Vancomycin Kabi 500 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Vancomycin Kabi 500 mg prášok na infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 500 mg vankomycínium­chloridu, čo zodpovedá

500 000 IU vankomycínu.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát

Biely až krémovo sfarbený pórovitý koláč.

Po príprave sa získa roztok s pH približne 3.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Intravenózne podanie

Vankomycín je indikovaný všetkým vekovým skupinám na liečbu nasledujúcich infekcií (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1):

• – komplikované infekcie kože a mäkkých tkanív (cSSTI, complicated skin and soft tissue infections)

• – infekcie kostí a kĺbov

• – pneumónia získaná v komunite (CAP, community acquired pneumonia)

• – pneumónia získaná v nemocnici (HAP, hospital acquired pneumonia), vrátane pneumónie spojenej s umelou ventiláciou (ventilator-associated pneumonia – VAP)

– infekčná endokarditída

Vankomycín je tiež indikovaný všetkým vekovým skupinám na perioperačnú antibakteriálnu profylaxiu u pacientov, ktorí majú vysoké riziko vzniku bakteriálnej endokarditídy keď podstupujú veľký chirurgický výkon.

Je nutné vziať do úvahy oficiálne odporúčania pre správne používanie antibakteriálnych liečiv.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dávkovanie:

Kde je to vhodné, sa má vankomycín podávať v kombinácii s inými antibakteriálnymi liečivami.

Intravenózne podanie

Počiatočná dávka má byť založená na celkovej telesnej hmotnosti. Následné úpravy dávky majú byť založené na sérových koncentráciách pre dosiahnutie cieľových terapeutických koncentrácií. Pre nasledujúce dávky a interval podávania je nutné vziať do úvahy funkciu obličiek.

Pacienti vo veku 12 rokov a starší:

Odporúčaná dávka je 15 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti každých 8 až 12 hodín (nesmú sa prekročiť 2 g na dávku).

U vážne chorých pacientov môže byť použitá nasycovacia dávka 25–30 mg/kg telesnej hmotnosti na uľahčenie rýchleho dosiahnutia cieľovej najnižšej hladiny koncentrácie vankomycínu v sére.

Dojčatá a deti vo veku od jedného mesiaca do 12 rokov:

Odporúčaná dávka je 10 až 15 mg/kg telesnej hmotnosti každých 6 hodín (pozri časť 4.4).

Novorodenci narodení v termíne (od narodenia do postnatálneho veku 27 dní) a novorodenci narodení predčasne (od narodenia do predpokladaného dátumu termínu narodenia plus 27 dní).

Pre stanovenie dávkovacieho režimu pre novorodencov je nutné vyžiadať radu lekára skúseného v liečbe novorodencov. Jeden možný spôsob dávkovania vankomycínu u novorodencov je uvedený v nasledujúcej tabuľke: (pozri časť 4.4)

PMA: post-menštruačný vek [(čas, ktorý uplynul medzi prvým dňom poslednej menštruácie a pôrodom (gestačný vek) plus čas, ktorý uplynul po pôrode (postnatálny vek)].

Perioperačná profylaxia bakteriálnej endokarditídy vo všetkých vekových skupinách.

Odporúčaná dávka je úvodná dávka 15 mg/kg pred začatím anestézie. V závislosti od trvania chirurgického zákroku môže byť potrebná druhá dávka vankomycínu.

Trvanie liečby

Tabuľka nižšie uvádza navrhované trvanie liečby. V každom prípade musí byť trvanie liečby prispôsobené typu a závažnosti infekcie a individuálnej klinickej odpovedi.

Pokračujte až do doby, kedy nie je nutný ďalší debridement (chirurgické vyčistenie rany), pacient sa klinicky zlepšil a je afebrilný najmenej po dobu 48 až 72 hodín

** V prípade infekcií protetických kĺbov treba zvážiť dlhšie cykly perorálnej supresívnej liečby vhodnými antibiotikami.

***Trvanie a nutnosť kombinovanej liečby je založená na typu chlopne a (mikro)organizmu

Osobitné populácie

Starší pacienti

Môžu byť potrebné nižšie udržiavacie dávky vzhľadom k zníženiu funkcie obličiek súvisiacemu s vekom.

Porucha funkcie obličiek

U dospelých a pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek je potrebné zvážiť počiatočnú štartovaciu dávku po ktorej nasledujú minimálne hladiny vankomycínu v sére skôr než plánovaný dávkovací režim, najmä u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo u tých, ktorí podstupujú liečbu nahrádzajúcu funkciu obličiek (renal replacement therapy – RRT) kvôli mnohým premenným faktorom, ktoré u nich môžu ovplyvniť hladiny vankomycínu.

