Valsartan Krka 320 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

Valsartan Krka 320 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 320 mg valsartanu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Laktóza 114 mg/tableta

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Vzhľad 320 mg filmom obalenej tablety: svetlohnedá, bikonvexná filmom obalená tableta v tvare kapsuly s deliacou ryhou na jednej strane. Rozmery tablety sú 16 mm x 8,5 mm.

Tablety sa môžu rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypertenzia

Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých a liečba hypertenzie u detí a dospievajúcich vo veku od 6 do 18 rokov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Hypertenzia

Odporúčaná začiatočná dávka valsartanu je 80 mg jedenkrát denne. Antihypertenzný účinok sa zreteľne prejaví v priebehu 2 týždňov a maximálny účinok sa pozoruje po 4 týždňoch. U pacientov, ktorých krvný tlak nie je primerane kontrolovaný, možno dennú dávku zvýšiť na 160 mg a maximálne na 320 mg.

Valsartan sa môže podávať aj spolu s inými liekmi na liečbu hypertenzie (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Pridanie diuretika, ako je hydrochlorotiazid, týmto pacientom ešte viac zníži krvný tlak.

Ďalšie informácie pre osobitné populácie

Starší pacienti

U starších pacientov sa úprava dávkovania nevyžaduje.

Porucha funkcie obličiek

U dospelých pacientov s klírensom kreatinínu >10 ml/min sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Súbežné užívanie valsartanu s aliskirénom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (pozri časť 4.3).

Diabetes Mellitus

Súbežné užívanie valsartanu s aliskirénom je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, biliárnou cirhózou a u pacientov s cholestázou je valsartan kontraindikovaný (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy nemá byť maximálna denná dávka valsartanu vyššia ako 80 mg.

Pediatrická populácia

Hypertenzia u detí a dospievajúcich

Deti a dospievajúci vo veku od 6 do 18 rokov

Úvodná dávka je 40 mg raz denne u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 35 kg a 80 mg raz denne u detí s telesnou hmotnosťou 35 kg alebo viac. Dávka sa má upravovať podľa reakcie krvného tlaku.

Maximálne dávky skúmané v klinických skúšaniach sa uvádzajú nižšie v tabuľke.

Vyššie ako uvedené dávky sa neskúmali, preto sa neodporúčajú.

Deti vo veku menej ako 6 rokov

Dostupné údaje sú popísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2. Bezpečnosť a účinnosť valsartanu sa však u detí vo veku od 1 do 6 rokov nestanovovala.

Použitie u pediatrických pacientov vo veku od 6 do 18 rokov s poruchou funkcie obličiek

Použitie u detí a dospievajúcich s klírensom kreatinínu <30 ml/min au dialyzovaných detí a dospievajúcich sa neskúmalo, preto sa použitie valsartanu u týchto pacientov neodporúča. Úprava dávky nie je u detí a dospievajúcich s klírensom kreatinínu >30 ml/min potrebná. Funkcia obličiek a hladina draslíka v sére sa majú starostlivo sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).

Použitie u pediatrických pacientov vo veku od 6 do 18 rokov s poruchou funkcie pečene

Tak ako u dospelých, valsartan je kontraindikovaný u detí a dospievajúcich s ťažkou poruchou funkcie pečene, biliárnou cirhózou au pacientov s cholestázou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Klinické skúsenosti s použitím valsartanu u detí a dospievajúcich s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú obmedzené. U týchto pacientov dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg.

Zlyhávanie srdca a nedávny infarkt myokardu u detí a dospievajúcich

Valsartan sa neodporúča na liečbu zlyhávania srdca alebo nedávneho infarktu myokardu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania

Valsartan sa môže užívať bez ohľadu na jedlo a má sa užívať s vodou.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Ťažká porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

• – Súbežné užívanie Valsartanu Krka s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperkaliémia

Súbežné užívanie valsartanu s doplnkami draslíka, draslík šetriacimi diuretikami, náhradami soli obsahujúcimi draslík alebo inými látkami, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (heparín, atď.) sa neodporúča. Monitorovanie hladín draslíka sa má robiť podľa potreby.

