždy rozhodujúci na posúdenie laboratórnych nálezov.

Opatrenia na včasné rozpoznanie poškodenia pečene a/alebo pankreasu

Pred začatím liečby: treba poskytnúť detailnú históriu lekárskych vyšetrení, najmä s ohľadom na metabolické poruchy, hepatopatiu, pankreatické ochorenie a koagulopatie, klinické vyšetrenie a laboratórne testy (napr. PTT, fibrinogén, koagulačné faktory, INR, celkový proteín, krvný obraz vrátane trombocytov, bilirubín, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipázu, alfa-amylázu, krvnú glukózu). Štyri týždne po začatí liečby treba prekontrolovať laboratórne testy koagulačných parametrov INR a PTT, SGOT, SGPT, bilirubínu a amylázy.

U detí bez abnormálnych klinických symptómov treba krvný obraz vrátane trombocytov, SGOT a SGPT kontrolovať každú druhú návštevu.

U pacientov bez klinických nálezov, ale s patologickými laboratórnymi testami po 4 týždňoch liečby, treba vykonať následné kontroly trikrát v maximálne 2-týždňových intervaloch a potom v mesačných intervaloch až do 6 mesiacov liečby.

U pacientov >15 rokov a dospelých sa vyžadujú pred začatím liečby a mesačne počas prvých 6 mesiacov liečby kontroly klinických a laboratórnych vyšetrení.

Vo všeobecnosti sa po 12 mesiacoch liečby bez abnormálnych nálezov považujú za postačujúce 2 – 3 vyšetrenia ročne.

Rodičov treba informovať o možných príznakoch poškodenia pečene a/alebo pankreasu a treba ich inštruovať, aby v prípade nezvyčajných klinických symptómov ihneď upozornili ošetrujúceho lekára, nehľadiac na túto časovú schému.

Treba zvážiť okamžité vysadenie liečby, ak sa objaví niektorý z nasledovných príznakov: nevysvetliteľné zhoršenie celkového stavu, klinické príznaky poškodenia pečene a/alebo pankreasu, poruchy koagulácie, viac ako 2 – až 3 násobný vzostup SGPT alebo SGOT, dokonca aj bez prítomnosti klinických príznakov (treba zvážiť indukciu pečeňových enzýmov súbežným podaním iných liekov), mierny (1až 1,5 násobný) vzostup SGPT alebo SGOT sprevádzaný akútnou horúčkovitou infekciou, poškodenie funkcie koagulačných parametrov, výskyt nežiaducich účinkov nezávislých na dávke.

Ďalšie upozornenia

Súbežné užívanie kyseliny valpróovej/val­proanu sodného a karbapenemu sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Metabolické ochorenia, najmä dedičné enzymopatie

Ak je podozrenie enzýmovej poruchy cyklu močoviny, metabolické vyšetrenie je nutné urobiť ešte pred začiatkom liečby kyselinou valproovou a to z dôvodu rizika hyperamonémie v dôsledku kyseliny valproovej (pozri tiež časť 4.3.)

Preto, ak sa objavia príznaky ako sú apatia, somnolencia, vracanie, hypotenzia a vzostup výskytu záchvatov počas liečby kyselinou valproovou, majú sa stanoviť sérové hladiny amoniaku a kyseliny valproovej; ak je to nevyhnutné, dávka Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg. sa má znížiť alebo vysadiť. Vysadenie liečby by malo prebiehať pri podávaní adekvátnej dávky iného antileptiká.

Je potrebné poznamenať, že po začatí liečby kyselinou valproovou môže dôjsť k neškodným nevoľnostiam, niekedy spojené s vracaním a stratou chuti do jedla, ktoré je spontánne reverzibilné alebo po znížení dávky.

Hematológia

Pred začatím liečby, chirurgickým zákrokom alebo zubnou operáciou a v prípadoch spontánneho hematómu alebo krvácania sa odporúča monitorovanie krvného obrazu, vrátane krvných doštičiek, krvácavosti a koagulačných testov (pozri časť 4.8.)