U pacientov s miernym alebo stredne závažným zlyhaním obličiek sa počiatočná dávka nesmie znižovať. U pacientov so závažným zlyhaním obličiek je vhodnejšie predĺžiť interval medzi podávaním ako podávať nižšie denné dávky.

Musí sa náležite zvážiť súbežné podávanie liekov, ktoré môžu znížiť klírens vankomycínu a/alebo zosilniť jeho nežiaduce účinky (pozri časť 4.4).

Vankomycín je slabo dialyzovateľný intermitentnou hemodialýzou. Avšak použitie membrán s vysokou priepustnosťou (high-flux) a kontinuálnej liečby nahrádzajúcej funkciu obličiek (continuous renal replacement therapy -CRRT) zvyšuje klírens vankomycínu a všeobecne vyžaduje náhradnú dávku (zvyčajne po hemodialyzačnom sedení v prípade intermitentnej dialýzy).

Dospelí

Úprava dávky u dospelých pacientov môže byť založená na odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) podľa nasledujúceho vzorca:

Muži [Hmotnosť (kg)x 140 – vek (roky)]/72 x sérový kreatinín (mg/dl)

Ženy: 0,85× hodnota vyrátaná podľa vyššie uvedeného vzorca.

Zvyčajná počiatočná dávka pre dospelých pacientov je 15 až 20 mg/kg, ktorá môže byť podaná každých 24 hodín u pacientov s klírensom kreatinínu od 20 do 49 ml/min. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší ako 20 ml/min) alebo u pacientov na liečbe nahrádzajúcej funkciu obličiek, primerané časovanie a veľkosť nasledovných dávok vo veľkej miere závisí od spôsobu RRT a musí byť založené na najnižších hladinách vankomycínu v sére a na reziduálnej funkcii obličiek (pozri časť 4.4). V závislosti od klinickej situácie sa môže zvážiť pozdržanie ďalšej dávky počas čakania na výsledky stanovenia hladín vankomycínu.

U kriticky chorých pacientov s insuficienciou obličiek sa počiatočná nasycovacia dávka (25 až 30 mg/kg) nesmie znižovať.

Pediatrická populácia

Úprava dávky u pediatrických pacientov vo veku 1 rok a starších by mohla byť založená na odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) pomocou revidovaného Schwartzovho vzorca:

eGFR (ml/min/1,73m² ) = (výška cm x 0,413)/ sérový kreatinín (mg/dl)

eGFR (ml/min/1,73m²) = (výška cm x 36,2)/ sérový kreatinín (^mol/l)

Pre novorodencov a dojčatá vo veku do 1 roku je potrebné získať radu odborníka, pretože revidovaný Schwartzov vzorec u nich nie je možné aplikovať.

Orientačné odporúčanie ohľadom dávkovania pre pediatrickú populáciu je uvedené v tabuľke nižšie a sleduje tie isté princípy ako u dospelých pacientov.

*Primerané časovanie a veľkosť nasledovných dávok vo veľkej miere závisí od spôsobu RRT a musí byť založené na sérových hladinách vankomycínu získaných pred podaním dávky a na reziduálnej funkcii obličiek. V závislosti od klinickej situácie by sa mohlo zvážiť pozdržanie ďalšej dávky po dobu čakania na výsledky stanovenia hladín vankomycínu.

Porucha funkcie pečene:

U pacientov s hepatálnou insuficienciou nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Tehotenstvo

U tehotných žien môžu byť potrebné signifikantne vyššie dávky na dosiahnutie terapeutických koncentrácií v sére (pozri časť 4.6).

Obézni pacienti

U obéznych pacientov musí byť úvodná dávka individuálne upravená podľa celkovej telesnej hmotnosti ako u neobéznych pacientov.

Monitorovanie sérových koncentrácií vankomycínu

Frekvencie monitorovania lieku (therapeutic drug monitoring – TDM) je potrebné individualizovať na základe klinickej situácie a odpovede na liečbu, v rozmedzí od denného odoberania vzoriek, ktoré môžu byť potrebné u niektorých hemodynamicky nestabilných pacientov, až po odoberanie vzoriek najmenej raz za týždeň u stabilných pacientov, ktorí vykazujú terapeutickú odpoveď. U pacientov s normálnou funkciou obličiek sa má sérová koncentrácia vankomycínu monitorovať na druhý deň liečby tesne pred podaním ďalšej dávky. U pacientov na intermitentnej hemodialýze majú byť hladiny vankomycínu zvyčajne získané pred začatím hemodialyzačného sedenia.