Porucha funkcie obličiek

V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s bezpečným použitím u pacientov s klírensom kreatinínu <10 ml/min au dialyzovaných pacientov, preto sa má valsartan používať u týchto pacientov s opatrnosťou. Úprava dávky nie je potrebná u dospelých pacientov s klírensom kreatinínu >10 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2).

Súbežné užívanie antagonistov receptora angiotenzínu (ARB) – vrátane valsartanu – alebo ACE inhibítorov s aliskirénom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.3 a 4.5).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy sa má valsartan používať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, napr. u takých, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže po začatí liečby valsartanom v zriedkavých prípadoch vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Deplécia sodíka a/alebo objemu sa musí upraviť pred začiatkom liečby valsartanom, napr. znížením dávky diuretika.

Stenóza renálnej artérie

U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou solitárnej obličky nebola bezpečnosť valsartanu stanovená.

Krátkodobé podávanie valsartanu dvanástim pacientom s renovaskulárnou hypertenziou zapríčinenou jednostrannou stenózou renálnej artérie nespôsobilo žiadne významné zmeny renálnej hemodynamiky, kreatinínu v sére, alebo dusíka močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN). Pretože iné lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzínový systém môžu zvýšiť hladinu močoviny v krvi alebo kreatinínu v sére, u pacientov s jednostrannou stenózou renálnej artérie liečených valsartanom sa ako bezpečnostné opatrenie odporúča monitorovanie renálnych funkcií.

Transplantácia obličky

V súčasnosti nie sú skúsenosti s bezpečným používaním valsartanu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transplantáciu obličky.

Primárny hyperaldostero­nizmus

Pacienti s primárnym hyperaldostero­nizmom sa valsartanom nemajú liečiť, pretože ich renín-angiotenzínový systém nie je aktivovaný.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia

Tak ako u všetkých ostatných vazodilatátorov, u pacientov trpiacich stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (hypertrophic obstructive cardiomyopathy, HOCM) je potrebná zvláštna opatrnosť.

Gravidita

Počas gravidity sa nesmie začať liečba antagonistami receptora angiotenzínu II. Ak nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu liečbu hypertenzie, ktorá má overený bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Ak je gravidita zistená, liečba antagonistami receptoru angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a pokiaľ je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časť 4.3 a 4.6).

Angioedém v anamnéze

Angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasiviek, zapríčiňujúci obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier a hltana a/alebo jazyka bol hlásený u pacientov liečených valsartanom; u niektorých z týchto pacientov sa už v minulosti, v súvislosti s liečbou inými liekmi, vrátane ACE inhibítorov, angioedém vyskytol. U pacienta, u ktorého sa vyvinul angioedém, sa má liečba Valsartanom Krka okamžite ukončiť a Valsartan Krka sa nemá opätovne začať podávať.

Duálna blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna blokáda RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou blokádou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Iné okolnosti stimulujúce renín-angiotenzínový sys­tém

U pacientov, ktorých renálne funkcie môžu závisieť od aktivity renín-angiotenzínového systému (napr. pacienti so závažným kongestívnym zlyhávaním srdca) bola liečba ACE inhibítormi spojená s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo smrťou. Keďže je valsartan antagonista angiotenzínu II, nemožno vylúčiť, že užívanie valsartanu môže byť spojené so zhoršením renálnych funkcií.

Pediatrická populácia

Porucha funkcie obličiek

Použitie u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu <30 ml/min a u dialyzovaných pediatrických pacientov sa neskúmalo, preto sa použitie valsartanu u týchto pacientov neodporúča. Úprava dávky nie je potrebná u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu >30 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2). Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú počas liečby valsartanom starostlivo sledovať. Platí to najmä pri podávaní valsartanu v prítomnosti iných ochorení (horúčka, dehydratácia), ktoré pravdepodobne zhoršia funkciu obličiek. Súbežné užívanie antagonistov receptora angiotenzínu (ARB) – vrátane valsartanu – alebo ACE inhibítorov s aliskirénom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.3 a 4.5).