Pri súbežnom podaní antagonistov vitamínu K sa odporúča prísne monitorovanie INR.

Poškodenie kostnej drene

Pacienti s predchádzajúcim poškodením kostnej drene musia byť starostlivo monitorovaní.

Odpoveď imunitného systému

Kyselina valproová môže tiež zriedkavo vyvolať systémový lupus erytematosus alebo spôsobiť jeho opätovné prepuknutie. Z tohto dôvodu musí byť u pacientov so systémovým lupus erytematosus zvážený prínos Valpro-ratiopharm Chrono oproti možným rizikám. Kombinácia lamotrigínu a kyseliny valproovej spôsobuje zvýšenie rizika (závažných) kožných reakcií, obzvlášť u detí.

Renálna nedostatočnosť a hypoproteinémia

U pacientov s renálnou nedostatočnosťou alebo hypoproteinémiou treba vziať do úvahy zvýšenie neviazanej formy kyseliny valproovej na sérové proteíny a ak je to vhodné treba znížiť dávku.

Prírastok hmotnosti

Pacientov treba informovať o možnom prírastku na váhe a o možných opatreniach na kontrolu hmotnosti.

Hormón štítnej žľazy

Valproát v závislosti od koncentrácie v plazme môže vytláčať tyroidné hormóny z miest, kde sa viažu na proteíny v plazme a urýchlovať ich metabolizáciu, čo môže viesť k chybnej diagnóze hypotyreoidizmu.

Pacienti so známym alebo suspektným (pravdepodobným) mitochondriálnym ochorením

Valproát môže spustiť alebo zhoršiť klinické príznaky skrytých mitochondriálnych ochorení spôsobených mutáciami DNA a tiež jadrového génu kódujúceho POLG.

Najmä, valproátom indukované akútne pečeňové zlyhanie a úmrtia spojené s pečeňovým zlyhaním, boli častejšie hlásené u pacientov s dedičnými neurometabolickými syndrómami spôsobenými mutáciami jadrového génu pre mitochondriálnu DNK polymerázu Y (POLG), t.j. Alpers-Huttenlocherov syndróm.

Výskyt ochorení súvisiace s POLG môžeme predpokladať u pacientov s rodinnou anamnézou alebo so symptómami pripomínajúce poruchy súvisiace s POLG, zahŕňajúce, ale neobmedzené len na neobjasnenú encefalopatiu, refraktérnu epilepsiu (fokálnu, myoklonickú), rôzne formy status epilepticus, vývojové oneskorenia, psychomotorickú regresiu, axonálnu senzomotorickú neuropatiu, myopatiu, cerebelárna ataxiu, oftalmoplégiu, alebo komplikovanú migrénu s aurou v okcipitálnej oblasti.

Testovanie mutácie POLG by mali byť vykonávané v súlade so súčasnou klinickou praxou na diagnostike týchto chorôb (pozri časť 4.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Ak sa Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg kombinuje s inými antikonvulzívami, môžu sa objaviť aditívne účinky na sérové koncentrácie liečiva.

Kyselina valproová je ovplyvnená:

Antiepileptiká indukujúce enzýmy, ako sú fenobarbital, fenytoín, primidón a karbamazepín, zvyšujú elimináciu kyseliny valproovej a tak znižujú jej účinok.

Pri liečbe kyselinou valproovou, by sa malo brať do úvahy, že pri ukončení liečby týmito induktormi, sa plazmatické koncentrácie kyseliny valproovej môžu zvýšiť v prvých 2 týždňov po vysadení liečby induktormi.

Felbamát vedie k lineárnemu, na dávke závislému 18% vzostupu sérových koncentrácií voľnej formy kyseliny valproovej.

Meflochín zvyšuje rozpad kyseliny valproóvej a tiež má potenciál vyvolať záchvaty. Súbežné užívanie tak môže vyvolať epileptické záchvaty.

