Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 320 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 320 mg/25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 320 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 320 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 320 mg/25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 320 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu

Pomocné látky so známym účinkom:

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 80 mg/12,5 mg

Jedna tableta obsahuje 16,27 mg laktózy.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 160 mg/12,5 mg

Jedna tableta obsahuje 44,41 mg laktózy.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 160 mg/25 mg

Jedna tableta obsahuje 32,54 mg laktózy.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 320 mg/12,5 mg

Jedna tableta obsahuje 100,70 mg laktózy.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 320 mg/25 mg

Jedna tableta obsahuje 88,83 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 80 mg/12,5 mg sú ružové oválne bikonvexné filmom obalené tablety.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 160 mg/12,5 mg sú červenohnedé oválne bikonvexné filmom obalené tablety.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 160 mg/25 mg sú svetlohnedé oválne bikonvexné filmom obalené tablety.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 320 mg/12,5 mg sú ružové oválne bikonvexné filmom obalené tablety.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 320 mg/25 mg sú svetložlté oválne bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka, ktorý je fixnou kombináciou dávok, je indikovaný pre pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný monoterapiou valsartanom alebo hydrochloroti­azidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Valsartan/hydrochlo­rotiazidu Krka 80 mg/12,5 mg je jedna filmom obalená tableta denne.

Odporúčaná dávka Valsartan/hydrochlo­rotiazidu Krka 160 mg/12,5 je jedna filmom obalená tableta denne.

Odporúčaná dávka Valsartan/hydrochlo­rotiazidu Krka 160 mg/25 mg je jedna filmom obalená tableta denne.

Odporúčaná dávka Valsartan/hydrochlo­rotiazidu Krka 320 mg/12,5 mg je jedna filmom obalená tableta denne.

Odporúčaná dávka Valsartan/hydrochlo­rotiazidu Krka 320 mg/25 mg je jedna filmom obalená tableta denne.

Odporúča sa titrácia individuálnych zložiek. V každom prípade sa má sledovať zvyšovanie dávok jednotlivých zložiek, aby sa znížilo riziko hypotenzie a iných nežiaducich účinkov.

Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť priamy prechod z monoterapie na fixnú kombináciu dávok titráciou jednotlivých zložiek na požadovanú dávku u pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný monoterapiou valsartanom alebo hydrochloroti­azidom.

Klinická odpoveď na Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka musí byť vyhodnotená po úvodnej terapii a ak krvný tlak ostane nekontrolovaný, dávka sa môže zvýšiť zvýšením na maximálnu dávku niektorej zo zložiek valsartan/hydrochlo­rotiazid 320 mg/25 mg.

Antihypertenzný účinok sa dostaví do 2 týždňov.

U väčšiny pacientov sa maximálny účinok pozoruje do 4 týždňoch. Napriek tomu sa u niektorých pacientov dostaví odpoveď na liečbu až po 4–8 týždňoch. Toto sa musí pri titrácii dávky vziať do úvahy.

Ak sa po 8 týždňoch liečby Valsartan/hydrochlo­rotiazidom Krka 320 mg/25 mg nepozoruje žiadny ďalší významný účinok, má sa zvážiť prídavná alebo alternatívna antihypertenzná liečba (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa zapiť vodou.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) > 30 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Kvôli hydrochlorotiazidu je Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR< 30 ml/min) a s anúriou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene bez cholestázy nemá dávka valsartanu presiahnuť 80 mg (pozri časť 4.4). U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky hydrochlorotiazidu. Kvôli valsartanu je Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene alebo s biliárnou cirhózou a cholestázou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka sa neodporúča používať u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá, iné lieky obsahujúce deriváty sulfónamidov alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• – Ťažká porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min), anúria.

• – Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zmeny sérových elektrolytov

Valsartan

Súčasné užívanie draslíkových doplnkov, diuretík šetriacich draslík, náhrad solí s obsahom draslíka alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (heparín, atď.) sa neodporúča. Odporúča sa sledovanie sérového draslíka.

Hydrochlorotiazid

Pri liečbe tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená hypokaliémia. Odporúča sa časté sledovanie sérového draslíka.

Liečba tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, sa spája s hyponatrémiou a hypochloremickou alkalózou. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Tiazidové diuretiká znižujú vylučovanie vápnika. To môže viesť k hyperkalciémii.

Ako u všetkých pacientov liečených diuretikami, vo vhodných intervaloch sa majú pravidelne vyhodnocovať sérové elektrolyty.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu

U pacientov užívajúcich tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, sa majú sledovať klinické znaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov.

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, ako sú pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže v zriedkavých prípadoch po začatí liečby valsartanom a hydrochlorotiazidom objaviť symptomatická hypotenzia. Pred začatím liečby valsartanom a hydrochlorotiazidom sa má deplécia elektrolytu a/alebo objemu upraviť.

