Valproát chrono Sandoz 500 mg tablety predľženým uvoľňovaním - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Valproát chrono Sandoz 300 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Valproát chrono Sandoz 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Valproát chrono Sandoz 300 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 200 mg nátriumvalproátu a 87 mg kyseliny valproovej, čo spolu zodpovedá 300 mg nátriumvalproátu.

Pomocná látka so známym účinkom: 28 mg sodíka.

Valproát chrono Sandoz 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 333 mg nátriumvalproátu a 145 mg kyseliny valproovej, čo spolu zodpovedá 500 mg nátriumvalproátu.

Pomocná látka so známym účinkom: 47 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Biela tableta fazuľovitého tvaru s predĺženým uvoľňovaním, s deliacou ryhou.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Primárna forma generalizovanej epilepsie

• – typické a atypické absencie (petit mal)

• – myoklonické záchvaty

• – tonicko-klonické záchvaty (grand mal)

• – zmiešané formy tonicko-klonických záchvatov a absencií

• – atonické záchvaty

Taktiež sa môže použiť pri prejavoch epilepsie, ktoré adekvátne neodpovedajú na iné antiepileptiká, ako sú:

Parciálna epilepsia

• – s jednoduchými (fokálnymi) aj komplexnými (psychomotorickými) symptómami.

• – sekundárne formy generalizovanej epilepsie, najmä akinetické a atonické kŕče.

Monoterapia je často možná v prípade primárnej formy generalizovanej epilepsie. Pri parciálnej epilepsii sa častejšie začína kombinovaná liečba, rovnako ako pri sekundárnych formách generalizovanej epilepsie a zmiešaných formách primárnej generalizovanej a parciálnej epilepsie.

Liečba manickej epizódy pri bipolárnej poruche, kedy je liečba lítiom kontraindikovaná alebo nie je tolerovaná. U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu akútnej mánie Valproátom chrono Sandoz, sa môže zvážiť pokračovanie liečby po manickej epizóde.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá, ženy vo fertilnom veku a gravidné ženy Liečbu Valproátom chrono Sandoz 300 mg (500 mg) tabletami s predĺženým uvoľňovaním môže začať a ďalej sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou epilepsie alebo bipolárnej poruchy. Liečbu možno začať iba v prípade, ak nie sú účinné iné spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje (pozri časť 4.4 a 4.6) a pomer prínosu a rizika sa musí vždy pri pravidelných kontrolách počas liečby dôkladne prehodnotiť. Prednostne sa má Valproát chrono Sandoz 300 mg (500 mg) tablety s predĺženým uvoľňovaním predpisovať ako monoterapia a v najnižšej účinnej dávke, pokiaľ možno vo forme s predĺženým uvoľňovaním na zabránenie veľmi vysokých plazmatických koncentrácií. Denná dávka sa musí rozdeliť na najmenej dve jednotlivé dávky.

Epilepsia

Účinná dávka a trvanie dlhodobej liečby majú byť určené individuálne tak, aby bol pacient, obzvlášť gravidné ženy, pri čo najnižšej dávke bez záchvatov. Počas obdobia úpravy dávky sa odporúča sledovanie pacientov. I keď nebola dokázaná dobrá korelácia medzi dennou dávkou, koncentráciou v plazme a terapeutickým účinkom, cieľom je zvyčajne dosiahnuť plazmatickú hladinu nátriumvalproátu medzi 40 a 100 mikrogramov na ml (300–700 mikromol/l). Priaznivé výsledky s nižšou aj vyššou hladinou sa predsa nevylúčili, obzvlášť u detí.

• V prípade dávkovania 35 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti denne alebo viac, sa odporúča sledovať koncentrácie v plazme.

• V niektorých prípadoch sa dosiahne maximálna odpoveď na liečbu po 4–6 týždňoch. Denné dávky sa preto nemajú zvyšovať príliš skoro po dosiahnutí priemerných hodnôt.

Maximálna denná dávka 60 mg nátriumvalpro­átu/kg/deň sa nesmie presiahnuť.

Pri zmene liečby z farmaceutických foriem s okamžitým uvoľňovaním na Valproát chrono Sandoz je nutné zaistiť, aby sa udržali adekvátne hladiny liečiva v sére.

Všeobecne, možno použiť nasledujúci dávkovací režim:

Začiatočná dávka:

Dospelí a deti

Na začiatku liečby sa užíva 10–15 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti denne v dvoch alebo viacerých dávkach počas jedla, dávka sa zvyšuje týždenne postupne o 5–10 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti denne, pokiaľ sa nedosiahne požadovaný terapeutický účinok.

Udržiavacia dávka:

Užíva sa priemerne 20–30 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti denne v nasledujúcom rozsahu: Dospelí: 9–35 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti denne

Pediatrická populácia:

15–60 mg nátriumvalproátu/kg telesnej hmotnosti denne.

Optimálna denná udržiavacia dávka je zvyčajne rozdelená do 1 až 2 dávok užívaných počas jedla.

Deti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg:

Z dôvodu potrebnej titrácie dávky sa má u tejto vekovej skupiny pacientov použiť iná lieková forma valproátu.

Odporúčajú sa nasledujúce priemerné denné dávky nátriumvalproátu (tabuľka na orientáciu):

Ak sa Valproát chrono Sandoz 300 mg (500 mg) tablety s predĺženým uvoľňovaním podávajú

v kombinácii s už užívanými liekmi alebo ako substitučná terapia, má sa zvážiť zníženie dávky niektorého z liekov (najmä fenobarbitónu), aby sa vyhlo nežiaducim účinkom (pozri časť 4.5). Ak sa ukončuje liečba predchádzajúcim liekom, musí sa liek vysadzovať postupne.

Keďže účinok indukcie enzýmov iných antiepileptík ako sú fenobarbitón, fenytoín, primidón a karbamazepín je reverzibilný, sérová hladina kyseliny valproovej sa má určiť približne 4–6 týždňov po poslednom užití niektorého z antiepileptík a ak je to potrebné, musí sa znížiť denná dávka.