Pokles hladiny kyseliny valpróovej v krvi bol hlásený pri jej súbežnom podaní s karbapenémom a mal za následok 60 – 100% pokles hladiny kyseliny valproóvej počas dvoch dní. Pre rýchly nástup a rozsah poklesu sa súbežné podávanie karbapenému pacientom stabilizovaným na kyseline valpróovej nepovažuje za ľahko zvládnuteľné a preto sa mu odporúča vyhnúť (pozri časť 4.4).

Sérová koncentrácia kyseliny valproovej sa môže súbežným podávaním cimetidínu, erytromycínu a fluoxetínu zvýšiť. Zaznamenali sa však aj prípady, keď sa po súbežnom užívaní fluoxetínu sérové koncentrácie kyseliny valproovej znížili.

Súbežné užívanie kyseliny valproovej a antikoagulancií alebo kyseliny acetylsalicylovej môže zvýšiť sklon ku krvácaniu. Acetylsalicylová kyselina znižuje aj väzbu kyseliny valproovej na plazmatické bielkoviny.

Lieky obsahujúce kyselinu valproovú sa nemajú, najmä u dojčiat a batoliat, podávať súbežne s kyselinou acetylsalicylovou na liečbu horúčky a bolesti. Pri súbežnom používaní sa preto odporúča pravidelné monitorovanie hodnôt zrážania krvi.

Kyselina valproová ovplyvňuje:

Zvlášť klinicky významné je zvýšenie koncentrácií fenobarbitalu v dôsledku kyseliny valproovej. Môžu viesť k hlbokému útlmu (hlavne u detí). V takýchto prípadoch sa má dávka fenobarbitalu alebo primidónu znížiť (primidón sa čiastočne metabolizuje na fenobarbital). Preto sa prísne sledovanie odporúča zvlášť počas prvých 15 dní kombinovanej liečby.

U pacientov, ktorí sa už podrobujú liečbe fenytoínom, môže pridanie kyseliny valproovej alebo zvýšenie dávky tohto lieku spôsobiť vzostup voľnej formy fenytoínu (koncentrácia účinnej frakcie, ktorá nie je viazaná na bielkoviny) bez vzostupu sérových hladín celkového fenytoínu. Toto môže zvýšiť riziko nežiaducich účinkov, najmä poškodenia mozgu (pozri časť 4.8).

• V kombinovanej liečbe s kyselinou valproovou a karbamazepínom boli popísané príznaky, ktoré môžu byť dôsledkom potenciovania toxických účinkov karbamazepínu kyselinou valproovou. Klinické monitorovanie je indikované najmä na začiatku kombinovanej liečby a keď ak to potrebné, treba upraviť dávku.

• V kombinácii s barbiturátmi, neuroleptikami a antidepresívami môže kyselina valproová potenciovať centrálne depresívne účinky týchto liekov. Pacientov, ktorí dostávajú takéto kombinácie, treba prísne sledovať a má sa im urobiť primeraná úprava dávkovania.

Keďže je kyselina valproová čiastočne metabolizovaná na ketolátky, je potrebné vziať do úvahy možnosť falošne pozitívnych reakcií pri testovaní vylučovania ketolátok u diabetických pacientov s podozrením na ketoacidózu.

Kyselina valproová môže zvýšiť sérové koncentrácie zidovudínu, čo môže viesť k jeho zvýšenej toxicite.

Iné interakcie:

Súčasné podávanie topiramátu a kyseliny valproovej bolo spojené s hyperamonémiou s alebo bez encefalopatie u pacientov, ktorí tolerovali tieto lieky samostatne. Tento nežiaduci účinok nie je dôsledkom farmakokinetickej interakcie. Môže byť vhodné skúmať hladiny amoniaku v krvi u pacientov, u ktorých bolo hlásené podchladenie. Vo väčšine prípadov, príznaky a znaky slabli po vysadení liekov.