Pacienti so závažným chronickým srdcovým zlyhaním alebo inými ochoreniami so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému

U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným srdcovým zlyhaním), sa liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu spájala s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo smrťou. Pri hodnotení stavu pacientov so zlyhávaním srdca alebo po infarkte myokardu sa má vždy vyšetriť funkcia obličiek. Používanie kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu u pacientov so závažným chronickým srdcovým zlyhaním sa nestanovilo.

Nemožno preto vylúčiť, že z dôvodu inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa aj podávanie valsartanu a hydrochlorotiazidu môže spájať s poruchou funkcie obličiek.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka sa u týchto pacientov nemá používať.

Stenóza renálnej artérie

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka sa nemá používať na liečbu hypertenzie u pacientov s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie jednej obličky, pretože u týchto pacientov sa môže zvýšiť hladina močoviny v krvi a hladiny sérového kreatinínu.

Primárny hyperaldostero­nizmus

Pacienti s primárnym hyperaldostero­nizmom nemajú byť liečení Valsartan/hydrochlo­rotiazidom Krka, keďže u nich nie je aktivovaný renín-angiotenzín systém.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia

Tak ako pri všetkých vazodilatanciách, osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí trpia aortálnou a mitrálnou stenózou alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (HOCM).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu >30 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2). U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí užívajú Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka, sa odporúča pravidelné sledovanie sérového draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej.

Transplantácia obličky

Neexistujú žiadne skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti užívania Valsartan/hydrochlo­rotiazidu Krka u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy, ktorí užívajú Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka je potrebná opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2). U pacientov s poškodenou funkciou pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa majú tiazidy používať opatrne, keďže malé zmeny v rovnováhe tekutín a elektrolytov môžu urýchliť nástup hepatálnej kómy.

Angioedém v anamnéze

U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasiviek, ktorý spôsobil obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka; u niektorých z týchto pacientov sa v minulosti vyskytol angioedém pri užití iných liečiv, vrátane inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE). Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka sa má okamžite vysadiť pacientom, u ktorých vznikne angioedém a Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka sa nemá znova podať (pozri časť 4.8).

Systémový lupus erythematosus

Pri používaní tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy

Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zmeniť toleranciu glukózy a zvýšiť sérové hladiny cholesterolu, triglyceridov a kyseliny močovej. U diabetických pacientov sa vyžaduje úprava dávky inzulínu alebo orálnej hypoglikemickej lát­ky.

Tiazidy môžu redukovať vylučovanie vápnika močom a spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére dokonca aj pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnom hyperparatyre­oidizme. Pred vyšetrením funkcie prištítnej

Fotosenzitivita

Pri užívaní tiazidových diuretík boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby objavia fotosenzitívne reakcie, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak je znovu podávanie diuretík považované za potrebné, odporúča sa exponované plochy chrániť pred slnkom alebo umelými zdrojmi UVA.

Gravidita

Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA považuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecne

Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých sa v minulosti preukázala precitlivenosť na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II. Reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid sú pravdepodobnejšie u pacientov s alergiou a astmou.

Akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Hydrochlorotiazid, derivát sulfónamidu, je spájaný s idiosynkratickou reakciou zapríčiňujúcou akútnu prechodnú myopiu a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesti oka a zvyčajne sa vyskytujú do niekoľko hodín až jedného týždňa po prvom podaní lieku. Neliečený glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je vysadenie hydrochlorotiazidu tak rýchlo, ako je to možné. Pokiaľ nie je vnútroočný tlak kompenzovaný, je potrebné zvážiť okamžitú farmakologickú alebo chirurgickú liečbu. Rizikové faktory pre vznik glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať alergiu na sulfónamidy alebo penicilín v anamnéze.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie spojené s valsartanom a hydrochloroti­azidom

Súčasné použitie sa neodporúča

Lítium

Počas súčasného používania lítia, ACE inhibítorov a tiazidov, vrátane hydrochlorotiazidu, boli hlásené reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a toxicity. So súčasným používaním valsartanu a lítia neexistujú žiadne skúsenosti, preto sa táto kombinácia neodporúča. Ak sa táto kombinácia preukáže ako nevyhnutná, je potrebné dôkladné sledovanie hladiny lítia v sére.

Súčasné použitie vyžadujúce opatrnosť

Iné antihypertenzíva

Kombinácia valsartanu a hydrochlorotiazidu môže zvýšiť účinok iných antihypertenzív (napr. guanetidínu, metyldopy, vazodilatancií, ACEI, AIIRA, betablokátorov, blokátorov vápnikového kanála a priamych blokátorov renínu).