Manické epizódy u pacientov s bipolárnou poruchou:

U dospelých: Dennú dávku musí individuálne stanoviť a kontrolovať ošetrujúci lekár.

Úvodná odporúčaná denná dávka je 750 mg. Ďalej sa v klinických štúdiách ukázalo, že z hľadiska bezpečnostného profilu je akceptovateľná aj úvodná dávka 20 mg valproátu/kg telesnej hmotnosti. Formy s predĺženým uvoľňovaním sa môžu podávať jedenkrát alebo dvakrát denne.

Dávka sa má zvyšovať tak rýchlo ako je to možné, aby sa dosiahla najnižšia terapeutická dávka s požadovaným klinickým účinkom. Denná dávka sa musí upraviť podľa klinickej odpovede, aby sa stanovila najnižšia účinná dávka individuálne pre každého pacienta. Priemerná denná dávka sa pohybuje obvykle v rozsahu medzi 1 000 a 2 000 mg valproátu. Pacienti užívajúci denné dávky vyššie ako 45 mg/kg/deň telesnej hmotnosti majú byť dôkladne monitorovaní. Pokračovanie liečby manických epizód pri bipolárnej poruche sa musí upraviť individuálne, s použitím najnižšej účinnej dávky.

U detí a dospievajúcich: Bezpečnosť a účinnosť Valproátu chrono Sandoz 300 mg (500 mg) tabliet s predĺženým uvoľňovaním na liečbu manických epizód pri bipolárnej poruche u pacientov vo veku do 18 rokov nebola stanovená.

Špeciálne populácie pacientov:

Starší ľudia

U starších ľudí môže byť farmakokinetika valproátu zmenená. Dávkovanie sa musí upraviť tak, aby sa dosiahla kontrola záchvatov (pozri časť 5.2).

Použitie v prípade poškodenia funkcie obličiek:

U pacientov s poškodením funkcie obličiek môže byť potrebné zníženie dávky v dôsledku možného zvýšenia koncentrácie voľnej kyseliny valproovej v sére (pozri časti 4.4 a 5.2).

Presný výpočet dávkovania v mg/kg telesnej hmotnosti nie je nevyhnutne potrebný. U niektorých pacientov dostávajúcich nižšie dávky, môže byť podaná denná dávka aj jednorazovo, pokiaľ je dobre tolerovaná.

Spôsob podávania

Tablety alebo polovice tabliet, ak je to potrebné, sa majú zapiť s pohárom čistej vody (nesmú sa zapíjať sýtenými nápojmi) a majú sa prehltnúť bez žuvania. Ak sa na začiatku alebo v priebehu liečby objaví podráždenie gastrointesti­nálneho traktu, tablety sa majú užívať spolu s jedlom alebo po jedle.

4.3  Kontraindikácie

• – precitlivenosť na nátriumvalproát, kyselinu valproovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – porucha funkcie pečene a/alebo pankreasu

• – závažná hepatálna dysfunkcia v osobnej alebo rodinnej anamnéze, obzvlášť v súvislosti s užívaním lieku

• – hepatálna porfýria

• – hemoragická diatéza

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Valproát chrono Sandoz 300 mg (500 mg) tablety s predĺženým uvoľňovaním sa nemá podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa smie iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje, pretože má vysoký teratogénny potenciál a predstavuje riziko vývinových porúch u detí vystavených valproátu in utero. Pomer prínosu a rizika je nutné dôkladne zvažovať vždy pri pravidelných kontrolách počas liečby, v puberte a obzvlášť, ak žena vo fertilnom veku liečená Valproátom chrono Sandoz 300 mg (500 mg) tabletami s predĺženým uvoľňovaním plánuje graviditu alebo zistí, že je gravidná.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu a musia byť informované o rizikách spojených s užívaním Valproátu chrono Sandoz 300 mg (500 mg) tabliet s predĺženým uvoľňovaním počas gravidity (pozri časť 4.6).

Lekár musí zaistiť, aby boli pacientke poskytnuté úplné informácie o rizikách vrátane príslušných materiálov, ako napr. informačné brožúry pre pacienta, aby dobre porozumela rizikám liečby.

Lekár sa musí obzvlášť uistiť, že pacientka rozumie:

• Povahe a rozsahu rizík expozície počas gravidity, obzvlášť teratogénnych rizík a rizík vývinových porúch.
• Nutnosti používania účinnej antikoncepcie.
• Nutnosti pravidelného prehodnocovania liečby.
• Nutnosti okamžite oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslí, že je gravidná alebo ak existuje

možnosť gravidity.

U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné (pozri časť 4.6).

Liečba valproátom môže pokračovať iba po prehodnotení pomeru prínosov a rizík liečby lekárom so skúsenosťami s liečbou epilepsie alebo bipolárnej poruchy.

Hematológia

Pred začatím liečby a pred chirurgickým alebo dentálnym zákrokom a v prípade spontánnych hematómov alebo krvácania sa odporúča sledovať krvný obraz, vrátane počtu trombocytov, času zrážania a koagulačných testov (pozri časť 4.8).

Poškodenie kostnej drene

Pacienti s poškodením kostnej drene v minulosti musia byť pozorne sledovaní.

Hepatálna dysfunkcia

Po požití nátriumvalproátu boli hlásené zriedkavé prípady závažného poškodenia pečene, niekedy končiace fatálne.

U dojčiat a detí do troch rokov so závažnou epilepsiou a hlavne epilepsiou spojenou s mozgovými abnormalitami, mentálnou retardáciou, genetickými degeneratívnymi stavmi a/alebo diagnostikovanými metabolickými poruchami ako sú deficit karnitínu, deficit enzýmov cyklu močoviny a/alebo hepatálnou dysfunkciou v anamnéze je zvýšené riziko hepatotoxicity, obzvlášť v priebehu prvých 6 mesiacov liečby. U detí starších ako 3 roky toto riziko klesá s vekom. Riziko hepatotoxicity je vyššie pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami, najmä u veľmi malých detí.