Účinok perorálnej antikoncepcie („minitablety“) kyselinou valproovou nie je narušený, keďže látka nemá enzým indukujúci účinok.

Potenciálne hepatotoxické liečivá a alkohol môžu zvýšiť hepatotoxicitu kyseliny valproovej.

Po súbežnej liečbe kyselinou valproovou s klonazepamom sa objavilo u pacientov so záchvatmi typu absencie v anamnéze štádium absencií.

U jednej pacientky so schizoafektívnou poruchou sa po súbežnej liečbe kyselinou valproovou, sertralínom a risperidónom vyskytla katatónia.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg sa nemá podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa smie iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

Gravidita a riziko spojené s užívaním valproátu

Užívanie valproátu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi je spojené s poruchami u detí po narodení. Dostupné údaje naznačujú, že pri antiepileptickej polyterapii s valproátom je vyššie riziko výskytu kongenitálnych malformácií ako pri užívaní valproátu samotného.

Kongenitálne malformácie

Údaje získané z metaanalýzy (vrátane registrov a kohortových štúdií) ukázali, že 10,73 % detí matiek s epilepsiou, ktoré užívali v priebehu gravidity valproát samotný, majú vrodené poruchy (95 % CI: 8,16 – 13,29). Jedná sa o vyššie riziko závažných malformácií ako u bežnej populácie, u ktorej sa toto riziko pohybuje okolo 2–3 %. Riziko je závislé od dávky, avšak nie je možné stanoviť prahovú dávku, pod ktorou by žiadne riziko neexistovalo.

Dostupné údaje ukazujú zvýšený výskyt menej závažných aj ťažkých malformácií. Medzi najčatejšie typy malformácií patria poruchy neurálnej trubice, dysmorfizmus tváre, rázštep pery a podnebia, kraniostenóza, poruchy srdca, obličiek a urogenitálneho traktu, poruchy končatín (vrátane bilaterálnej aplázie rádia) a viacpočetné anomálie zahŕňajúce rôzne telesné systémy.

Vývinové poruchy

Údaje naznačujú, že expozícia valproátu in utero môže mať nežiaduce účinky na duševný a fyzický vývin exponovaných detí. Zdá sa, že riziko je závislé od dávky, avšak na základe dostupných údajov nemožno stanoviť prahovú dávku, pod ktorou riziko nehrozí. Presné gestačné obdobie tohto rizika je nejasné a možnosť rizika v priebehu celej gravidity nemožno vylúčiť.

Štúdie u detí predškolského veku vystavených valproátu in utero ukazujú, že až 30–40 % vykazuje oneskorenie v ranom vývine, ako napr. rozprávanie a neskôr chôdza, znížené intelektuálne schopnosti, slabé jazykové zručnosti (rozprávanie a porozumenie) a problémy s pamäťou.

Inteligenčný kvocient (IQ) meraný u detí v školskom veku (6 rokov), ktoré boli vystavené valproátu in utero, bol v priemere o 7–10 bodov nižší ako u detí, ktoré boli vystavené iným antiepileptikám. Hoci pôsobenie ďalších faktorov nemožno vylúčiť, existujú dôkazy, že riziko mentálnej poruchy u detí vystavených valproátu môže byť nezávislé na materskom IQ.

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o dlhodobých výsledkoch.

Dostupné údaje naznačujú, že deti vystavené valproátu in utero majú zvýšené riziko porúch autistického spektra (približne trojnásobne) a detského autizmu (približne päťnásobne) v porovnaní s bežnou populáciou zahrnutou v štúdii.