Presorické amíny (napr. noradrenalín a adrenalín)

Je možná znížená odpoveď na presorické amíny. Klinický význam tohto účinku nie je dostatočne známy na to, aby sa vylúčilo ich použitie.

Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej >3 g/deň), a neselektívnych NSA­ID

Pri súčasnom podávaní antagonistov angiotenzínu II a hydrochlorotiazidu môže dôjsť k zníženiu antihypertenzného účinku. Navyše, súčasné používanie Valsartan/hydrochlo­rotiazidu Krka a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a k zvýšeniu sérových hladín draslíka. Preto sa na začiatku liečby odporúča sledovanie funkcie obličiek, rovnako ako aj adekvátna hydratácia pacienta.

Interakcie spojené s valsartanom

Súčasné použitie sa neodporúča

Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady solí s obsahom draslíka a iné látky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka

Ak sa liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, považuje za potrebný v kombinácii s valsartanom, odporúča sa sledovanie hladín draslíka v plazme.

Transportéry

In vitro údaje naznačujú, že valsartan je substrátom vychytávacích pečeňových transportérov OATP1B1/OATP1B3 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Klinický význam tohto nálezu nie je známy. Súbežné podávanie inhibítorov vychytávacích transportérov (napr. rifampicínu, cyklosporínu) alebo inhibítora efluxného transportéra (napr. ritonaviru) môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu. Pri zahajovaní alebo ukončovaní súbežného podávania uvedených liečiv je potrebná náležitá opatrnosť.

Žiadne interakcie

Pri interakčných štúdiách s valsartanom sa nezistili klinicky významné liekové interakcie s nasledujúcimi liečivami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid. Digoxín a indometacín môžu interagovať s hydrochloro­tiazidom vo Valsartan/hydrochlo­rotiazide Krka (pozri interakcie spojené s hydrochloro­tiazidom).

Interakcie spojené s hydrochloro­tiazidom

Súčasné užívanie vyžadujúce opatrnosť

Lieky ovplyvňujúce sérové hladiny draslíka

Hypokaliémia vyvolaná hydrochlorotiazidom môže byť ešte prehĺbená súbežným užívaním kaliuretických diuretík, kortikosteroidov, laxatív, ACTH, amfotericínu, karbenoxolónu, penicilínu G, kyseliny salicylovej a derivátov).

Ak sa plánujú predpísať tieto lieky spolu s kombináciou hydrochlorotiazid-valsartan, odporúča sa sledovanie plazmatických hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Lieky ktoré môžu vyvolať torsades de pointes

Vzhľadom na riziko hypokaliémie sa hydrochlorotiazid má podávať opatrne spolu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, predovšetkým s antiarytmikami triedy Ia a triedy III a s niektorými antipsychotikami.

Lieky ovplyvňujúce sérové hladiny sodíka

Hyponatriémia vyvolaná diuretikami môže byť potenciovaná súbežným užívaním liekov ako sú antidepresíva, antipsychotiká, antiepileptiká, atď. Pri dlhodobom užívaní týchto liekov sa odporúča opatrnosť.

Srdcové glykozidy

Vápnikové soli a vitamín D

Podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, súčasne s vitamínom D alebo s vápnikovými soľami môže zosilniť zvýšenie sérového vápnika. Súbežné užívanie diuretík tiazidového typu so soľami vápnika môže zvyšovaním tubulárnej reabsorpcie vápnika zapríčiniť hyperkalciémiu u pacientov, ktorí majú predispozíciu pre hyperkalciémiu (napr. hyperparatyro­idizmus, malignita alebo ochorenia spôsobené vitamínom D).

Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)

Tiazidy môžu ovplyvniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík. Metformín sa má užívať s opatrnosťou z dôvodu rizika vzniku laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným zlyhaním obličiek spojeným s hydrochloro­tiazidom.

Betablokátory a diazoxid

Súčasné používanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, s betablokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvýšiť hyperglykemický účinok diazoxidu.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)

Môže byť potrebná úprava dávky urikosurických liekov, keďže hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu sérovej kyseliny močovej. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká a iné lieky ovplyvňujúce žalúdočnú motilitu

Anticholinergiká môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu (napr. atropín, biperidén), zrejme z dôvodu zníženia gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka. Naopak, je možné predpokladať, že prokinetiká ako cisaprid môžu biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížiť.

Amantadín

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Absorpcia tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, je znížená cholestyramínom alebo cholestipolom. To môže mať za následok subterapeutický účinok tiazidových diuretík. Časové rozdelenie dávkovania hydrochlorotiazidu a živíc, napr. podanie hydrochlorotiazidu najmenej 4 pred alebo 4–6 hodín po podaní živíc však môže takúto interakciu minimalizovať.

Cytotoxické látky

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu znižovať renálne vylučovanie cytotoxických liečiv (napr. cyklofosfamidu, metotrexátu) a zvyšovať ich myelosupresívne účinky.