U detí mladších ako 3 roky sa neodporúča súbežné používanie salicylátov z dôvodu možnej hepatotoxicity.

Po zvážení predpísania Valproátu chrono Sandoz sa u detí mladších ako 3 roky odporúča monoterapia. Pred začatím liečby sa však musia u týchto pacientov zhodnotiť možné prínosy oproti riziku poškodenia pečene a pankreatitídy.

U detí mladších ako 3 roky sa Valproát chrono Sandoz bežne nepoužíva ako liečba prvej voľby. Valproát chrono Sandoz sa musí používať u malých detí s opatrnosťou, iba ak prínosy liečby preváži možné riziká a ak je to možné, uprednostňuje sa monoterapia.

Klinické symptómy

Pre včasnú diagnózu sú najdôležitejšie klinické symptómy. Všeobecne musí byť pozornosť venovaná nasledujúcim poruchám, ktoré môžu predchádzať žltačke:

• nešpecifické symptómy ako sú asténia, anorexia, apatia, somnolencia, niekedy sprevádzaná opakovaným vracaním a bolesťou brucha
• recidíva alebo exacerbácia kŕčov
• predĺženie času krvácania

Taktiež je vhodné upozorniť pacientov alebo ich rodičov na tieto symptómy a poučiť ich, že keď sa objavia, majú o nich informovať svojho lekára.

Sledovanie funkcie pečene z dôvodu hepatotoxicity

Pred začatím liečby a potom pravidelne v priebehu prvých 6 mesiacov sa musí sledovať funkcia pečene. Predovšetkým abnormálne vysoký tromboplastínový čas je dôležitý, čo je prejavom poruchy syntézy proteínov. V prípadoch závažných zmien vo funkčných pečeňových testoch (transaminázy a/alebo bilirubínu a/alebo faktorov koagulácie fibrinogénu) sa musí liečba ukončiť. Preventívne, súbežné použitie salicylátov (ak sa používajú) musí byť taktiež ukončené, keďže hepatotoxicita spôsobená kyselinou valproovou môže byť výrazne podobná Reyeovmu syndrómu.

Tak ako pri väčšine antiepileptík, na začiatku liečby sa môže ojedinele vyskytnúť prechodné zvýšenie transamináz bez klinických symptómov.

Ak k tomu dôjde, odporúčajú sa dôkladné laboratórne vyšetrenia (vrátane stanovenia protrombínového času); môže sa zvážiť úprava dávkovania a v prípade potreby sa musia vyšetrenia opakovať.

Pankreatitída

V zriedkavých prípadoch bola hlásená závažná pankreatitída, ktorá môže byť fatálna. Ohrozené sú najmä malé deti. Toto riziko klesá s vekom. V kombinácii s inými antiepileptikami môžu byť rizikovými faktormi silné záchvaty, neurologické abnormality. Zlyhanie pečene v kombinácii s pankreatitídou zvyšuje riziko fatálneho konca.

Pacienti s akútnymi bolesťami brucha počas liečby s kyselinou valproovou majú byť preto ihneď vyšetrení a v prípade pankreatitídy sa musí liečba nátriumvalproátom ukončiť.

Okamžité ukončenie liečby sa musí zvážiť, ak sa objaví niektorý z nasledujúcich symptómov: neobjasnené zhoršenie stavu, klinické známky poškodenia pečene a/alebo pankreasu, poruchy zrážania krvi, viac ako dvoj- až trojnásobné zvýšenie hladín AST alebo ALT aj bez klinických známok (pri súbežnom užívaní iných liekov sa má zvážiť možná indukcia hepatálnych enzýmov), stredne závažné (1– až 1,5-násobné) zvýšenie AST alebo ALT sprevádzané akútnou infekciou s horúčkou, výrazné zmeny v hodnotách krvnej zrážanlivosti, výskyt nežiaducich účinkov nezávislých od dávky.

Hyperamonémia s neurologickými symptómami

Ak existuje podozrenie na enzýmové poruchy v cykle močoviny, pred začatím liečby sa musia vykonať metabolické vyšetrenia z dôvodu rizika hyperamonémie spôsobenej podávaním kyseliny valproovej.

U pacientov užívajúcich kyselinu valproovú, u ktorých sa rozvinie hyperamonémia, sa majú zvážiť poruchy v cykle močoviny.

Ak sa musí užívanie kyseliny valproovej náhle ukončiť z dôvodu symptómov toxicity, ako sú zvýšený výskyt apatie, somnolencie, vracania, hypotenzie a zvýšenie počtu záchvatov, liek sa musí vysadzovať postupne, kým nie je podávaná primeraná dávka iného antiepileptika.

Pacienti s diabetes mellitus

Užívanie Valproátu chrono Sandoz môže spôsobiť falošne-pozitívne reakcie pri používaní štandardných metód merania ketónov v moči za použitia nitroprusidu.

Hormón štítnej žľazy

Valproát v závislosti od koncentrácie v plazme môže vytláčať tyroidné hormóny z miest, kde sa viažu na proteíny v plazme a urýchlovať ich metabolizáciu, čo môže viesť k chybnej diagnóze hypotyreoidizmu.

Lieková interakcia s karbapenémmi

Súbežné užívanie kyseliny valproovej/ná­triumvalproátu a karbapenémov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Poruchy funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek a hypoproteinémiou sa vyžaduje špeciálna opatrnosť.

U pacientov s poškodením funkcie obličiek môže byť potrebné zníženie dávky, ak je zvýšená koncentrácia kyseliny valproovej v sére (pozri časti 4.2 a 5.2).