Obmedzené údaje naznačujú, že u detí vystavených valproátu in utero sa môžu s väčšou pravdepodobnosťou vyvinúť príznaky poruchy pozornosti/hy­peraktivity (ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá a ženy vo fertilnom veku (pozri vyššie a časť 4.4)

Ak žena plánuje graviditu

• Tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxiou matky počas gravidity môžu predstavovať určité riziko smrti pre matku a plod.
• U žien, ktoré plánujú graviditu alebo sú gravidné, sa musí liečba valproátom prehodnotiť.
• U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

• – Použiť najnižšiu účinnú dávku a rozdeliť dennú dávku valproátu na niekoľko menších dávok užitých v priebehu celého dňa. Použitie formy s predĺženým uvoľňovaním môže byť vhodnejšie ako iné liekové formy, aby sa zabránilo vysokým hodnotám plazmatickej koncentrácie.

• – Dopĺňanie folátov pred graviditou môže znížiť riziko porúch neurálnej trubice, ktoré sa môžu vyskytnúť u všetkých gravidít. Avšak dostupné údaje nepotvrdzujú, že foláty bránia výskytu vrodených porúch alebo malformácií spôsobených podávaním valproátu v priebehu gravidity.

• – Zaviesť špecializované prenatálne sledovanie za účelom zistenia možného výskytu porúch neurálnej trubice alebo iných malformácií.

Riziko u novorodencov

• – U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené s frekvenciou výskytu veľmi zriedkavo prípady hemoragického syndrómu. Tento hemoragický syndróm súvisí s trombocytopéniou, hypofibrinogenémiou a/alebo znížením ďalších koagulačných faktorov. Taktiež bola hlásená afibrinogenémia, ktorá môže byť fatálna. Avšak tento syndróm je potrebné odlíšiť od poklesu faktorov vitamínu K vyvolaných fenobarbitalom a enzymatickými induktormi. Preto sa musí u novorodencov vyšetriť počet krvných doštičiek, hladina fibronogénu v plazme, koagulačné faktory a urobiť koagulačné testy.

• – U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas tretieho trimestra gravidity, boli hlásené prípady hypoglykémie.

• – U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené prípady hypotyreózy.

• – U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas tretieho trimestra gravidity, sa môže vyskytnúť syndróm z vysadenia (ako je najmä nepokoj, podráždenosť, nadmerná vzrušivosť, nervozita, hyperkinéza, tonické poruchy, tras, kŕče a poruchy kŕmenia).

Dojčenie

Valproát sa vylučuje do materského mlieka s koncentráciou v rozmedzí od 1 % do 10 % hladiny v sére matky. U kojených novorodencov/doj­čiat liečených žien boli hlásené hematologické poruchy (pozri časť 4.8).

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Valpro-ratiopharm Chrono sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa oproti prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

U žien užívajúcich valproát boli hlásené amenorea, polycystické vaječníky a zvýšené hladiny testosterónu (pozri časť 4.8). Podávanie valproátu môže taktiež narušiť fertilitu mužov (pozri časť 4.8). Kazuistiky ukazujú, že poruchy fertility sú po ukončení liečby reverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na začiatku liečby s Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg sa pri užívaní vyšších dávok alebo

v kombinácii s centrálne pôsobiacimi liečivami môžu vyskytnúť účinky na centrálny nervový systém, napr. ospanlivosť alebo zmätenosť, ktoré môžu ovplyvniť vnímanie tak, že schopnosť viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo vykonávať činnosti spojené s rizikom pádu alebo nehody je narušená, a to bez ohľadu na základné ochorenie. Tento účinok je výraznejší pri súbežnom požívaní alkoholu.

4.8 Nežiaduce účinky

Časté: trombocytopénia alebo leukopénia. Pri pokračovaní liečby sú často úplne reverzibilné a sú vždy revezibilné po vysadení kyseliny valproovej.

Menej časté: periférny edém, krvácanie.

Zriedkavé: Znížený fibrinogén, väčšinou bez klinických príznakov a najmä pri vysokých dávkach (valproát sodný má inhibičný účinok na druhú fázu agregácie krvných doštičiek).

Veľmi zriedkavé: porucha funkcie kostnej drene môže viesť k lymfopénii, neutropénii, pancytopénii alebo anémii or agranulocytosis.