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú účinnosť relaxancií kostrového svalstva ako napr. derivátov kurare.

Cyklosporín

Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dny.

Alkohol,barbi­turáty alebo narkotiká

Súbežné podávanie tiazidových diuretík s liečivami, ktoré tiež znižujú krvný tlak (napr. znižovaním centrálneho sympatikového tónu alebo priamym rozširovaním ciev) môžu potenciovať ortostatickú hypotenziu.

Metyldopa

Počas súčasného používania hydrochlorotiazidu a metyldopy boli hlásené ojedinelé prípady hemolytickej anémie.

Jódové kontrastné látky

V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami hrozí riziko akútneho zlyhania obličiek, obzvlášť pri vysokých dávkach jódových produktov. Pred začatím liečby majú byť pacienti rehydratovaní.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Valsartan

Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRA) počas prvého trimestra gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je počas 2. a 3. trimestra gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; mierne zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojenom s inhibítormi receptorov angiotenzínu II (AIIRA), pre túto skupinu liečiv môže existovať rovnaké riziko. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe s AIIRA nepovažuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú tehotenstvo, majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre použitie počas gravidity. Pri zistení gravidity treba liečbu AIIRA ihneď ukončiť a, ak je to vhodné, treba začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že expozícia AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež časť 5.3).

Pokiaľ došlo od druhého trimestra gravidity k expozícii AIIRA, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Deti, ktorých matky užívali AIIRA, sa majú starostlivo sledovať na hypotenziu (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

S používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu pôsobenia hydrochlorotiazidu môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra oslabiť fetoplacentárnu perfúziu a môže vyvolať u plodu a novorodenca účinky ako sú žltačka, porucha elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia.

Laktácia

Nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa používania Valsartan/hydrochlo­rotiazidu Krka počas dojčenia. Hydrochlorotiazid prechádza do mateského mlieka. Použitie Valsartan/hydrochlo­rotiazidu Krka sa preto neodporúča počas laktácie. Treba uprednostniť alternatívne spôsoby liečby s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas laktácie, najmä v prípade dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch kombinácie valsarta-hydrochlorotiazid na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov treba mať na pamäti, že príležitostne sa môže vyskytnúť závrat alebo malátnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách a vyskytujúce sa častejšie pri kombinácii valsartanu s hydrochloro­tiazidom ako pri placebe a nežiaduce reakcie hlásené v individuálnych hláseniach po uvedení na trh sú uvedené nižšie a zoradené podľa tried orgánových systémov. Počas liečby valsartanom/hy­drochlorotiazi­dom sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri jednotlivých zložkách podávaných samostatne, ale ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách.

Nežiaduce reakcie boli klasifikované podľa frekvencie výskytu použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nedá sa určiť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich účinkov valsartanu/hy­drochlorotiazi­du

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté Únava

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Neznáme Zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére, zvýšenie

hladiny bilirubínu a kreatinínu v sére, hypokaliémia, hyponatriémia, zvýšenie hladiny dusíka močoviny v krvi, neutropénia

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách

Nežiaduce účinky hlásené v minulosti v súvislosti s niektorou z jednotlivých zložiek môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami valsartanu a hydrochlorotiazidu, dokonca aj vtedy, keď neboli pozorované v klinických štúdiách alebo po uvedení na trh.

Tabuľka 2. Frekvencia nežiaducich účinkov valsartanu

Zníženie hladiny hemoglobínu, pokles hematokritu, trombocytopénia

Iné hypersenzitív­ne/alergické reakcie vrátane sérovej choroby

Zvýšenie hladiny draslíka v sére, hyponatriémia

Závrat

Vaskulitída

Bolesť brucha

Zvýšenie hodnôt funkcie pečene

Angioedém, vyrážka, svrbenie

Zlyhanie obličiek

Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich účinkov hydrochlorotiazidu

Hydrochlorotiazid sa vo veľkej miere predpisoval veľa rokov, často vo vyšších dávkach ako predpisovaný vo Valsartan/hydrochlo­rotiazide Krka. U pacientov boli počas liečby samotnými tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie.

Časté Posturálna hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Neznáme Pyrexia, asténia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Neznáme Svalové spazmy

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie valsartanom môže vyústiť do značnej hypotenzie, ktorá môže viesť k zníženej úrovni vedomia, obehovému zlyhaniu a/alebo šoku. Okrem toho sa z dôvodu predávkovania hydrochloroti­azidovou zložkou môžu objaviť aj nasledujúce príznaky: nauzea, ospanlivosť, hypovolémia a nerovnováha elektrolytov so srdcovou arytmiou a svalovými spazmami.