Prírastok telesnej hmotnosti

Pacienti majú byť upozornení na možný prírastok telesnej hmotnosti na začiatku liečby, a aby sa obmedzil tento účinok na minimum, musia sa prijať nevyhnutné opatrenia (pozri časť 4.8). Keďže ide o rizikový faktor vzniku syndrómu polycystických ovárií, prírastok telesnej hmotnosti musí byť pozorne sledovaný.

Vyvolanie záchvatov

Valproát chrono Sandoz nezvyšuje rozvoj tonicko-klonických alebo parciálne komplexných záchvatov, čo je dôležitým faktorom u pacientov s absenciami.

Astaticko-myoklonické záchvaty môžu byť vyvolané, i keď zriedkavo.

Reakcie imunitného systému

Kyselina valproová môže tiež zriedkavo vyvolať systémový lupus erytematosus alebo spôsobiť jeho opätovné prepuknutie. Z tohto dôvodu musí byť u pacientov so systémovým lupus erytematosus zvážený prínos Valproátu chrono Sandoz oproti možným rizikám.

Kombinácia lamotrigínu a kyseliny valproovej spôsobuje zvýšenie rizika (závažných) kožných reakcií, obzvlášť u detí.

Riziko suicidálnych myšlienok a správania

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u valproátu.

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Pacienti so známym mitochondriálnym ochorením alebo s podozrením na mitochondriálne ochorenie

Valproát môže vyvolať alebo zhoršiť klinické prejavy základných mitochondriálnych ochorení zapríčinených mutáciami mitochondriálnej DNA, ako aj jadrového génu kódujúceho POLG. Konkrétne bolo hlásené akútne zlyhávanie pečene indukované valproátom a úmrtia súvisiace s pečeňou vo vyššej miere u pacientov s dedičnými neurometabolickými syndrómami zapríčinenými mutáciami génu pre mitochondriálny enzým polymerázu y (POLG), ako je napr. Alpersov-Huttenlocherov syndróm.

U pacientov s rodinnou anamnézou alebo symptómami naznačujúcimi poruchu súvisiacu s POLG vrátane nevysvetlenej encefalopatie, ale bez obmedzenia na ňu, refraktérnej epilepsie (fokálnej, myoklonickej), status epilepticus pri prezentácii, oneskoreného vývinu, psychomotorickej regresie, axónovej senzorimotorickej neuropatie, myopatie, cerebelárnej ataxie, oftalmoplégie alebo komplikovanej migrény s okcipitálnou aurou prichádza do úvahy podozrenie na poruchy súvisiace s POLG. V súlade so súčasnou klinickou praxou sa musí vykonať testovanie mutácie POLG na diagnostické vyhodnotenie takýchto porúch (pozri časť 4.3).

Každá Valproát chrono Sandoz 300 mg tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 1,227 mmol (28 mg) sodíka. To je potrebné zvážiť pri predpisovaní lieku pacientom, ktorí majú diétu s obmedzením sodíka.

Každá Valproát chrono Sandoz 500 mg tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 2,045 mmol (47 mg) sodíka. To je potrebné zvážiť pri predpisovaní lieku pacientom, ktorí majú diétu s obmedzením sodíka.

Poznámka:

Matrica tabliet Valproátu chrono Sandoz sa môže objaviť v stolici.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky Valproátu chrono Sandoz na iné lieky

Antipsychotiká, inhibítory MAO, antidepresíva a benzodiazepíny

Kyselina valproová môže zosilňovať účinok iných psychotropných látok ako sú antipsychotiká, inhibítory MAO, antidepresíva a benzodiazepíny. Preto sa odporúča klinické sledovanie. V prípade potreby sa musí upraviť dávkovanie týchto liekov.

• V skúšaniach na zdravých dobrovoľníkoch valproát vytláčal diazepam z miest, kde sa viazal na albumín a inhiboval jeho metabolizáciu. Pri kombinovanej liečbe môže byť koncentrácia voľného diazepamu zvýšená a tým plazmatický klírens a distribučný objem voľných frakcií diazepamu znížený (o 25 %; 20 %). Biologický polčas zostáva napriek tomu nezmenený.

U zdravých jednotlivcov viedla súbežná liečba kyselinou valproovou a lorazepamom k zníženiu plazmatického klírensu lorazepamu o maximálne 40 %.

U detí môže byť po súbežnom podávaní klonazepamu a kyseliny valproovej zvýšená sérová hladina fenytoínu.

Fenobarbital

Kyselina valproová zvyšuje koncentrácie fenobarbitalu v plazme (v dôsledku inhibície hepatálneho katabolizmu), čo môže viesť k vzniku útlmu, najmä u detí. Preto sa počas prvých 15 dní súbežnej liečby odporúča klinické sledovanie a ak dôjde k útlmu, dávka fenobarbitalu sa musí okamžite znížiť.

• V prípade potreby sa musia stanoviť koncentrácie fenobarbitalu v plazme.

Primidón

Kyselina valproová zvyšuje koncentrácie primidónu v plazme a tým súčasne zosilňuje jeho nežiaduce účinky (ako je útlm). Tieto účinky vymiznú postupne pri dlhodobej liečbe. Klinické sledovanie sa odporúča najmä na začiatku súbežnej liečby. V prípade potreby musí byť upravené dávkovanie.

Fenytoín

Kyselina valproová znižuje celkovú koncentráciu fenytoínu v plazme. Okrem toho, kyselina valproová zvyšuje hladinu voľnej formy fenytoínu, čím dochádza k možným symptómom predávkovania (kyselina valproová vytláča fenytoín z miest jeho väzby na proteíny v plazme a znižuje jeho hepatálny katabolizmus). Preto sa odporúča klinické sledovanie; ak sa zisťujú hladiny fenytoínu v plazme, má sa tiež hodnotiť jeho voľná forma.