Porucha funkcie pečene

Tak ako u dospelých, valsartan je kontraindikovaný u pediatrických pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, biliárnou cirhózou a u pacientov s cholestázou (pozri časti 4.3 a 5.2). Klinické skúsenosti s valsartanom u pediatrických pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú obmedzené. U týchto pacientov dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg.

Valsartan Krka obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Duálna blokáda systému renín-angiotenzín (RAS) s ARB, inhibítormi ACE alebo aliskirénom:

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II (ARB) alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné užívanie sa neodporúča

Lítium

Pri súbežnom užívaní lítia a ACE inhibítorov bol zaznamenaný reverzibilný nárast sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Keďže nie je dostatok skúseností so súbežným používaním valsartanu a lítia, táto kombinácia sa neodporúča. Ak je použitie tejto kombinácie nevyhnutné, odporúča sa dôsledné monitorovanie hladiny lítia v sére.

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka

Ak je užívanie lieku ovplyvňujúceho hladiny draslíka v kombinácii s valsartanom nevyhnutné, odporúča sa monitorovať plazmatické hladiny draslíka.

Pri súbežnom používaní je potrebná opatrnosť

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAIDs), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej >3 g/deň a neselektívnych NSA­IDs

Pri súbežnom podávaní antagonistov angiotenzínu II s NSAIDs môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Navyše môže súbežné použitie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a k zvýšeniu hladín draslíka v sére. Preto sa na začiatku liečby, spolu s dostatočnou hydratáciou pacienta, odporúča monitorovanie funkcie obličiek.

Transportéry

In vitro údaje naznačujú, že valsartan je substrátom vychytávacích pečeňových transportérov OATP1B1/OATP1B3 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Klinický význam tohto nálezu nie je známy. Súbežné podávanie inhibítorov vychytávacích transportérov (napr. rifampicínu, cyklosporínu) alebo inhibítorov efluxných transportérov (napr. ritonaviru) môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu. Pri zahajovaní alebo ukončovaní súbežného podávania uvedených liečiv je potrebná náležitá opatrnosť.

Ďalšie

Pri štúdiách liekových interakcií s valsartanom neboli pozorované klinicky významné interakcie medzi valsartanom a nasledovnými látkami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín a glibenklamid.

Pediatrická populácia

Pri hypertenzii u detí a dospievajúcich, pri ktorej sú častým základným ochorením renálne abnormality, sa odporúča postupovať opatrne pri súbežnom podávaní valsartanu a iných látok, ktoré inhibujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, čo môže zvyšovať draslík v sére. Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú starostlivo sledovať.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II sa v prvom trimestri gravidity neodporúča (pozri časť 4.4). Podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II je počas druhého a tretieho trimestra gravidity kontraindikované (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity pri podávaní ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak malý nárast rizika sa nedá vylúčiť. Aj keď nie sú k dispozícii žiadne kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika spojeného s podávaním antagonistov receptoru angiotenzínu II, môže pre túto triedu liečiv existovať podobné riziko. Ak nie je pokračovanie liečby antagonistami receptoru angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu liečbu hypertenzie, ktorá má overený bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Ak je gravidita zistená, liečba antagonistami receptoru angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a pokiaľ je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou. Je známe, že expozícia počas liečby antagonistom receptora angiotenzínu II v období druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zhoršenie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia); pozri tiež časť 5.3 „Predklinické údaje o bezpečnosti“.

Ak od druhého trimestra gravidity došlo k expozícii antagonistom receptora angiotenzínu II, odporúča sa sonografická kontrola funkcie obličiek a lebky.

Deti, ktorých matky užívali antagonisty receptora angiotenzínu II, musia byť kvôli možnej hypotenzii starostlivo sledované (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

Laktácia

Keďže nie sú k dispozícii informácie o užívaní valsartanu počas dojčenia, valsartan sa neodporúča a sú uprednostňované alternatívne liečby, ktoré majú lepšie preukázaný bezpečnostný profil počas dojčenia, najmä ak sú dojčení novorodenci alebo predčasne narodené deti.