Liečba

Rozsah liečby závisí od času, ktorý uplynul od predávkovania a od typu a závažnosti symptómov; stabilizácia obehového stavu má najvyššiu dôležitosť.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do polohy ležmo na chrbte a má sa urýchlene doplniť objem a soli.

Valsartan sa nedá odstrániť hemodialýzou pre jeho silnú väzbu na plazmatické bielkoviny, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu sa dosiahne dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA03

Valsartan/hydrochlo­rotiazid

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaný hydrochlorotiazidom 12,5 mg, sa zaznamenala vyššia systolická/di­astolická TK redukcia pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorotiazidom 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 80/12,5 mg (60%) v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 12,5 mg (25%) a hydrochlorotiazidom 25 mg (27%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní valsartanom 80 mg, sa pozorovalo signifikantné zníženie systolického/di­astolikého TK pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) v porovnaní s valsartanom 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanom 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 80/12,5 mg (51%) v porovnaní s valsartanom 80 mg (36%) a valsartanom 160 mg (37%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hy­drochlorotiazi­du na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/di­astolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) v porovnaní s placebom (1,9/4,1 mmHg) a hydrochlorotiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) a valsartanom 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlo­rotiazid 80/12,5 mg (64%) v porovnaní s placebom (29%) a hydrochloroti­azidom (41%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní hydrochlorotiazidom 12,5 mg, sa zaznamenala vyššia systolická/di­astolická TK redukcia pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (TK <140/90 mmHg alebo STK redukcia >20 mmHg alebo DTK redukcia >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/12,5 mg (50%) v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 25 mg (25%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní valsartanom 160 mg, sa pozorovalo signifikantné zníženie systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) a pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm­Hg)v porovnaní s valsartanom 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdiel v TK redukcii medzi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg bol štatisticky významný. Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%) v porovnaní s valsartanom 160 mg (49%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hy­drochlorotiazi­du na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/di­astolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v porovnaní s placebom 1,9/4,1 mmHg) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazid 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg).

Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/25 mg (81%) a valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/12,5 mg (76%) v porovnaní s placebom (29%) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazid 25 mg (54%) a valsartan 160 mg (59%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní hydrochlorotiazidom 12,5 mg, sa zaznamenala vyššia systolická/di­astolická

TK redukcia pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (TK <140/90 mmHg alebo STK redukcia >20 mmHg alebo DTK redukcia >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/12,5 mg (50%) v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 25 mg (25%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaný valsartanom 160 mg, sa pozorovalo signifikantné zníženie priemerného systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) a pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm­Hg)v porovnaní s valsartanom 160 mg (8,7/8,8 mmHg).

Rozdiel v TK redukcii medzi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg bol štatisticky významný. Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%) v porovnaní s valsartanom 160 mg (49%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hy­drochlorotiazi­du na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/di­astolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v porovnaní s placebom 1,9/4,1 mmHg) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazid 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg).

Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/25 mg (81%) a valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/12,5 mg (76%) v porovnaní s placebom (29%) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazid 25 mg (54%) a valsartan 160 mg (59%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní valsartanom 320 mg, sa pozorovalo signifikantné zníženie priemerného systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) a valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) v porovnaní s valsartanom 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Rozdiel v redukcii systolického TK medzi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg bol taktiež štatisticky významný. Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/25 mg (75%) a 320/12,5 mg (69%) v porovnaní s valsartanom 320 mg (53%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hy­drochlorotiazi­du na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/di­astolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) v porovnaní s placebom 7,0/5,9 mmHg) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (11,/9,0 mmHg), hydrochlorotiazid 25 mg (14,5/10,8 mmHg) a valsartan 320 mg (13,1/11,3 mmHg).

Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/25 mg (81%) a 320/12,5 mg (83%) v porovnaní s placebom (45%) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazid 25 mg (66%) a valsartan 320 mg (69%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaný valsartanom 320 mg, sa pozorovalo signifikantné zníženie priemerného systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) a pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmH­g)v porovnaní s valsartanom 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Rozdiel v TK redukcii medzi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg bol taktiež štatisticky významný.

Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/25 mg (75%) a 320/12,5 mg (69%) v porovnaní s valsartanom 320 mg (53%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hy­drochlorotiazi­du na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/di­astolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) v porovnaní s placebom 7,0/5,96 mmHg) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorotiazid 25 mg (14,5/108 mmHg) a valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg).

Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia >10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/25 mg (85%) a valsartan/hydrochlo­rotiazid 320/12,5 mg (83%) v porovnaní s placebom (45%) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazid 25 mg (66%) a valsartan 320 mg (69%).