Najnižšie terapeutické hladiny vankomycínu v krvi majú normálne byť 10–20 mg/l, v závislosti od miesta infekcie a citlivosti patogénu. Klinickými laboratóriami sú zvyčajne odporúčané najnižšie hladiny 15–20 mg/l, aby lepšie pokryli patogény klasifikované ako citlivé s MIC >1 mg/l (pozri časti 4.4 a 5.1).

Metódy založené na modeloch môžu byť užitočné v predpovedaní individuálneho nárokov na dávku pre dosiahnutie adekvátnej AUC. Prístup založený na modeli môže byť použitý ako pre výpočet personalizovanej úvodnej dávky, tak aj pre úpravu dávky založenú na výsledkoch TDM (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

Intravenózne podávanie

Intravenózny vankomycín je zvyčajne podávaný ako intermitentná infúzia a dávkovacie odporúčania uvedené v tejto časti pre intravenózne podávanie zodpovedajú tomuto typu podávania. Vankomycín sa musí podávať iba pomalou intravenóznou infúziou v trvaní najmenej jednej hodiny alebo rýchlosťou najvyššie 10 mg/min (podľa toho, čo je dlhšie), ktorá je dostatočne zriedená (najmenej 100 ml na 500 mg alebo najmenej 200 ml na 1000 mg) (pozri časť 4.4).

Pacienti, ktorých príjem tekutín musí byť obmedzený môžu taktiež dostať roztok 500 mg/50 ml alebo 1000 mg/100 ml, hoci riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s infúziou môže byť u týchto vyšších koncentrácií zvýšené.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Môže sa zvážiť kontinuálna infúzia vankomycínu napr. u pacientov s nestabilným klírensom vankomycínu.

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. (pozri časť Vancomycín sa nesmie podávať intramuskulárne vzhľadom na riziko nekrózy v mieste podania.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypersenzitívne reakcie

Možné sú závažné a ojedinele fatálne hypersenzitívne reakcie (pozri časti 4.3 a 4.8). Liečba vankomycínom sa musí v prípade hypersenzitívnych reakcií okamžite ukončiť a musia byť zahájené náležité neodkladné opatrenia.

U pacientov užívajúcich vankomycín počas dlhšieho časového obdobia alebo súbežne s inými liekmi, ktoré môžu spôsobiť neutropéniu alebo agranulocytózu, musí byť v pravidelných intervaloch monitorovaný počet leukocytov. Všetci pacienti užívajúci vankomycín musia podstúpiť pravidelné hematologické vyšetrenia, analýzu moču a testy pečeňových a obličkových funkcií. Vankomycín sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s alergickými reakciami na teikoplanín, pretože sa môže objaviť skrížená hypersenzitivita, vrátane fatálneho anafylaktické­ho šoku.

Spektrum antibakteriálnej aktivity

Vankomycín má spektrum antibakteriálnej aktivity obmedzené na gram-pozitívne organizmy. Nie je vhodný na použitie ako samostatné liečivo na liečbu niektorých typov infekcií pokiaľ už patogén nie je určený a nie je známe, že je citlivý, alebo pokiaľ neexistuje veľké podozrenie, že najpravdepodobnejší patogén(y) by bol(i) vhodný na liečbu vankomycínom.

Racionálne použitie vankomycínu musí zohľadňovať bakteriálne spektrum aktivity, bezpečnostný profil a vhodnosť štandardnej antibakteriálnej liečby pri liečbe jednotlivého pacienta.

Ototoxicita

Ototoxicita, ktorá môže byť prechodná alebo trvalá (pozri časť 4.8) bola hlásená u pacientov s predchádzajúcou hluchotou, ktorí užívali nadmerné intravenózne dávky, alebo ktorí užívali súbežnú liečbu iným ototoxickým liečivom ako sú aminoglykozidy. Vankomycínu je potrebné sa vyhnúť taktiež u pacientov s predchádzajúcou stratou sluchu. Hluchotu môže predchádzať tinitus. Skúsenosti s inými antibiotikami naznačujú, že hluchota môže byť progresívna napriek prerušeniu liečby. Na to, aby sa znížilo riziko ototoxicity musia byť pravidelne hodnotené krvné hladiny a odporúča sa pravidelné testovanie sluchových funkcií.

Na poškodenia sluchu sú zvlášť náchylní starší ľudia. Sledovanie vestibulárnych a sluchových funkcií u starších ľudí musí byť vykonané počas liečby a po liečbe. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému alebo následnému podávaniu iných ototoxických látok.