Fertilita

Valsartan nemal nežiaduce účinky na reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkana pri perorálnych dávkach do 200 mg/kg/deň. Táto dávka je 6-krát vyššia než maximálna odporúčaná dávka u ľudí pri prepočte na mg/m2 (výpočty vychádzajú z perorálnej dávky 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov treba vziať na vedomie, že sa môže príležitostne objaviť závrat alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

V kontrolovaných klinických štúdiách s dospelými pacientmi s hypertenziou bola celková incidencia nežiaducich účinkov porovnateľná s placebom a zhoduje sa s farmakologickými vlastnosťami valsartanu. Incidencia nežiaducich účinkov nemala vzťah k dávke alebo trvaniu liečby a nesúvisela ani s pohlavím, vekom alebo rasou.

Nežiaduce účinky zaznamenané v klinických štúdiách, po uvedení lieku na trh a z laboratórnych nálezov sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie výskytu, najčastejšie sa vyskytujúce sú prvé, s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000) veľmi zriedkavé (<1/10 000), vrátane ojedinelých záznamov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

U všetkých nežiaducich účinkov zaznamenaných po uvedení lieku na trh a z laboratórnych nálezov nie je možné použiť žiadnu frekvenciu výskytu nežiaducich účinkov a preto sú v tabuľke uvedené s frekvenciou výskytu „neznáme”.

Hypertenzia

Neznáme Znížený hemoglobín, znížený hematokrit, neutropénia, trombocytopénia

Poruchy imunitného systému

Neznáme Hypersenzitivita vrátane sérovej choroby

Poruchy metabolizmu a výživy

Neznáme Zvýšenie hladiny draslíka v sére, hyponatriémia

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté Vertigo

Poruchy ciev

Neznáme Vaskulitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté Kašeľ

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Menej časté Abdominálna bolesť

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme Zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov vrátane zvýšenej hladiny

bilirubínu v sére

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Neznáme Angioedém, vyrážka, svrbenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Neznáme Myalgia

Poruchy obličiek a močových ciest

Neznáme Zlyhanie a poškodenie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v sére

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Menej časté Únava

Pediatrická populácia

Hypertenzia

Antihypertenzný účinok valsartanu sa vyhodnotil v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách s 561 pediatrickými pacientmi vo veku od 6 do 18 rokov. S výnimkou ojedinelých porúch gastrointesti­nálneho traktu (ako bolesť brucha, nauzea, vracanie) a závratov sa nezistili žiadne významné rozdiely v type, frekvencii a závažnosti nežiaducich reakcií v bezpečnostnom profile u pediatrických pacientov vo veku od 6 do 18 rokov a bezpečnostnom profile predtým hlásenom u dospelých pacientov.

Pri neurokognitívnom hodnotení a hodnotení vývoja pediatrických pacientov vo veku od 6 do 16 rokov sa nezistil žiadny celkový klinicky významný nežiaduci vplyv liečby valsartanom trvajúcej do jedného roka.

V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii s 90 deťmi vo veku od 1 do 6 rokov, po ktorej nasledovala jednoročná otvorená extenzia, sa zaznamenali dve úmrtia a ojedinelé prípady výrazného zvýšenia pečeňových aminotransferáz. Tieto prípady sa vyskytli v populácii s významnými komorbiditami.

Príčinná súvislosť s valsartanom sa nestanovila. V druhej štúdii, v ktorej bolo randomizovaných 75 detí vo veku od 1 do 6 rokov, sa pri liečbe valsartanom nevyskytlo významné zvýšenie pečeňových aminotransferáz, ani žiadne úmrtie.

Hyperkaliémia sa častejšie pozorovala u detí a dospievajúcich vo veku od 6 do 18 rokov so základným chronickým ochorením obličiek.

Bezpečnostný profil zaznamenaný v kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov so stavom po infarkte myokardu a/alebo so zlyhávaním srdca sa líši od celkového bezpečnostného profilu zaznamenaného u pacientov s hypertenziou. Táto odlišnosť môže súvisieť so základným ochorením pacienta. Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli u dospelých pacientov po infarkte myokardu a/alebo so zlyhávaním srdca sú uvedené nižšie.