Karbamazepín

Pri súbežnom podávaní valproátu s karbamazepínom bola hlásená klinická toxicita. Kyselina valproová môže zosilňovať toxický účinok karbamazepínu. Klinické sledovanie sa odporúča najmä na začiatku súbežnej liečby. V prípade potreby sa musí upraviť dávkovanie.

Lamotrigín

Kyselina valproová môže spomaliť metabolizmus lamotrigínu. V prípade potreby sa má dávkovanie upraviť (znížiť dávkovanie lamotrigínu).

Kombinácia lamotrigínu a kyseliny valproovej spôsobuje zvýšenie rizika (závažných) kožných reakcií, najmä u detí.

Felbamát

Kyselina valproová môže zvyšovať hladiny felbamátu v sére o približne 30–50 %.

Zidovudín

Kyselina valproová môže zvyšovať koncentrácie zidovudínu v plazme, čo vedie k toxicite. Môže byť potrebné zníženie dávky zidovudínu.

Kodeín

Valproát ovplyvňuje metabolizmus a väzbu kodeínu na proteíny.

Účinky iných liekov na kyselinu valproovú

Antiepileptiká indukujúce enzýmy (vrátane fenytoínu, fenobarbitalu, karbamazepínu) znižujú koncentrácie kyseliny valproovej v sére. V prípade kombinovanej liečby má byť upravené dávkovanie na základe ich hladín v krvi.

Felbamát zvyšuje sérové koncentrácie voľnej kyseliny valproovej lineárne o 18 % v závislosti od dávky. Dávkovanie kyseliny valproovej sa má prehodnotiť.

Meflochín urýchľuje metabolizmus kyseliny valproovej a má konvulzívny účinok. To môže viesť v prípade kombinovanej liečby k vzniku epileptických záchvatov.

Koncentrácie kyseliny valproovej v sére môžu byť zvýšené v dôsledku súbežného používania liekov inhibujúcich pečeňové enzýmy ako sú cimetidín, erytromycín alebo fluoxetín. Avšak boli hlásené aj prípady, kedy koncentrácia kyseliny valproovej v sére sa znížila po súbežnom užití fluoxetínu.

Rifampicín môže znižovať hladinu kyseliny valproovej v sére.

Pri súbežnom podávaní kyseliny valproovej a karbapenémov bolo pozorované zníženie hladín kyseliny valproovej v krvi. Výsledkom bol 60–100 % pokles hladín kyseliny valproovej v priebehu približne dvoch dní. Kvôli rýchlemu poklesu hladín a jeho rozsahu sa súbežné podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných liečbou s kyselinou valproovou nepovažuje za zvládnuteľné, a preto je nutné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá, látky brániace tvorbe krvných doštičiek

• V prípade súbežného používania antagonistov vitamínu K má byť dôkladne monitorovaný protrombínový čas (zosilňujúci účinok). Kyselina valproová môže tiež zosilňovať účinok kyseliny acetylsalicylovej. Tieto interakcie môžu viesť k zvýšeniu hemoragickej diatézy.

Cholestyramín

Absorpcia valproátu môže byť znížená.

Ďalšie interakcie

Kyselina valproová zvyčajne neindukuje enzýmy. U žien užívajúcich hormonálne kontraceptíva sa preto nepredpokladá zníženie účinnosti estrogén-gestagénových liečiv.

Topiramát

U pacientov, ktorí tolerovali liečbu samotnými liečivami sa pri súbežnom podávaní topiramátu a kyseliny valproovej pozorovala hyperamonémia spojená encefalopatiou alebo bez nej. Táto nežiaduca reakcia nie je vyvolaná farmakokinetickou interakciou. U pacientov, u ktorých bol zaznamenaný nástup hypotermie, je vhodné skontrolovať hladinu amoniaku v krvi. Vo väčšine prípadov príznaky a prejavy ustúpili po ukončení liečby týmito liečivami.

• V prípade súbežného použitia valproátu a látok silno viažucich proteíny (ako je kyselina acetylsalicylová) môžu byť koncentrácie neviazaného valproátu v sére zvýšené. V prípade horúčky a bolesti, najmä u dojčiat a batoliat, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu liekov obsahujúcich kyselinu valproovú a acetylsalicylovú.

U pacientov s absenciami v anamnéze sa počas súbežnej liečby kyselinou valproovou a klonazepamom vyskytli absencie.

Alkohol

Valproát môže zosilňovať účinky alkoholu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Valproát chrono Sandoz 300 mg (500 mg) tablety s predĺženým uvoľňovaním sa nemá podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa smie iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

Užívanie valproátu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi je spojené s poruchami u detí po narodení. Dostupné údaje naznačujú, že pri antiepileptickej polyterapii s valproátom je vyššie riziko výskytu kongenitálnych malformácií ako pri užívaní valproátu samotného.

Kongenitálne malformácie

Údaje získané z metaanalýzy (vrátane registrov a kohortových štúdií) ukázali, že 10,73 % detí matiek s epilepsiou, ktoré užívali v priebehu gravidity valproát samotný, majú vrodené poruchy (95 % CI: 8,16 – 13,29). Jedná sa o vyššie riziko závažných malformácií ako u bežnej populácie, u ktorej sa toto riziko pohybuje okolo 2–3 %. Riziko je závislé od dávky, avšak nie je možné stanoviť prahovú dávku, pod ktorou by žiadne riziko neexistovalo.

Dostupné údaje ukazujú zvýšený výskyt menej závažných aj ťažkých malformácií. Medzi najčastejšie typy malformácií patria poruchy neurálnej trubice, dysmorfizmus tváre, rázštep pery a podnebia, kraniostenóza, poruchy srdca, obličiek a urogenitálneho traktu, poruchy končatín (vrátane bilaterálnej aplázie rádia) a viacpočetné anomálie zahŕňajúce rôzne telesné systémy.