Reakcie súvisiace s infúziou

Rýchle podanie bolusu (t.j. počas niekoľkých minút) môže byť spojené s prehnanou hypotenziou (vrátane šoku a, vzácne, zástavy srdca), reakciou podobnou histamínovej odpovedi a makulopapulárnou alebo erytematóznou vyrážkou („syndróm červeného muža" alebo „syndróm červeného krku"). Vankomycín musí byť podávaný v pomalej infúzii v zriedenom roztoku (2,5 až 5,0 mg/ml) rýchlosťou nie vyššou ako 10 mg/min a počas najmenej 60 minút, aby sa zabránilo reakciám spojeným s rýchlou infúziou. Zastavenie infúzie zvyčajne vedie k rýchlemu vymiznutiu týchto reakcií.

Frekvencie reakcií súvisiacich s infúziou (hypotenzia, sčervenenie, erytém, žihľavka a svrbenie) sa zvyšuje pri súbežnom podávaní anestetických liekov (pozri časť 4.5). Môže to byť obmedzené podaním vankomycínu infúziou počas najmenej 60 minút, pred uvedením do anestézie.

Závažné bulózne reakcie

Pri použití vankomycínu bol hlásený Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) (pozri časť 4.8). Ak sú prítomné príznaky alebo prejavy SJS (napr. progresívna kožná vyrážka často s pľuzgiermi alebo poškodeniami sliznice), liečba vankomycínom musí byť okamžite ukončená a musí sa vykonať špecializované dermatologické zhodnotenie.

Reakcie súvisiace s miestom podania

U mnohých pacientov užívajúcich intravenózny vankomycín sa môže objaviť bolesť a tromboflebitída, ktoré sú príležitostne závažné. Frekvencia a závažnosť tromboflebitídy môže byť minimalizovaná pomalým podávaním lieku ako zriedeného roztoku (pozri časť 4.2) a pravidelnou zmenou miest podania infúzie.

Účinnosť a bezpečnosť vankomycínu neboli stanovené pre intratekálne, intralumbálne a intraventrikulárne spôsoby podávania.

Nefrotoxicita

Vankomycín sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s renálnou insuficienciou, vrátane anúrie, nakoľko možnosť rozvoja toxických účinkov je omnoho vyššia pri predĺžených vysokých koncentráciách v krvi. Riziko toxicity sa zvyšuje vysokými koncentráciami v krvi alebo predĺženou liečbou.

Pravidelné monitorovanie hladín vankomycínu v krvi je indikované pi liečbe vysokou dávkou a pri dlhodobom podávání, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo poruchou sluchu rovnako ako pri súbežnom podávání nefrotoxických alebo ototoxických liečiv, v uvedenom poradí (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Súčasné odporúčania pre intravenózne dávkovanie pre pediatrickú populáciu, najmä pre deti vo veku do 12 rokov, môžu viesť k nižším ako liečebným (subterapeutickým) hladinám vankomycínu u veľkého počtu detí. Avšak bezpečnosť zvýšeného dávkovania vankomycínu nebola patrične hodnotená a všeobecne nemôžu byť odporúčané dávky vyššie ako 60 mg/kg/deň.

Vankomycín musí byť podávaný s mimoriadnou opatrnosťou u predčasne narodených novorodencov a malých dojčiat, vzhľadom na nezrelosť ich obličiek a možné zvýšenie sérových koncentrácií vankomycínu. Preto musia byť u týchto detí pozorne monitorované koncentrácie vankomycínu v krvi. Súbežné podávanie vankomycínu a anestetických liečiv bolo u detí spojené s erytémom a začervenaním podobným histamínovej reakcii. Podobne, súbežné použitie s nefrotoxickými liečivami ako aminoglykozidové antibiotiká, NSAID (napr. ibuprofén pre uzáver otvoreného ductus arteriosus) alebo amfotericín B, je spojené so zvýšeným rizikom nefrotoxicity (pozri časť 4.5) a preto je indikované častejšie monitorovanie sérových hladín vankomycínu a renálnej funkcie.

Použitie u starších ľudí

Prirodzený pokles glomerulárnej filtráce s pribúdajúcim vekom môže viesť k zvýšeným sérovým koncentráciám vankomycínu, ak dávka nie je upravená (pozri časť 4.2).

Interakcie s anestetickými liečivami

Anestetikami vyvolaný útlm myokardu môže byť vankomycínom zosilnený. Počas anestézie musí byť dávka dobre zriedená a podávaná pomaly za dôkladného monitorovania srdca. Zmeny polohy musia byť odložené pokiaľ infúzia nie je dokončená pre umožnenie posturálneho prispôsobenia (pozri časť 4.5).