Stav po infarkte myokardu a/alebo zlyhávanie srdca (sledované len u dospelých pacientov)

Neznáme Trombocytopénia

Poruchy imunitného systému

Neznáme Hypersenzitivita vrátane sérovej choroby

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté Hyperkaliémia

Neznáme Nárast hladiny draslíka v sére, hyponatriémia

Poruchy nervového systému

Časté Závrat, posturálny závrat

Menej časté Synkopa, bolesť hlavy

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté Vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté Zlyhávanie srdca

Poruchy ciev

Časté Hypotenzia, ortostatická hypotenzia

Neznáme Vaskulitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté Kašeľ

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Menej časté Nevoľnosť, hnačka

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme Zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté Angioedém

Neznáme Vyrážka, svrbenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Neznáme Myalgia

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté Zlyhanie a poškodenie obličiek

Menej časté Akútne zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v sére

Neznáme Zvýšená hladina močovinového dusíka v krvi

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté Asténia, únava

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie valsartanom môže spôsobiť výraznú hypotenziu, čo môže viesť k zníženiu stavu vedomia, cirkulačnému kolapsu a/alebo šoku.

Liečba

Terapeutické opatrenia závisia od času požitia lieku, typu a závažnosti symptómov. Prvoradá je stabilizácia cirkulačných pomerov.

Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy ležmo a rýchlo sa má doplniť objem krvi. Odstránenie valsartanu hemodialýzou je nepravdepodobné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá pôsobiace na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II, samotné, ATC kód: C09CA03.

Valsartan je perorálne účinný, silný a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT1, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené hladiny Ang II v plazme po blokáde receptora AT1 valsartanom môžu stimulovať nezablokovaný receptor AT2, ktorý pravdepodobne vyvažuje účinok receptora AT1. Valsartan neprejavuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT1 a má oveľa (asi 20 000-krát) vyššiu afinitu k receptoru AT1 ako k receptoru AT2. Nie je známe, že by sa valsartan viazal na iné receptory hormónov alebo ich blokoval alebo sa viazal alebo blokoval iónové kanály, o ktorých je známe, že sú dôležité pri regulácii kardiovaskulárneho systému.

Valsartan neinhibuje ACE (známy tiež ako kinináza II), ktorý premieňa Ang I na Ang II a rozkladá bradykinín. Pretože účinok na ACE a potenciácia bradykinínu alebo substancie P nie sú prítomné, antagonisty angiotenzínu II sa pravdepodobne nespájajú s kašľom. V klinických skúšaniach porovnávajúcich valsartan s ACE inhibítorom sa suchý kašeľ vyskytoval významne (P<0,05) v menšej miere u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili ACE inhibítorom (2,6 % oproti 7,9 %). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby ACE inhibítormi malo kašeľ 19,5 % zúčastnených pacientov liečených valsartanom a 19,0 % liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5 % liečených ACE inhibítorom (P<0,05).

Hypertenzia

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou viedlo k redukcii krvného tlaku bez ovplyvnenia frekvencie pulzu.

U väčšiny pacientov dochádza po podaní jednorazovej perorálnej dávky k nástupu antihypertenzného účinku v priebehu 2 hodín a najvyššie zníženie krvného tlaku je dosiahnuté v priebehu 4–6 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva po dobu 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania je zjavný antihypertenzný účinok dosiahnutý v priebehu 2 týždňov a maximálny účinok sa dosiahne v priebehu 4 týždňov, a ten pri dlhodobej liečbe pretrváva. Pri kombinácii s hydrochloro­tiazidom sa dosiahne významné aditívne zníženie krvného tlaku.

Náhle vysadenie valsartanu nebolo spojené s návratom hypertenzie (rebound fenomén) alebo inými nežiaducimi klinickými udalosťami.