Zníženie hladiny draslíka v sére v závislosti na veľkosti dávky sa prejavilo v kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom + hydrochloroti­azidom. Zníženie hladiny draslíka v sére sa prejavilo častejšie u pacientov, ktorým bola podávaná dávka 25 mg hydrochlorotiazidu ako u tých, ktorým bola podávaná dávka 12,5 mg hydrochlorotiazidu. V kontrolovaných klinických štúdiách s kombináciou valsartan/hydrochlo­rotiazid bol účinok hydrochlorotiazidu na znižovanie hladiny draslíka zoslabený draslík šetriacim účinkom valsartanu.

V súčasnosti nie sú známe prospešné účinky valsartanu v kombinácii s hydrochloro­tiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu.

Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Valsartan

Valsartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT1, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde receptorov AT1 valsartanom môžu stimulovať neblokované receptory AT2, čo zjavne vyvažuje účinok na receptory AT1. Valsartan nemá žiadnu čiastočnú agonistickú účinnosť na receptore AT1 a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) väčšiu afinitu k receptoru AT1 ako k receptoru AT2. Nie je známe, či valsartan viaže alebo blokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité na kardiovaskulárnu reguláciu.

Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Nepredpokladá sa potenciácia nežiaducich účinkov súvisiacich s bradykinínom. V klinických skúšaniach, keď sa valsartan porovnával s inhibítorom ACE, sa suchý kašeľ vyskytoval významne (P< 0,05) zriedkavejšie u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili inhibítorom ACE (2,6% oproti 7,9%). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby inhibítormi ACE malo kašeľ 19,5% zúčastnených osôb liečených valsartanom a 19,0% liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5% liečených inhibítorom ACE (P<0,05).

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobuje pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. U väčšiny pacientov nastupuje antihypertenzný účinok po podaní jednorazovej perorálnej dávky v priebehu 2 hodín a maximálne zníženie krvného tlaku sa dosiahne v priebehu 46 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania sa maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke zvyčajne dosiahne v priebehu 2–4 týždňov a zostáva zachované počas dlhodobej liečby. Pri podávaní v kombinácii s hydrochloro­tiazidom sa dosiahne významné aditívne zníženie krvného tlaku.

Náhle vysadenie valsartanu nebolo spojené s nárazovou hypertenziou, ani ďalšími nežiaducimi klinickými udalosťami.

U pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 a mikroalbuminúriou sa preukázalo, že valsartan znižoval vylučovanie albumínu močom. Štúdia MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila znižovanie vylučovania albumínu močom (UAE) valsartanom (80–160 mg/raz denne) oproti amlodipínu (5–10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom typu 2 (priemerný vek: 58 rokov; 265 mužov) s mikroalbuminúriou (valsartan: 58 ^g/min; amlodipín: 55,4 ^g/min). normálnym alebo vysokým krvným tlakom a zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi <120 pmol/l). Po 24 týždňoch sa UAE znížilo (p<0,001) o 42% (-24,2 pg/min; 95% CI: –40,4 až –19,1) pri valsartane a asi o 3% (-1,7 pg/min; 95% CI: –5,6 až 14,9) pri amlodipíne, napriek podobnej miere zníženia krvného tlaku v oboch skupinách. Ďalšia štúdia skúmala účinnosť valsartanu pri znížení UAE u 391 pacientov s hypertenziou (BP = 150/88 mmHg), s diabetom typu 2, albuminúriou (priemer =102 pg/min; 20–700 pg/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerný kreatinín v sére = 80 pmol/l). Pacienti boli randomizovaní na jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne) a liečení 30 týždňov. Cieľom štúdie bolo stanovenie optimálnej dávky valsartanu na zníženie UAE u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2. Po 30 týždňoch bola percentuálna zmena UAE oproti východiskovej hodnote významne znížená o 36% pri 160 mg valsartanu (95% CI: 22 až 47 %), a o 44% pri 320 mg valsartanu (95% CI: 31 až 54%). Záverom štúdie bolo, že 160–320 mg valsartanu u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 vyvolalo klinicky významné zníženie UAE.

Hydrochlorotiazid

Miestom účinku tiazidových diuretík je predovšetkým renálny distálny stočený kanálik. Zistilo sa, že v kôre obličiek sa nachádza receptor s vysokou afinitou, ktorý je primárnym väzbovým miestom pre účinok tiazidových diuretík a pre inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom kanáliku. Spôsob účinku tiazidov spočíva v inhibícii symportéra Na+Cl-, pravdepodobne kompetíciou o väzbové miesto Cl-, čo vedie k ovplyvneniu mechanizmov reabsorpcie elektrolytov: a to priamo zvýšením vylučovania sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách a nepriamo znížením objemu plazmy diuretickým účinkom, následkom čoho je zvýšenie aktivity renínu v plazme, zvýšenie sekrécie aldosterónu, zvýšenie vylučovania draslíka obličkami a zníženie hladín draslíka v sére. Funkčné prepojenie medzi renínom a aldosterónom je sprostredkované angiotenzínom II, a preto je pri súbežnom podávaní valsartanu zníženie hladín draslíka v sére menej výrazné ako pri podávaní hydrochlorotiazidu v monoterapii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlo­rotiazid

Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu sa zníži asi o 30% pri súčasnom podaní s valsartanom. Kinetika valsartanu nie je výrazne ovplyvnená súčasným podaním hydrochlorotiazidu. Táto pozorovaná interakcia nemá vplyv na kombinované použitie valsartanu a hydrochlorotiazidu, pretože kontrolované klinické skúšania dokázali jednoznačný antihypertenzný účinok, a to väčší ako pri monoterapii alebo pri placebe.