Pseudomembranózna enterokolitída

V prípade závažnej pretrvávajúcej hnačky sa musí vziať do úvahy možnosť pseudomembranóznej enterokolitídy, ktorá by mohla byť život ohrozujúca (pozri časť 4.8). Nesmú sa podávať lieky proti hnačke.

Superinfekcia

Predĺžené podávanie vankomycínu môže mať za následok premnoženie necitlivých organizmov. Nevyhnutné je pozorné sledovanie pacienta. Ak sa počas liečby objaví superinfekcia, musia byť prijaté náležité opatrenia.

4.5  Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie vankomycínu s anestetikami sa spájalo s erytémom, sčervenaním podobným histamínovému a s anafylaktoidnými reakciami.

Zaznamenalo sa, že frekvencia udalostí súvisiacich s infúziou sa zvyšuje pri súbežnom podávaní s anestetikami. Udalosti súvisiace s infúziou možno minimalizovať podávaním vankomycínu vo forme 60-minútovej infúzie pred indukciou anestézy.

Súbežné alebo sekvenčné systémové alebo topické používanie iných potenciálne ototoxických, neurotoxických alebo nefrotoxických liečiv, ako amfotericín B, aminoglykozidy, bacitracín, polymyxín B, kolistín, viomycín alebo cisplatina, si v prípade indikácie vyžaduje starostlivé monitorovanie.

Pri súbežnom podávaní vankomycínu a neuromuskulárnych blokátorov existuje zvýšený potenciál neuromuskulárnej blokády.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú dostupné žiadne dostatočné skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti podávania vankomycínu počas gravidity u ľudí. Reprodukčné toxikologické štúdie u zvierat nenaznačujú žiadne účinky na vývoj embrya, plodu alebo obdobie gestácie (pozri časť 5.3).

Vankomycín však prechádza placentou a potenciálne riziko embryonálnej a neonatálnej ototoxicity a nefrotoxicity nemožno vylúčiť. Preto sa má vankomycín počas gravidity podávať len ak je to jednoznačne nevyhnutné a po starostlivom zhodnotení rizika/prínosu.

Dojčenie:

Vankomycín sa vylučuje do ľudského mlieka, a preto sa má počas laktácie použiť len vtedy, ak iné antibiotiká neúčinkovali. Vankomycín sa má podávať dojčiacim matkám opatrne z dôvodu potenciálnych nežiaducich reakcií u dieťaťa (poruchy črevnej flóry s hnačkou, kolonizácia hubami podobnými kvasinkám a možno senzibilizácia).

Vzhľadom na dôležitosť tohto lieku pre dojčiacu matku sa má zvážiť rozhodnutie o skončení dojčenia.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vankomycín má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami sú flebitída, pseudo-alergické reakcie a sčervenenie hornej časti tela (syndróm červeného krku – „red-neck syndrome“) v súvislosti s príliš rýchlou intravenóznou infúziou vankomycínu.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V každej skupine frekvencie sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Nižšie uvedené nežiaduce reakcie sú definované s použitím nasledujúcej konvencie MedDRA a databázy tried orgánových systémov: Veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až< 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až< 1/1,000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

¹Reverzibilná neutropénia zvyčajne začína jeden týždeň alebo neskôr po začatí intravenóznej liečby alebo po celkovej dávke vyššej ako 25 g.

²Počas alebo krátko po podaní rýchlej infúzie sa môžu objaviť anafylaktické/a­nafylaktoidné reakcie vrátanie sipotu. Reakcie sa zmiernia (poľavia), keď je podávanie ukončené, zvyčajne v rozmedzí 20 minút až 2 hodín. Infúzia vankomycínu sa musí podávať pomaly (pozri časti 4.2 a 4.4). Po intramuskulárnej injekcii sa môže objaviť nekróza.

³Tinitus, pravdepodobne predchádzajúci nástupu straty sluchu, musí byť považovaný za indikáciu na ukončenie liečby.

⁴Ototoxicita bola primárne hlásená u pacientov, ktorým boli podávané vysoké dávky, alebo u pacientov, ktorí súbežne užívali liečbu iným ototoxickým liekom, ako sú aminoglykozidy, alebo u pacientov, ktorí mali pre-existujúci pokles funkcie obličiek alebo sluchu.

⁵Ak je podozrenie na bulóznu poruchu, podávanie lieku sa musí ukončiť a musí byť vykonané špecializované dermatologické zhodnotenie (vyšetrenie).