U pacientov s hypertenziou a diabetom 2 typu a mikroalbuminúriou valsartan spôsobil redukciu vylučovania albumínu močom. V štúdii MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) bola dosiahnutá redukcia vylučovania albumínu močom (urinary albumin excretion, UAE) valsartanom (80–160 mg/raz denne) v porovnaní s amlodipínom (5–10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom 2 typu (priemerný vek: 58 rokov; 265 mužov) a s mikroalbuminúriou (valsartan: 58 |ag/min; amlodipín: 55,4 ^g/min), s normálnym alebo vysokým krvným tlakom a so zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi <120 ^mol/l). Po 24 týždňov bolo UAE znížené (p<0,001) o 42 % (-24,2 ^g/min; 95 % interval spoľahlivosti: –40,4 až –19,1) pri valsartane a približne o 3 % (1,7 ^g/min; 95 % interval spoľahlivosti: –5,6 až 14,9) pri amlodipíne, a to aj napriek tomu, že u oboch skupín boli podobné hodnoty zníženia krvného tlaku.

Štúdia zníženia proteinúrie valsartanom (DROP) ďalej skúmala účinnosť valsartanu v redukcii UAE u 391 pacientov s hypertenziou (krvný tlak = 150/88 mmHg) a s diabetom 2 typu, albuminúriou (priemer=102 ^g/min; 20–700 ^g/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerná hladina kreatinínu v sére = 80 ^mol/l). Pacienti boli randomizovaní do skupín užívajúcich jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne) a liečení po dobu 30 týždňov. Účelom tejto štúdie bolo určenie optimálnej dávky valsartanu na redukciu UAE u pacientov s hypertenziou a diabetom 2 typu. Po 30 týždňoch došlo k výraznému zníženiu percentuálnej zmeny UAE o 36 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou pri valsartane 160 mg (95 % interval spoľahlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % pri valsartane 320 mg (95 % interval spoľahlivosti: 31 až 54 %). Dospelo sak záveru, že 160–320 mg valsartanu spôsobilo klinicky významné zníženie UAE u pacientov s hypertenziou a s diabetom 2 typu.

Duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Pediatrická populácia

Hypertenzia

Antihypertenzný účinok valsartanu sa hodnotil v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách u 561 pediatrických pacientov vo veku od 6 do 18 rokov au 165 pediatrických pacientov vo veku od 1 do 6 rokov.

Najčastejšími základnými ochoreniami potenciálne prispievajúcimi k vzniku hypertenzie u detí zaradených do týchto štúdií boli ochorenia obličiek a močových ciest a obezita.

Klinické skúsenosti u detí vo veku 6 rokov alebo viac

V klinickej štúdii, na ktorej sa zúčastnilo 261 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až 16 rokov, pacienti s telesnou hmotnosťou <35 kg dostávali tablety s 10, 40 alebo 80 mg valsartanu denne (nízka, stredná a vysoká dávka) a pacienti s telesnou hmotnosťou >35 kg dostávali tablety s 20, 80 a 160 mg valsartanu denne (nízka, stredná a vysoká dávka). Na konci 2. týždňa valsartan znížil systolický aj diastolický krvný tlak úmerne dávke.

Vo všeobecnosti tri hladiny dávok valsartanu (nízka, stredná a vysoká) významne znížili systolický krvný tlak o 8, 10 a 12 mm Hg oproti východiskovým hodnotám. Pacienti boli opätovne randomizovaní buď na pokračujúce podávanie rovnakej dávky valsartanu, alebo prešli na placebo. U pacientov, ktorí naďalej dostávali stredné a vysoké dávky valsartanu, bol minimálny systolický tlak krvi o –4 a –7 mm Hg nižší než u pacientov, ktorí dostávali placebo. U pacientov liečených nízkou dávkou valsartanu bol minimálny systolický tlak krvi podobný ako u pacientov, ktorí dostávali placebo. Vo všeobecnosti sa antihypertenzný účinok valsartanu závislý od dávky zhodoval naprieč všetkými demografickými podskupinami.

V ďalšej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 300 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až 18 rokov, boli vhodní pacienti randomizovaní na podávanie tabliet valsartanu alebo enalaprilu počas 12 týždňov. Deti s telesnou hmotnosťou >18 kg a <35 kg dostávali 80 mg valsartanu alebo 10 mg enalaprilu; deti s telesnou hmotnosťou >35 kg a <80 kg dostávali 160 mg valsartanu alebo 20 mg enalaprilu; deti s telesnou hmotnosťou >80 kg dostávali 320 mg valsartanu alebo 40 mg enalaprilu. Pokles systolického tlaku krvi bol porovnateľný u pacientov užívajúcich valsartan (15 mm Hg) a enalapril (14 mm Hg) (hodnota p pre noninferioritu <0,0001). Zhodné výsledky sa pozorovali pri diastolickom tlaku krvi s poklesom o 9,1 mm Hg pri valsartane a 8,5 mm Hg pri enalaprile.