Znížená koncentrácia fibrinogénu, narušená agregácia doštičiek a/alebo trombocytopatia z dôvodu chýbania faktora VIII/ von Willebrandovho faktora (pozri časť 4.4) môže viesť k predĺženiu času krvácania.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: lupus erytematosus.

Neznáme: Angioedém, lieková vyrážka s eosinophilanovými a systémovými príznakmi (DRESS syndróm).

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: izolovaná a mierna hyperamonémia bez zmeny parametrov pečeňových funkcií, ktoré nevyžadujú ukončenie liečby. Okrem toho boli zaznamenané prípady hyperamonémie, ktoré boli sprevádzané neurologickými symptómami. V takýchto prípadoch sa vyžadujú ďalšie vyšetrenia (pozri časti 4.3 a 4.4).

Časté: na dávke závislý nárast alebo úbytok na hmotnosti, zvýšená chuť do jedla alebo strata chuti do jedla.

Zriedkavé: obezita

Veľmi zriedkavé:

Hyponatriémia.

Neznáme:

Syndróm neprimeranej sekrécie ADH (SIADH).

V klinickej štúdii so 75 deťmi sa počas liečby liekmi obsahujúcimi kyselinu valproovú pozorovala znížená aktivita biotinidázy. Tiež sú zaznamenané prípady deficiencie biotínu.

Psychické poruchy

Menej časté: podráždenosť, hyperaktivita a zmätenosť, najmä na začiatku liečby.

Boli pozorované halucinácie.

Poruchy nervového systému

Časté: ospanlivosť podmienená dávkou, tremor alebo parestézy.

Únava a ospalosť, apatia a ataxia boli bežne pozorované pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami.

Menej časté: najmä na začiatku liečby bolesť hlavy, spasticita, ataxia. Krátko po požití lieku obsahujúcom kyselinu valproovú bola pozorovaná encefalopatia. Patogenéza sa nestanovila a encefalopatia je po vysadení lieku reverzibilná. V niektorých prípadoch boli popísané zvýšené hladiny amoniaku a v kombinovanej terapii s fenobarbitalom zvýšené hladiny fenobarbitalu. Medzi menej časté patrí aj stupor, ktorý niekedy kulminuje do kómy, čiastočne spojený s nárastom výskytu záchvatov. Príznaky sa zmiernia po znížení dávky alebo vysadení lieku. Väčšina týchto prípadov sa objavila pri kombinovanej liečbe (najmä s fenobarbitalom) alebo po náhlom zvýšení dávky.

Zriedkavé: zriedkavo, najmä pri vyšších dávkach, alebo pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami bola popísaná chronická encefalopatia s neurologickými symptómami a poruchy vyššej kortikálnej funkcie. Patogenéza takýchto porúch nebola jasne stanovená.

Veľmi zriedkavé: demencia v spojení s cerebrálnou atrofiou, reverzibilná po vysadení lieku.

Bol hlásený výskyt reverzibilného Parkinsonovho syndrómu (extrapyramídového ochorenia).

Pri dlhodobej liečbe valproovou kyselinou v kombinácii s inými antiepileptikami, najmä fenytoínom, sa môžu vyskytnúť známky poškodenia mozgu (encefalopatia): zvýšenie záchvatov, chýbanie elánu, stupor, svalová slabosť (svalová hypotenzia), poruchy motoriky (choreoidná dyskinéza) a závažné generalizované zmeny na EEG.

Neznáme: sedácia, extrapyramídové poruchy.

Bol pozorovaný tinitus.

Boli hlásená reverzibilná alebo ireverzibilná strata sluchu, nebola dokázaná súvislosť s liekmi obsahujúcimi kyselinu valproovú.

Poruchy ciev

Zriedkavé: vaskulitída.

Gastrointestinálne poruchy

Menej časté: hypersalivácia, hnačka. Najmä na začiatku liečby boli menej časté hlásenia gastrointesti­nálnych porúch (nauzea, bolesť žalúdka), ktoré zvyčajne ustúpia po niekoľkých dňoch, a to dokonca aj vtedy, ak sa v liečbe pokračuje.