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil je všeobecne konzistentný medzi deťmi a dospelými pacientmi. U detí bola opísaná nefrotoxicita, zvyčajne v spojení s inými nefrotoxickými liečivami ako napr. aminoglykozidy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Odporúča sa podporná starostlivosť s udržovaním glomerulárnej filtrácie. Vankomycín sa slabo odstraňuje z krvi hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou. Zistilo sa, že hemoperfúzia so živicou Amberlite XAD-4 má obmedzený prínos.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, glykopeptidové antibiotiká, ATC kód: J01X A01.

Mechanizmus účinku

Vankomycín je tricyklické glykopeptidové antibiotikum, ktoré inhibuje syntézu bunkovej steny u citlivých baktérií väzbou s vysokou afinitou na D-alanyl-D-alanínové zakončenie jednotky prekurzoru bunkovej steny. Liečivo je pomaly baktericídne pre deliace sa mikroorganizmy. Navyše narušuje permeabilitu bakteriálnej bunkovej membrány a syntézu RNA.

Farmakokinetický/ farmakodynamický vzťah (PK/PD)

Vankomycín vykazuje aktivitu nezávislú na koncentrácii, s plochou pod krivkou koncentrácií (AUC) rozdelenou minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC, minimum inhibitory concentration) cieľového organizmu ako primárny ukazovateľ predpovede účinnosti. Na základe údajov in vitro, zvieracích a v obmedzenej miere dostupných údajov u ľudí bol stanovený pomer AUC/MIC s hodnotou 400 ako cieľový PK/PD pre dosiahnutie klinickej účinnosti vankomycínu. Pre dosiahnutie tohto cieľa, kedy MIC je > 1,0 mg/l, je potrebné dávkovanie v hornom rozpätí a vysoké najnižšie sérové koncentrácie (15–20 mg/l) (pozri časť 4.2).

Mechanizmus rezistencie

Získaná rezistencia na glykopeptidy je najčastejšia u enterokokov a je založená na získaní rozličných komplexov van-génov, ktoré modifikujú D-alanyl-D-alanínový cieľ na D-alanyl-D-laktát alebo D-alanyl-D-serín, ktoré vankomycín viažu slabo. V niektorých krajinách je pozorovaný narastajúci počet prípadov rezistencie, najmä u enterokokov; obzvlášť alarmujúce sú multi-rezistentné kmene Enterococcus faecium.

Van gény boli zriedkavo nájdené u Staphylococcus aureus, kde zmeny v štruktúre bunkovej steny majú za následok „strednú" citlivosť, ktorá je najčastejšie heterogénna. Rovnako boli hlásené meticilín- rezistentné kmene staphylococcus (MRSA) so zníženou citlivosťou na vankomycín. Znížená citlivosť alebo rezistencia na vankomycín u rodu Staphylococcus nie je dobre vysvetlená. Je potrebných niekoľko genetických prvkov a mnohonásobné mutácie.

Neexistuje skrížená rezistencia medzi vankomycínom a inými triedami antibiotík. Objavuje sa skrížená rezistencia s inými glykopeptidovými antibiotikami, ako je teikoplanín. Sekundárny rozvoj rezistencie v priebehu liečby je zriedkavý.

Synergizmus

Kombinácia vankomycínu s aminoglykozidovým antibiotikom má synergický účinok proti mnohým kmeňom Staphylococcus aureus, non-enterokokovej skupine D-streptokokov, enterokokom a streptokokom rodu Viridans. Kombinácia vankomycínu s cefalosporínom má synergický účinok proti niektorým oxacilín-rezistentným kmeňom Staphylococcus epidermidis, a kombinácia vankomycínu s rifampicínom má synergický účinok proti Staphylococcus epidermidis a čiastočne synergický účinok proti niektorým kmeňom Staphylococcus aureus. Nakoľko vankomycín v kombinácii s cefalosporínom môže mať tiež antagonistický účinok proti niektorým kmeňom Staphylococcus epidermidis a v kombinácii s rifampicínom proti niektorým kmeňom Staphylococcus aureus, je vhodné testovanie predchádzajúceho synergizmu.

Musia sa získať vzorky pre bakteriálne kultúry, aby bolo možné izolovať a identifikovať vyvolávajúce organizmy a stanoviť ich citlivosť na vankomycín.

Hraničné hodnoty testov citlivosti

Vankomycín je aktívny proti gram-pozitívnym bakteriám ako stafylokoky, streptokoky, enterokoky, pneumokoky a klostrídiá. Gram-negatívne baktérie sú rezistentné.