Klinické skúsenosti u detí vo veku menej ako 6 rokov

Uskutočnili sa dve klinické štúdie u pacientov vo veku 1 až 6 rokov, na ktorých sa zúčastnilo 90 a 75 detí. Do týchto štúdií neboli zaradené deti mladšie ako 1 rok. V prvej štúdii sa účinnosť valsartanu potvrdila porovnaním s placebom, ale odpoveď závislá od dávky sa nepreukázala. V druhej štúdii boli vyššie dávky valsartanu spojené s väčším poklesom TK, ale tendencia závislosti odpovede od dávky nedosiahla štatistickú významnosť a rozdiel v liečbe v porovnaní s placebom nebol významný.

Vzhľadom na túto nekonzistentnosť sa valsartan neodporúča u tejto vekovej skupiny (pozri časť 4.8). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s valsartanom vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich so zlyhávaním srdca a so zlyhávaním srdca po nedávnom infarkte myokardu. Informácie o použití u detí a dospievajúcich pozri v časti 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Po perorálnom podaní samotného valsartanu sú maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnuté v priebehu 2–4 hodín s tabletami a 1–2 hodiny s roztokom. Priemerná absolútna biologická dostupnosť valsartanu je 23 % s tabletami a 39 % s roztokom. Jedlo znižuje expozíciu (meranú pomocou AUC) valsartanu približne o 40 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) približne o 50 %, hoci približne po 8 hodinách po podaní dávky sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné pre skupinu, ktorá ho užila s jedlom i pre skupinu osôb, ktorá ho užila nalačno. Aj napriek tomu nie je toto zníženie AUC sprevádzané klinicky významným znížením terapeutického účinku a valsartan preto môže byť užívaný s jedlom alebo bez neho.

Distribúcia:

Distribučný objem valsartanu je v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní približne 17 litrov, čo znamená, že sa valsartan nedistribuuje extenzívne do tkanív. Valsartan sa silno viaže na proteíny v sére (94–97 %), predovšetkým na sérový albumín.

Biotransformácia:

Valsartan sa nebiotransformuje vo veľkej miere, pretože len asi 20 % dávky je nájdených vo forme metabolitov. Hydroxymetabolit bol identifikovaný v plazme v nízkych koncentráciách (menej ako 10 % AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Eliminácia:

Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozpadu (t>/2a <1 h at>/2p približne 9 h). Valsartan sa primárne vylučuje žlčou do stolice (približne 83 % dávky) a obličkami do moču (približne 13 % dávky), v prevažnej miere ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu približne 2 l/h a jeho renálny klírens je 0,62 l/h (približne 30 % celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U niektorých starších osôb bola pozorovaná o trochu vyššia systémová expozícia valsartanu v porovnaní s mladšími osobami. Tento rozdiel však nemal žiaden klinický význam.

Porucha funkcie obličiek

Ako sa dá očakávať u látky, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30 % celkového plazmatického klírensu, nezistila sa žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu. Preto nie je u pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu >10 ml/min) potrebná úprava dávky. O pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) a dialyzovaných pacientoch nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a preto má byť valsartan týmto pacientom podávaný s opatrnosťou (pozri časť 4.2 a 4.4). Valsartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny a nie je pravdepodobné, že by sa odstránil dialýzou.