Zriedkavé: poškodenie pankreasu, niekedy končiace úmrtím (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: môže sa vyskytnúť na dávke závislá, závažná (niekedy smrteľná) porucha funkcie pečene. U detí, najmä pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami, sa riziko poškodenia pečene výrazne zvyšuje (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: prechodné vypadávanie vlasov, závislé na dávke, rednutie vlasov, poruchy nechtov a nechtového lôžka

Zriedkavé: erytema multiforme.

Veľmi zriedkavé: závažné kožné reakcie (Stevens-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza alebo Leyllov syndróm).

Poruchy pohybového systému a spojivového tkaniva

Bolo hlásené zníženie hustoty kostnej hmoty, osteopénia, osteoporóza a zlomeniny u pacientov na dlhodobej liečbe kyselinou valproovou. Mechanizmus, ktorým kyselina valproová ovplyvňuje kostný metabolizmus nebol identifikovaný.

Poruchy obličiek a močových ciest

Zriedkavé: Fanconiho syndróm (metabolická acidóza, fosfatúria, aminoacidúria, glykozúria), ktorý bol reverzibilný po vysadení kyseliny valproovej.

U detí sa pozorovala enuréza.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: nepravidelná menštruácia

Zriedkavé: amenorea, dysmenorea, zvýšené hladiny testosterónu a polycystických ovárií.

Vrodené, rodinné a genetické poruchy

Frekvencia neznáma: vrodené chyby a vývojové poruchy (pozri časť 4.4 a časť 4.6).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi zriedkavé: hypotermia, ktorá bola reverzibilná po vysadení kyseliny valproovej.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Pri posudzovaní intoxikácie treba vždy zobrať do úvahy možnosť viacerých intoxikácií, napríklad požitím viacerých liekov pri pokuse o samovraždu.

Pri terapeutických sérových hladinách (50 – 100 ^g/ml) má kyselina valproová relatívne nízku toxicitu. Veľmi zriedkavo sa pri sérových hladinách nad 100 ^g/ml vyskytla u dospelých a detí akútna intoxikácia kyselinou valproovou.

V odbornej literatúre sa zaznamenali ojedinelé prípady akútneho a chronického predávkovania končiace smrťou.

Symptómy predávkovania:

Intoxikácia je charakterizovaná zmätenosťou, útlmom, niekedy ústi do kómy, svalovou slabosťou, hyporeflexiou a areflexiou.

Vyskytli sa izolované prípady hypotenzie, miózy, kardiovaskulárnych a respiračných porúch, edému mozgu, metabolickej acidózy a hypernatrémie.

U dospelých a detí spôsobili vysoké sérové hladiny abnormálne neurologické poruchy, ako napríklad zvýšený sklon k záchvatom a poruchy správania.

Liečba predávkovania:

Nie je známe žiadne konkrétne antidotum.

Klinické zvládnutie predávkovania sa má preto obmedziť na všeobecné opatrenia zamerané na elimináciu toxínu a podporu vitálnych funkcií.

Ak je to možné, v priebehu 30 minút po požití treba vyvolať vracanie, uskutočniť výplach žalúdka alebo podať aktívne uhlie. Je potrebné monitorovanie na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Účinná môže byť hemodialýza a forsírovaná diuréza. Peritoneálna dialýza je menej účinná. Skúsenosti, ktoré by umožnili posúdenie účinnosti hematogénnej perfúzie uhlím alebo kompletnej substitúcie plazmy a transfúzie sú nedostatočné. Preto sa odporúča intenzívna lekárska starostlivosť s monitorovaním sérových koncentrácií, avšak, najmä u detí, bez špecifických detoxikačných výkonov.

Intravenózne podanie naloxonu na odstránenie zastretého vedomia sa v jednom prípade ukázalo byť účinné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty mastných kyselín.