Vývinové poruchy

Údaje naznačujú, že expozícia valproátu in utero môže mať nežiaduce účinky na duševný a fyzický vývin exponovaných detí. Zdá sa, že riziko je závislé od dávky, avšak na základe dostupných údajov nemožno stanoviť prahovú dávku, pod ktorou riziko nehrozí. Presné gestačné obdobie tohto rizika je nejasné a možnosť rizika v priebehu celej gravidity nemožno vylúčiť.

Štúdie u detí predškolského veku vystavených valproátu in utero ukazujú, že až 30–40 % vykazuje oneskorenie v ranom vývine, ako napr. rozprávanie a neskôr chôdza, znížené intelektuálne schopnosti, slabé jazykové zručnosti (rozprávanie a porozumenie) a problémy s pamäťou.

Inteligenčný kvocient (IQ) meraný u detí v školskom veku (6 rokov), ktoré boli vystavené valproátu in utero, bol v priemere o 7–10 bodov nižší ako u detí, ktoré boli vystavené iným antiepileptikám. Hoci pôsobenie ďalších faktorov nemožno vylúčiť, existujú dôkazy, že riziko mentálnej poruchy u detí vystavených valproátu môže byť nezávislé na materskom IQ.

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o dlhodobých výsledkoch.

Dostupné údaje naznačujú, že deti vystavené valproátu in utero majú zvýšené riziko porúch autistického spektra (približne trojnásobne) a detského autizmu (približne päťnásobne) v porovnaní s bežnou populáciou zahrnutou v štúdii.

Obmedzené údaje naznačujú, že u detí vystavených valproátu in utero sa môžu s väčšou pravdepodobnosťou vyvinúť príznaky poruchy pozornosti/hy­peraktivity (ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá a ženy vo fertilnom veku (pozri vyššie a časť 4.4)

Ak žena plánuje graviditu

• Tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxiou matky počas gravidity môžu predstavovať určité riziko smrti pre matku a plod.
• U žien, ktoré plánujú graviditu alebo sú gravidné, sa musí liečba valproátom prehodnotiť.
• U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

• – Použiť najnižšiu účinnú dávku a rozdeliť dennú dávku valproátu na niekoľko menších dávok užitých v priebehu celého dňa. Použitie formy s predĺženým uvoľňovaním môže byť vhodnejšie ako iné liekové formy, aby sa zabránilo vysokým hodnotám plazmatickej koncentrácie.

• – Dopĺňanie folátov pred graviditou môže znížiť riziko porúch neurálnej trubice, ktoré sa môžu vyskytnúť u všetkých gravidít. Avšak dostupné údaje nepotvrdzujú, že foláty bránia výskytu vrodených porúch alebo malformácií spôsobených podávaním valproátu v priebehu gravidity.

• – Zaviesť špecializované prenatálne sledovanie za účelom zistenia možného výskytu porúch neurálnej trubice alebo iných malformácií.

Riziko u novorodencov

• – U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené s frekvenciou výskytu veľmi zriedkavo prípady hemoragického syndrómu. Tento hemoragický syndróm súvisí s trombocytopéniou, hypofibrinogenémiou a/alebo znížením ďalších koagulačných faktorov. Taktiež bola hlásená afibrinogenémia, ktorá môže byť fatálna. Avšak tento syndróm je potrebné odlíšiť od poklesu faktorov vitamínu K vyvolaných fenobarbitalom a enzymatickými induktormi. Preto sa musí u novorodencov vyšetriť počet krvných doštičiek, hladina fibronogénu v plazme, koagulačné faktory a urobiť koagulačné testy.

• – U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas tretieho trimestra gravidity, boli hlásené prípady hypoglykémie.

• – U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené prípady hypotyreózy.

• – U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas tretieho trimestra gravidity, sa môže vyskytnúť syndróm z vysadenia (ako je najmä nepokoj, podráždenosť, nadmerná vzrušivosť, nervozita, hyperkinéza, tonické poruchy, tras, kŕče a poruchy kŕmenia).

Valproát sa vylučuje do materského mlieka s koncentráciou v rozmedzí od 1 % do 10 % hladiny v sére matky. U kojených novorodencov/doj­čiat liečených žien boli hlásené hematologické poruchy (pozri časť 4.8).

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Valproátom chrono Sandoz 300 mg (500 mg) tabletami s predĺženým uvoľňovaním sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa oproti prínosu liečby pre ženu.

U žien užívajúcich valproát boli hlásené amenorea, polycystické vaječníky a zvýšené hladiny testosterónu (pozri časť 4.8). Podávanie valproátu môže taktiež narušiť fertilitu mužov (pozri časť 4.8). Kazuistiky ukazujú, že poruchy fertility sú po ukončení liečby reverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Valproát chrono Sandoz má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Z pohľadu profilu nežiaducich účinkov (vertigo, únava a somnolencia) sa dá očakávať negatívny vplyv. Toto sa musí vziať do úvahy pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.

Epilepsia samotná je tiež dôvodom na opatrnosť ohľadne vykonávania týchto aktivít, najmä ak niekto nebol dlhší čas bez záchvatov.

Kombinovaná liečba, zahŕňajúca aj použitie benzodiazepínov, môže tento účinok zosilniť (pozri časť 4.5).

4.8 Nežiaduce účinky

Na začiatku liečby sa často vyskytujú gastrointestinálne poruchy (nauzea, gastralgia, hnačka), ale obvykle vymiznú po niekoľkých dňoch bez toho, aby bolo potrebné prerušiť liečbu. Tieto ťažkosti je zvyčajne možné zmierniť užívaním Valproátu chrono Sandoz s jedlom alebo po jedle.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie výskytu, ktorá je definovaná nasledovne:

Veľmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Menej časté (>1/1 000 až <1/100)

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000), vrátane ojedinelých hlásení

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté

Mierna, úplne reverzibilná myelosupresia, trombocytopénia.

Menej časté

Hemorágia.

Zriedkavé

Pokles fibrinogénu, prevažne bez klinických symptómov a obzvlášť pri vysokých dávkach (nátriumvalproát má inhibičný účinok na druhú fázu agregácie krvných doštičiek).