Prevalencia získanej rezistencie sa môže meniť geograficky a s časom pre vybrané druhy a je potrebná informácia o rezistencii v príslušnom mieste, najmä pri liečbe závažných infekcií. Podľa potreby sa musí vyhľadať rada špecialistu, keď je miestna prevalencia rezistencie taká, že užitočnosť liečiva minimálne u niektorých typov infekcií je otázna. Táto informácia poskytuje iba približné usmernenie ohľadom možnosti, či sú mikroorganizmy citlivé na vankomycín. Hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -EUCAST) sú nasledujúce:

¹S. aureus s MIC vankomycínu 2 mg/l sú na hranici distribúcie divokého typu a môže sa vyskytnúť narušená klinická odpoveď.

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Meticilín-rezistentný Staphylococcus aureus

koaguláza-negatívne Staphylococci Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Clostridium spp. okrem Clostridium innocuum

Peptostreptococcus spp.

Enterococcus faecium

Svojou podstatou odolné

Všetky Gram-negatívne baktérie

Gram-pozitívne aeróbne druhy

Erysipelothrix rhusiopathiae

Heterofermentačný Lactobacillus Leuconostos spp.

Pediococcus spp.

Anaeróbne druhy

Clostridium innoccum

Výskyt rezistencie na vankomycín sa líši od jednej nemocnice k druhej a preto je potrebné kontaktovať lokálne mikrobiologické laboratórium kvôli získaniu lokálnych informácií.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Vankomycín sa podáva intravenózne na liečbu systémových infekcií. V prípade pacientov s normálnou funkciou obličiek vyvolá intravenózna infúzia viacnásobných dávok 1 g vankomycínu (15 mg/kg) počas 60 minút približne priemerné plazmatické koncentrácie 50 – 60 mg/l (ihneď po skončení infúzie), 20 – 25 mg/l (2 hodiny po skončení infúzie) a 5 – 10 mg/l (11 hodín po skončení infúzie).. Plazmatické hladiny dosiahnuté po viacnásobných dávkach sú podobné hladinám, ktoré sa dosahujú po jednorazovej dávke.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 60 l/1,73 m² telesného povrchu. Pri sérových koncentráciách vankomycínu od 10 mg/l až 100 mg/l je väzba liečiva na plazmatické bielkoviny približne 30 –55 %, merané ultrafiltráciou.

Vankomycín ľahko prechádza cez placentu a je distribuovaný do pupočníkovej krvi. Pri nezapálených mozgových blanách prechádza vankomycín cez hematoencefalickú bariéru iba v malej miere.

Biotransformácia

Metabolizmus liečiva je veľmi malý. Po parenterálnom podaní je takmer kompletne vylúčené ako mikrobiologicky aktívna látka (približne 75–90% počas 24 hodín) glomerulárnou filtráciou obličkami.

Eliminácia

Eliminačný polčas vankomycínu je 4 až 6 hodín u pacientov s normálnou funkciou obličiek a 2,2–3 hodiny u detí. Plazmatický klírens je približne 0,058 l/kg/h a renálny klírens približne 0,048 l/kg/h. V prvých 24 hodinách je približne 80 % podanej dávky vankomycínu vylúčených močom cestou glomerulárnej filtrácie. Porucha funkcie obličiek oneskoruje vylučovanie vankomycínu. U anefrických pacientov je priemerný polčas 7,5 dňa. V týchto prípadoch je indikované doplnkové monitorovanie plazmatických koncentrácií vzhľadom na ototoxicitu liečby vankomycínom. Vylučovanie žlčou je nevýznamné (menej ako 5% dávky)

Hoci vankomycín nie je účinne eliminovaný hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou, bolo hlásené zvýšenie klírensu vankomycínu pri hemoperfúzii a hemofiltrácii.

Linerarita/ne­linearita

Koncentrácie vankomycínu všeobecne stúpajú proporcionálne so zvyšujúcou sa dávkou. Plazmatické koncentrácie sú počas podávania opakovaných dávok podobné ako po podaní jednotlivej dávky.

Charakteristiky u osobitných skupín

Porucha funkce obličiek

Vankomycín je primárne odstraňovaný glomerulárnou filtráciou. U pacientov s poruchou funkcie obličiek je terminálny eliminačný polčas vankomycínu predĺžený a celkový telesný klírens je znížený. Následne sa musí optimálna dávka vyrátať v súlade s odporúčaným dávkovaním uvedeným v časti 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika vankomycínu nie je u pacientov s poruchou funkce pečene ovplyvnená.

Tehotné ženy

U tehotných žien môžu byť potrebné významne vyššie dávky na dosiahnutie terapeutických sérových koncentrácií (pozri časť 4.6).