ATC kód: N03AG01

Kyselina valproová je antiepileptická látka, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu podobnosť s inými antikonvulzívnymi liečivami. Najpravdepodob­nejším spôsobom účinku kyseliny valproovej je potenciovanie GABA sprostredkovanej inhibície cez presynaptický účinok na metabolizmus GABA a/alebo priamy postsynaptický účinok na iónové kanáliky neurónovej membrány.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina valproová je veľmi slabo rozpustná vo vode (1:800), sodná soľ je vo vode vysoko rozpustná (1:0,4).

Po perorálnom podaní sa kyselina valproová a jej sodná soľ v gastrointes­tinálnom trakte rýchlo a takmer úplne absorbujú.

Čas najvyšších sérových koncentrácií závisí od galenickej formy:

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg

• V jednotlivej štúdii po vysoko mastnom jedle sa maximálna sérová koncentrácia po požití tablety

• V mozgomiešnom moku koncentrácie valproovej kyseliny zodpovedajú voľnej frakcii valproovej kyseliny v plazme.

• - Biotransformácia, eliminácia

Biotransformácia zahŕňa glukuronidáciu a p (beta), o (omega) a o-1 (omega-1) oxidáciu. Približne 20% podanej dávky sa ako ester glukuronidu získa po renálnej exkrécii v moči. Existuje viac ako 20 metabolitov, pričom metabolity pochádzajúce z omega oxidácie sa považujú za hepatotoxické. Menej ako 5% dávky kyseliny valproovej sa vylúči v moči v nezmenej forme.

Hlavným metabolitom je 3-keto-valproová kyselina, ktorá sa v 3 – 60% vyskytuje v moči. Tento metabolit má u myši antikonvulzívne účinky, avšak u ľudí sa tento účinok nepotvrdil.

• - Plazmatický klírens, plazmatický polčas

• V jednej štúdii bol u pacientov s epilepsiou plazmatický klírens 12,7 ml/min. U zdravých dobrovoľníkov je 5 – 10 ml/min a je zvýšený, ak sa užívajú enzýmy indukujúce antiepileptiká.

• V monoterapii je priemerný plazmatický polčas 12 – 16 hodín a pri dlhodobej liečbe zostáva konštantný.

• - Vylučovanie do materského mlieka

Kyselina valproová prechádza placentárnou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka.

• V rovnovážnom stave je koncentrácia v materskom mlieku približne do 10% sérových koncentrácií.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Počas výskumu chronickej toxicity sa pri vysokých dávkach (250 mg/kg u potkanov, 90 mg/kg u psov) zaznamenala testikulárna atrofia, degenerácia ductus deferens, nedostatočná spermatogenéza a zmeny v pľúcach a prostate.

Testy mutagenicity na baktériách, potkanoch a myšiach boli negatívne.

Dlhodobé štúdie sa uskutočnili na potkanoch a myšiach. Pri veľmi vysokých dávkach sa pozoroval zvýšený výskyt podkožných fibrosarkómov u potkanov mužského pohlavia. V štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že kyselina valproová je teratogénna.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Hypromelóza 4000 mPa.s

Hypromelóza 15000 mPa.s

Draselná soľ acesulfamu

Koloidný oxid kremičitý hydratovaný

Obal tablety

Nátriumlaurylsulfát

Dibutylsebakát

Zásaditý kopolymér butylovaného metakrylátu

Magnéziumstearát

Oxid titaničitý

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale a udržujte na suchom mieste, aby bol liek chránený pred vlhkosťou. Tento liek je hygroskopický. Tablety s predĺženým uvoľňovaním by nemali byť odstránené z ich fólie až do doby bezprostredne pred ich užitím. Blister sa nesmie strihať.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg

– Blister vyrobený z potiahnutej dvojitej hliníkovej fólie

20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 200, 500 (10 × 50 nemocničné balenie) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č. 21/0429/06-S