Veľmi zriedkavé

Myelosupresia nadobúda niekedy závažné formy prechádzajúce do agranulocytózy, anémie a pancytopénie (lymfopénia, trombocytopénia, leukocytopénia). Lymfocytóza.

Poruchy agregácie krvných doštičiek a/alebo trombocytopatia v dôsledku deficitu faktoru VIII/Von Willebrandovho faktoru, ktoré môžu viesť k predĺženému času krvácania (pozri časť 4.4).

Hyponatrémia.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé

Systémový lupus erytematosus.

Veľmi zriedkavé

Hypersenzitivita.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté

Izolovaná hyperamonémia, t.j. bez symptómov hepatálnej dysfunkcie. Nie je potrebné prerušiť liečbu. V prípade neizolovanej hyperamonémie, pozri časť 4.4.

Zriedkavé

Fanconiho syndróm (mechanizmus účinku nie je doposiaľ jasný), zvýšené hladiny testosterónu. Obezita

Poruchy nervového systému

Časté

Tremor rúk, parestézia, bolesť hlavy.

Počas kombinovanej liečby s inými antiepileptikami bola pozorovaná únava a somnolencia, apatia a ataxia.

Menej časté

Hyperaktivita, podráždenosť. Počas liečby s nátriumvalproátom bola popísaná zmätenosť, prípady útlmu alebo letargie prechádzajúce do dočasnej kómy (encefalopatia). Išlo o ojedinelé izolované prípady alebo prípady spojené s výskytom kŕčov počas liečby. Symptómy odozneli po ukončení liečby alebo po znížení dávkovania. Väčšina týchto prípadov bola hlásená pri kombinovanej liečbe (hlavne s fenobarbitalom) alebo po náhlom zvýšení dávok.

Okrem toho, prevažne pri vyššom dávkovaní alebo kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami boli zaznamenané prípady chronickej encefalopatie s neurologickými symptómami, ktorých patogenéza nebola dostatočne objasnená.

Zriedkavé

Nystagmus a vertigo.

Hyperamonémia spojená s neurologickými symptómami: v takýchto prípadoch sa majú zvážiť ďalšie vyšetrenia.

Veľmi zriedkavé

Nočné pomočovanie, halucinácie.

Reverzibilná demencia spojená s reverzibilnou cerebrálnou atrofiou.

Ojedinelý reverzibilný parkinsonizmus.

Agresivita.

Neznáme

Útlm, extrapyramídové poruchy.

Poruchy ucha a labyrintu

Zriedkavé

Strata sluchu (reverzibilná a ireverzibilná, príčinná súvislosť nebola dokázaná).

Veľmi zriedkavé

Tinnitus.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Menej časté

Nauzea, vracanie, hypersalivácia a gastrointestinálne poruchy, zvyčajne prechodného charakteru a objavujú sa na začiatku liečby.

Zriedkavé

Pankreatitída (niekedy končiaca fatálne).

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté

Hepatálna dysfunkcia, niekedy sprevádzaná hyperamonémiou a somnolenciou. Obzvlášť u detí môžu byť tieto nežiaduce účinky veľmi závažné a končiť smrťou. Môžu sa vyskytnúť počas prvých 6 mesiacov liečby.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté

Prechodná strata vlasov, rednutie vlasov.

Poruchy nechtu a nechtového lôžka

Zriedkavé

Kožné reakcie ako je exantém, kožná vaskulitída, multiformný erytém.

Veľmi zriedkavé

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), Stevensov-Johnsonov syndróm. Zmeny v štruktúre vlasov.

Neznáme

Angioedém, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS syndróm).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté

Nepravidelná menštruácia.

Zriedkavé

Amenorea, polycystické ováriá.

Veľmi zriedkavé Gynekomastia.

Vrodené, familiárne a genetické poruchy

Vrodené malformácie a vývinové poruchy (pozri časť 4.4 a časť 4.6).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté

Nárast telesnej hmotnosti (pozri časť 4.4) alebo zníženie telesnej hmotnosti, znížená chuť do jedla.

Menej časté

Prípady nezávažného periférneho edému.

Zriedkavé

Stomatitída, porfýria.

Veľmi zriedkavé

Hypotermia, reverzibilná po ukončení liečby.

Bolo hlásené zníženie hustoty kostnej hmoty, osteopénia, osteoporóza a zlomeniny u pacientov dlhodobo liečených nátriumvalproátom. Mechanizmus, ktorým nátriumvalproát ovplyvňuje kostný metabolizmus nebol identifikovaný.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Klinické symptómy akútneho, masívneho predávkovania (t.j. plazmatické koncentrácie

10 až 20-násobne presiahli terapeutické koncentrácie) sa zvyčajne prejavujú kómou s muskulárnou hypotóniou, hyporeflexiou, miózou, konfúziou, útlmom, kardiovaskulárnou a respiračnou dysfunkciou, metabolickou acidózou, hypernatrémiou a cerebrálnym edémom.

Symptómy však môžu byť rôzne a poruchy boli hlásené v prípadoch veľmi vysokých plazmatických hladín. V niektorých prípadoch bolo masívne predávkovanie fatálne.

U detí aj dospelých spôsobili vysoké plazmatické koncentrácie abnormálne neurologické poruchy ako sú zvýšenie tendencie k záchvatom a zmeny v správaní.

Liečba

Liečba intoxikácie pomocou celkovej podpornej liečby, zaistenie adekvátnej diurézy. Keďže je absorpcia po predávkovaní celkovo nižšia, aj dlhší čas po požití (6–12 hodín) môže byť užitočný výplach žalúdka. Je potrebné dávať pozor, aby sa predišlo aspirácii, v niektorých prípadoch môže byť potrebná intubácia a bronchiálna hygiena.

• V závažných prípadoch sa môže použiť hemodialýza alebo hemoperfúzia.