Valsartan

Absorpcia

Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne koncentrácie valsartanu v plazme dosahujú za 2–4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Jedlo znižuje expozíciu (meranú ako AUC) valsartanu asi o 40% a maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) asi o 50%, hoci asi 8 hodín po podaní sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom a nalačno. Toto zníženie AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a valsartan sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa do tkanív významne nedistribuuje. Vysoký podiel valsartanu sa viaže na bielkoviny séra (94–97%), predovšetkým na sérový albumin.

Biotransformácia

Valsartan vo veľkej miere nepodlieha biotransformácii, keďže asi len 20% dávky sa nájde ako metabolity. V plazme sa identifikoval hydroxymetabolit v nízkych koncentráciách (menej ako 10% AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Eliminácia

Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t>/2a <1 h ata okolo 9 h). Valsartan sa eliminuje predovšetkým biliárnou exkréciou stolicou (asi 83% dávky) a renálne močom (asi 13% dávky), hlavne ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu asi 2 l/hod a obličkový klírens je 0,62 l/hod (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia

Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (tmax asi 2 hod). V rozsahu terapeutických dávok je zvyšovanie priemernej AUC lineárne a úmerné dávke.

Vplyv jedla na absorpciu hydrochlorotiazidu, ak vôbec existuje, má len malý klinický význam. Absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 70 %.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem je 4–8 l/kg.

Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40–70 %), najmä na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa taktiež kumuluje v erytrocytoch, ato približne 3-násobne viac ako v plazme.

Eliminácia

Hydrochlorotiazid sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme. V terminálnej eliminačnej fáze sa hydrochlorotiazid z plazmy vylučuje s eliminačným polčasom v priemere za 6 až 15 hodín. Po opakovanom podávaní hydrochlorotiazidu sa kinetika nemení a akumulácia je minimálna, keď sa podáva raz denne. Viac ako 95 % absorbovanej dávky sa vylúči ako nezmenená látka močom.

Renálny klírens pozostáva z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U niektorých starších jedincov sa pozorovala o niečo vyššia systémová expozícia valsartanu ako u mladých jedincov; nepreukázalo sa však, že toto zistenie je klinicky významné. Obmedzené údaje svedčia o tom, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je u starších zdravých aj hypertenzných jedincov nižší ako u mladších zdravých dobrovoľníkov.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (GFR) 30–70 ml/min nie je potrebná úprava odporúčanej dávky Valsartan/hydrochlo­rotiazidu Krka.

Nie sú k dispozícii údaje o použití Valsartan/hydrochlo­rotiazidu Krka u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR <30 ml/min) a u dialyzovaných pacientov. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny a z organizmu sa nedá odstrániť dialýzou, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu možno dosiahnuť dialýzou.

Pri poškodenej funkcii obličiek sú priemerné hodnoty maximálnej plazmatickej koncentrácie a AUC hydrochlorotiazidu zvýšené a rýchlosť exkrécie močom znížená. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa pozoroval 3-násobný nárast AUC hydrochlorotiazidu.

U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa pozoroval 8-násobný nárast AUC hydrochlorotiazidu. Hydrochlorotiazid je u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s ľahkou (n=6) až stredne ťažkou (n=5) poruchou funkcie pečene bola expozícia valsartanu približne dvojnásobne vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov (pozri časti 4.2 a 4.4).

Nie sú k dispozícii údaje o použití valsartanu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Ťažká porucha funkcie pečene signifikantne neovplyvňuje farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Potenciálna toxicita kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní bola skúmaná u potkanov a kosmáčov (opíc) v štúdiách trvajúcich až šesť mesiacov. Nezistili sa žiadne nálezy, ktoré by vylúčili použitie terapeutických dávok u ľudí.