Pacienti s nadváhou

U pacientov s nadváhou môže byť ovplyvnená distribúcia vankomycínu kvôli zvýšeniu distribučného objemu, renálneho klírensu a možným zmenám vo väzbe na plazmatické bielkoviny. U tejto subpopulácie sa zistili sérové koncentrácie vankomycínu vyššie ako tie, ktoré boli očakávané u zdravých dospelých mužov(pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Farmakokinetika vankomycínu ukázala širokú inter-individuálnu variabilitu u predčasne a v termíne narodených novorodencov. Po intravenóznom podávaní u novorodencov, distribučný objem vankomycínu kolíše medzi 0,38 a 0,97 l/kg, podobný hodnotám u dospelých, zatiaľ čo klírens kolíše medzi 0,63 a 1,4 ml/kg/min. Polčas kolíše medzi 3,5 a 10 hodinami a je dlhší ako u dospelých, čo odráža zvyčajne nižšie hodnoty klírensu u novorodencov.

U dojčiat a starších detí distribučný objem kolíše medzi 0,26–1,05 l/kg, zatiaľ čo klírens kolíše medzi 0,33–1,87 ml/kg/min.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity po opakovanom podaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Obmedzené údaje o mutagénnych účinkoch preukázali negatívne výsledky, dlhodobé štúdie u zvierat týkajúce sa karcinogénneho potenciálu nie sú k dispozícii. V štúdiách teratogenity, v ktorých potkany a králiky dostávali dávky približne zodpovedajúce dávke u ľudí na základe plochy povrchu tela (mg/m²), sa nepozorovali žiadne priame ani nepriame teratogénne účinky.

Štúdie na zvieratách týkajúce sa používania počas perinatálneho/pos­tnatálneho obdobia a účinkov na fertilitu nie sú k dispozícii.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2  Inkompatibility

Roztok vankomycínu má nízke pH, ktoré môže vyvolať chemickú alebo fyzikálnu nestabilitu, keď sa mieša s inými látkami. Miešaniu s alkalickými roztokmi sa treba vyhnúť. Každý parenterálny roztok sa má pred používaním vizuálne skontrolovať kvôli precipitácii a zmene sfarbenia.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3  Čas použiteľnosti

Prášok v pôvodnom obale:

2 roky

Pripravený koncentrát:

Pripravený koncentrát sa má bezprostredne po príprave ďalej zriediť.

Zriedený liek:

Z mikrobiologického a fyzikálnochemického hľadiska sa má liek použiť ihneď.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Prášok v pôvodnom obale:

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Pripravený koncentrát a zriedený liek:

Podmienky na uchovávanie pripraveného koncentrátu a zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebná 10 ml sklenená injekčná liekovka (typu 1) s chlórbutylovou zátkou (typu 1) potiahnutou silikónom a šedým hliníkovým/po­lypropylénovým vyklápacím viečkom.

Veľkosti balenia: 1 injekčná liekovka, 10 × 1 injekčná liekovka.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek sa musí pripraviť a vzniknutý koncentrát sa musí pred použitím zriediť.

Príprava koncentrátu:

Rozpustite obsah každej 500 mg injekčnej liekovky v 10 ml sterilnej vody na injekciu.

Vzhľad pripraveného koncentrátu:

Číry a bezfarebný roztok bez častíc.

Jeden ml pripraveného koncentrátu obsahuje 50 mg vankomycínu.

Podmienky uchovávania pripraveného koncentrátu, pozri časť 6.3.

Príprava finálneho zriedeného infúzneho roztoku:

Pripravený koncentrát obsahujúci 50 mg vankomycínu/ml sa má bezprostredne po príprave ďalej riediť.

Vhodné roztoky na zriedenie sú:

Injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), injekčný roztok glukózy 50 mg/ml (5 %), injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a injekčný roztok glukózy 50 mg/ml (5 %) alebo Ringerov acetátový injekčný roztok.

Pred podaním sa majú pripravené a zriedené roztoky vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice a či nezmenili farbu. Má sa používať len číry a bezfarebný roztok bez častíc.

Intermitentná infúzia:

Pripravený koncentrát obsahujúci 500 mg vankomycínu (50 mg/ml) sa musí bezprostredne po príprave ďalej zriediť s minimálne 100 ml roztoku na zriedenie.

Koncentrácia vankomycínu v infúznom roztoku nemá prekročiť 5 mg/ml.

Požadovaná dávka sa má podať pomalou intravenóznou infúziou s rýchlosťou maximálne

10 mg/minútu minimálne počas 60 minút alebo aj dlhšie.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

Likvidácia

Injekčné liekovky sú určené len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek sa musí zlikvidovať.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi s.r.o., Na strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0324/11-S