• V niektorých prípadoch bol úspešne použitý naloxón.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, deriváty mastných kyselín, ATC kód: N03A G01

Kyselina valproová, podobne ako jej soľ nátriumvalproát, je antiepileptikum. Mechanizmus pôsobenia nie je doposiaľ úplne pochopený.

Na základe štúdií na zvieratách, sa vo veľkej miere predpokladá, že časť účinku sa môže prisudzovať zvýšeniu hladín neurotransmisnej gamma aminobutyrovej kyseline (GABA) v mozgu a mozočku ako dôsledok inhibície jej metabolizmu. Je možné, že GABA receptor je vtedy ovplyvnený. Terapeutický účinok sa prejaví niekoľko dní až týždňov po začatí liečby.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Kyselina valproová sa dobre absorbuje z obsahu čriev. Biologická dostupnosť je po perorálnom podaní takmer 100 %. Maximálne hladiny v krvi sú dosiahnuté 12 hodín (rozpätie 3–24 hod) po perorálnom podaní.

Po perorálnom podaní sa rovnovážne koncentrácie v plazme dosiahnu v priebehu 3 až 4 dní. Plazmatický biologický polčas u dospelých je 10–15 hodín. Je výrazne kratší u detí: 6–10 hodín.

U novorodencov, dojčiat a batoliat do 18 mesiacov bol hlásený biologický polčas v plazme medzi 10 a 67 hodín. Najdlhší biologický polčas bol pozorovaný ihneď po narodení. U detí starších ako 2 mesiace sa biologický polčas približoval biologickému polčasu u dospelých.

• V prípadoch predávkovania bol hlásený biologický polčas do 30 hodín.

Počas gravidity v treťom trimestri stúpa distribučný objem a tým aj hepatálny a renálny klírens, čím môže dôjsť k poklesu sérových koncentrácií pri konštantnej dávke.

Taktiež sa musí vziať do úvahy, že počas gravidity sa môže meniť väzbovosť na proteíny v plazme a voľné frakcie kyseliny valproovej (terapeuticky účinné) môžu stúpnuť.

Distribúcia

Väzba na plazmatické proteíny je 80–95 %. Pri plazmatickej koncentrácii vyššej ako 100 mg/ml sa zvyšuje podiel voľnej frakcie. Existujú veľké interindividuálne rozdiely v plazmatických hladinách v závislosti od podanej dávky. Interindividuálne rozdiely v priebehu 24 hodín sú taktiež veľké. Distribučný objem je obmedzený do krvi s rýchlou výmenou do extracelulárnej tekutiny. Koncentrácia kyseliny valproovej v cerebrospinálnom moku je v podstate rovnaká ako koncentrácia voľnej kyseliny valproovej v plazme.

Kyselina valproová prestupuje placentou. Veľmi malé množstvá sa vylučujú do materského mlieka (1–10 % celkovej plazmatickej koncentrácie).

Biotransformácia

Kyselina valproová sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni B-oxidáciou (viac ako 40 % dávky) a glukuronidáciou (do 50 % dávky).

Kyselina valproová má inhibičný účinok na UDP-glukuronyltran­sferázy a enzýmový systém cytochrómu P450, najmä CYP2C9.

Nebolo dokázané, že kyselina valproová má indukčný účinok na pečeňové enzýmy.

Eliminácia

Po konverzii prostredníctvom glukuronidácie a beta-transformácie sú produkty biotransformácie vylučované prevažne močom.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší ľudia: U starších pacientov sa môže farmakokinetika kyseliny valproovej meniť v dôsledku zvýšenia distribučného objemu a zníženia väzbovosti na proteíny, čo môže viesť k zvýšeniu koncentrácie voľného liečiva.

Pacienti s renálnou insuficienciou: U pacientov s renálnou insuficienciou sa môže meniť farmakokinetika kyseliny valproovej v dôsledku zníženia väzbovosti na proteíny, čo vedie k zvýšeniu koncentrácií voľného liečiva.

Pacienti s hepatálnou insuficienciou: U pacientov s cirhózou a u pacientov zotavujúcich sa po akútnej hepatitíde bol polčas eliminácie výrazne dlhší v porovnaní s tým, ktorý bol pozorovaný počas kontrol naznačujúcich poruchu klírensu u pacientov s hepatálnou dysfunkciou..

Špecifické vlastnosti Valproátu chrono Sandoz

• V porovnaní s gastrorezis­tentnými formami nátriumvalproátu, má forma Valproátu chrono Sandoz s predĺženým uvoľňovaním pri rovnakom dávkovaní nasledujúce vlastnosti:

• – žiadne oneskorenie po podaní,

• – oneskorenú absorpciu,

• – porovnateľnú biologickú dostupnosť,

• – nižšiu maximálnu koncentráciu celkovej a voľnej formy v plazme (Cmax približne o 25 % nižšia, ale hladina je relatívne stabilná od 4 do 14 hodín po podaní). V dôsledku týchto vyrovnaných vrcholov sú koncentrácie kyseliny valproovej viac stabilné a viac homogénne distribuované počas 24 hodín.

• – výraznejšie lineárna závislosť medzi dávkami a plazmatickými koncentráciami (celkovej a voľnej formy).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V štúdiách na zvieratách mala kyselina valproová teratogénny účinok.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

koloidný oxid kremičitý bezvodý koloidný oxid kremičitý hydratovaný etylcelulóza

hypromelóza

sodná soľ sacharínu (E 954)

Obal tablety: hypromelóza makrogol 6000 disperzia kopolyméru MA/EA (1:1) 30 %

mastenec

oxid titaničitý (E 171)

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené v Al/Al blistroch, vložených do papierovej škatuľky.

Veľkosti balenia:

20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Valproát chrono Sandoz 300 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 21/0267/06-S

Valproát chrono Sandoz 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 21/0268/06-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20.6.2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15.8.2013