Porucha funkcie pečene

Približne 70 % absorbovanej dávky valsartanu sa vylučuje žlčou, najmä v nezmenenej forme. Valsartan nepodlieha extenzívnej biotransformácii. Zdvojnásobenie expozície (AUC) v porovnaní so zdravými osobami bola pozorovaná u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Napriek tomu nebola pozorovaná korelácia medzi koncentráciami valsartanu v plazme a stupňom poruchy funkcie pečene. Valsartan nebol študovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2, 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

V štúdii s 26 pediatrickými pacientmi s hypertenziou (vo veku 1 až 16 rokov), ktorým sa podala jednorazová dávka suspenzie valsartanu (priemer: 0,9 až 2 mg/kg, s maximálnou dávkou 80 mg), bol klírens (litre/h/kg) valsartanu porovnateľný naprieč vekovým rozmedzím 1 až 16 rokov a bol podobný ako u dospelých, ktorí dostali tú istú liekovú formu.

Porucha funkcie obličiek

Použitie u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu <30 ml/min a u dialyzovaných pediatrických pacientov sa neskúmalo, preto sa použitie valsartanu u týchto pacientov neodporúča. Úprava dávky nie je potrebná u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu >30 ml/min. Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú starostlivo sledovať (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili osobitné riziko pre ľudí. Materské toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gravidity a počas laktácie viedli k zníženiu prežívania, menším prírastkom hmotnosti a oneskorenému vývinu (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) mláďat (pozri časť 4.6). Tieto dávky podávané potkanom (600 mg/kg/deň) sú asi osemnásťnásobkom maximálnej odporučenej dávky u ľudí na základe prepočtu na mg/m2 (kalkulácia predpokladá perorálnu dávku 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

V predklinických štúdiách bezpečnosti spôsobili vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg telesnej hmotnosti) u potkanov zníženie parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit) a boli preukázané zmeny v hemodynamike obličiek (mierne zvýšená hladina močoviny v plazme a hyperplázia obličkových tubulov a bazofília tubulov u samcov). Tieto dávky u potkanov (200 až 600 mg/kg/deň) sú približne šesť- až osemnásťnásobkom maximálnej odporučenej dávky u ľudí na základe prepočtu na mg/m2 (kalkulácia predpokladá perorálnu dávku 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

U kosmáčov došlo pri rovnaných dávkach k podobným, ale závažnejším zmenám, najmä na obličkách, kde tieto zmeny viedli k nefropatii so zvýšenou hladinou močoviny a kreatinínu. Tiež bola u obidvoch druhov pozorovaná hypertrofia juxtaglomerulárnych buniek v obličkách. Predpokladá sa, že všetky zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom valsartanu, ktorý spôsobuje, predovšetkým u kosmáčov, dlhodobú hypotenziu. Pre použitie terapeutických dávok u ľudí nemá hypertrofia juxtaglomerulárnych buniek obličiek pravdepodobne žiadnu relevanciu.

Pediatrická populácia

Každodenné perorálne podávanie valsartanu novorodeným/ju­venilným potkanom (od 7. dňa po narodení do 70. dňa po narodení) v nízkych dávkach ako 1 mg/kg/deň (asi 10–35 % maximálnej odporúčanej pediatrickej dávky 4 mg/kg/deň na základe systémovej expozície) vyvolalo pretrvávajúce, ireverzibilné poškodenie obličiek. Vyššie uvedené účinky predstavujú očakávaný vystupňovaný farmakologický účinok inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín a blokátorov receptorov angiotenzínu II podtypu 1; tieto účinky sa pozorujú u potkanov pri podávaní počas prvých 13 dní života.

Toto obdobie sa zhoduje s 36 týždňami gravidity u ľudí, ktoré sa príležitostne môže u ľudí predĺžiť na 44 týždňov po počatí. Juvenilným potkanom v štúdii sa valsartan podával až do 70. dňa a účinky na dozrievanie obličiek (4 až 6 týždňov po narodení) nemožno vylúčiť. Dozrievanie funkcie obličiek je proces prebiehajúci u ľudí v prvom roku života. Preto sa nedá vylúčiť klinická významnosť u detí vo veku <1 rok, zatiaľ čo predklinické údaje nepoukazujú na bezpečnostné riziko u detí starších ako 1 rok.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet:

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Povidón

Sodná soľ kroskarmelózy

Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Magnéziumstearát

Filmový obal tabliet:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 4000

Žltý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/PE/PVDC//Al): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 98 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0422/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20.9.2012