Zmeny zistené po používaní kombinácie v štúdiách chronickej toxicity boli s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené valsartanom. Cieľovým orgánom toxicity boli obličky, pričom reakcia bola výraznejšia u kosmáčov ako u potkanov. Používanie kombinácie viedlo k poškodeniu obličiek (nefropatia s bazofíliou tubulov, zvýšenie plazmatických hladín močoviny, zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu a sérových hladín draslíka, zvýšenie objemu moču a množstva elektrolytov v moči, a to u potkanov od dávky 30 mg/kg/deň valsartanu + 9 mg/kg/deň hydrochlorotiazidu a u kosmáčov od dávky 10 + 3 mg/kg/deň), pravdepodobne v dôsledku zmenenej renálnej hemodynamiky. Tieto dávky u potkanov predstavujú 0,9 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 3,5 násobok hydrochlorotiazidu odporučenej dávky pre ľudí na mg/m2. Tieto dávky predstavujú u kosmáčov 0,3 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 1,2 násobok maximálne odporučenej dávky hydrochlorotiazidu na mg/m2. (výpočet predpokladá dávku valsartanu 320 mg/deň v kombinácii s dávkou hydrochlorotiazidu 25 mg/deň pre pacientov s hmotnosťou 60 kg).

Vysoké dávky kombinácie valsartan a hydrochlorotiazid spôsobili poklesy ukazovateľov červených krviniek (počet červených krviniek, hemoglobín, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/deň u potkanov a 30 + 9 mg/kg/deň u kosmáčov). Tieto dávky u potkanov predstavujú 3 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 12 násobok hydrochlorotiazidu odporučenej dávky pre ľudí na mg/m2. Tieto dávky predstavujú u kosmáčov 0,9 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 3,5 násobok maximálne odporučenej dávky hydrochlorotiazidu na mg/m2. (Výpočet predpokladá dávku valsartanu 320 mg/deň v kombinácii s dávkou hydrochlorotiazidu 25 mg/deň pre pacientov s hmotnosťou 60 kg).

U kosmáčov sa zistilo poškodenie žalúdočnej sliznice (od dávky 30 + 9 mg/kg/deň). Podávanie kombinácie spôsobilo v obličkách aj hyperpláziu aferentných arteriol (u potkanov po dávke 600 + 188 mg/kg/deň a u kosmáčov od dávky 30 + 9 mg/kg/deň). Tieto dávky predstavujú u kosmáčov 0,9 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 3,5 násobok maximálnej odporučenej dávky hydrochlorotiazidu na mg/m2. Tieto dávky u potkanov predstavujú 18 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 73 násobok hydrochlorotiazidu odporučenej dávky pre ľudí na mg/m2.

Vyššie uvedené účinky sú zrejme dôsledkom farmakologických účinkov vysokých dávok valsartanu (blokáda inhibičných účinkov angiotenzínu II na uvoľňovanie renínu a stimulácia buniek, ktoré produkujú renín) a vyskytujú sa aj pri používaní ACE inhibítorov. Tieto zistenia zrejme nie sú významné pre používanie terapeutických dávok valsartanu u ľudí.

Nevykonali sa skúšania kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu zamerané na mutagenitu, klastogenitu alebo karcinogenitu, pretože medzi týmito dvoma látkami sa nepreukázala interakcia. Tieto skúšania sa však vykonali jednotlivo s valsartanom a hydrochlorotiazidom a nepreukázali mutagénne, klastogénne alebo karcinogénne účinky.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

Podobné výsledky boli pozorované po použití kombinácie valsartan/hydrochlo­rotiazid u potkanov a králikov. U potkanov a králikov sa v embryonálno-fetálnej štúdii po použití kombinácie valsartanu/hy­drochlorotiazi­du nezaznamenala žiadna teratogenicita, avšak sa pozorovala fetotoxicita spojená s maternálnou toxicitou.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Sodná soľ kroskarmelózy

Povidón K-25

Koloidný oxid kremičitý

Filmový obal

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

Červený oxid železitý (E172) iba v 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg a

320 mg/12.5 mg tabletách.

Žltý oxid železitý (E172) – iba v 80 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg a 320 mg/25 mg tabletách.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Blister (PVC/PE/PVDC-fólia, Al-fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56×1, 98×1, 280×1 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Blister (PVC/PE/PVDC-fólia, Al-fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56×1, 98×1, 280×1 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 160 mg/25 mg filmom obalené tablety

Blister (PVC/PE/PVDC-fólia, Al-fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56×1, 98×1, 280×1 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 320 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

Blister (PVC/PE/PVDC-fólia, Al-fólia): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56×1, 98×1, 280×1 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 320 mg/25 mg filmom obalené tablety

Blister (PVC/PE/PVDC-fólia, Al-fólia): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56×1, 98×1, 280×1 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d.,

Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: 58/0700/11-S

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: 58/0701/11-S

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 160 mg/25 mg filmom obalené tablety: 58/0702/11-S

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 320 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: 58/0703/11-S

Valsartan/hydrochlo­rotiazid Krka 320 mg/25 mg filmom obalené tablety: 58/0704/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10.11.2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: