VELBIENNE 2 mg/1 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

VELBIENNE 2 mg/1mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje: 1,0 mg estradiolvalerátu (čo zodpovedá 0,764 mg estradiolu) a 2,0 mg dienogestu.

Pomocná látka so známym účinkom: každá tableta obsahuje 58,22 mg mohohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Tablety sú svetloružové, okrúhle filmom obalené tablety s priemerom cca 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hormonálna substitučná terapia (HST) na liečbu príznakov nedostatku estrogénu u postmenopau­zálnych žien, ktoré sú minimálne 1 rok po poslednej menštruácii.

Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Ako užívať VELBIENNE 2 mg/1 mg

Ženy, ktoré nepodstupujú hormonálnu substitučnú terapiu (HST), alebo ženy, ktoré prechádzajú z iného nepretržite podávaného kombinovaného HST lieku, môžu začať s liečbou kedykoľvek.

Ženy prechádzajúce z nepretržitého sekvenčného režimu hormonálnej substitučnej terapie majú začať liečbu v deň nasledujúci po dokončení predchádzajúceho režimu.

Ženy prechádzajúce z cyklického režimu hormonálnej substitučnej terapie majú začať liečbu v deň po období liečby bez užívania tabliet.

• Dávkovanie
• Podávanie

4.3    Kontraindikácie

• Diagnostikovaná prekonaná rakovina prsníka alebo podozrenie na rakovinu prsníka.
• Diagnostikované estrogén-dependentné zhubné nádory alebo podozrenie na ne (napr. endometriálny karcinóm).
• Neobjasnené genitálne krvácanie.
• Neliečená endometriálna hyperplázia.
• Prekonaný alebo v súčasnosti existujúci venózny trombembolizmus (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia)
• Aktívne alebo nedávno prekonané arteriálne trombembolické ochorenie (napr. angina pectoris, infarkt myokardu)
• Známe trombofilné poruchy (napr. deficit proteínu C, proteínu S a antitrombínu, pozri časť 4.4)
• Akútne ochorenie pečene alebo v minulosti prekonané ochorenie pečene, pokiaľ sa pečeňové testy nevrátili na normálne hodnoty
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
• Porfýria

4.4    Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Na liečbu postmenopauzálnych príznakov sa má HST začať iba pri výskyte príznakov, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch treba aspoň raz ročne starostlivo zhodnotiť riziká a prínosy a HSTmá pokračovať iba dovtedy, kým prínosy prevažujú nad rizikami.

Dôkazy, týkajúce sa rizík, spojených s používaním HSTv liečbe predčasnej menopauzy, sú obmedzené. Z dôvodu nízkej úrovne absolútneho rizika u mladších žien, však môže byť pre tieto ženy vyváženosť prínosov a rizík priaznivejšia než u starších žien.

Lekárske vyšetrenie a následné kontroly

Pred začatím alebo obnovením HSTsa má zistiť úplná osobná a rodinná zdravotná anamnéza. Lekárska prehliadka (vrátane panvy a prsníkov) sa má vykonávať na jej základe a podľa kontraindikácií a upozornení týkajúcich sa používania lieku. Počas liečby sa odporúča vykonávať periodické kontroly s frekvenciou a rozsahom individuálne prispôsobeným pre každú ženu. Ženy majú byť informované, aké zmeny v prsníkoch treba nahlásiť lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri nižšie „Rakovina prsníkov“). Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích techník, napr. mamografie, sa majú vykonávať v súlade s aktuálnymi akceptovanými skríningovými postupmi upravenými podľa klinických potrieb jednotlivých pacientok.

Stavy, ktoré si vyžadujú sledovanie

V prípade výskytu niektorých z nasledovných stavov v súčasnosti alebo v minulosti, alebo ak došlo k ich zhoršeniu počas gravidity alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, pacientku treba dôsledne sledovať. Treba zohľadniť, že tieto stavy sa môžu počas liečby liekom VELBIENNE vyskytnúť znova alebo zhoršiť, a to najmä v nasledovných prípadoch:

• leiomyóm (maternicové fibroidy) alebo endometrióza
• rizikové faktory trombembolických porúch (pozri nižšie)
• rizikové faktory estrogén-dependentných nádorov, napr. dedičná predispozícia 1. stupňa
• hypertenzia
• ochorenia pečene (napr. adenóm pečene)
• diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho
• cholelitiáza
• migréna alebo (závažné) bolesti hlavy
• systemový lupus erythematosus
• endometriálna hyperplázia v anamnéze (pozri nižšie)
• epilepsia
• astma
• otoskleróza

Dôvody na okamžité ukončenie liečby:

Liečbu treba ukončiť v prípade zistenia kontraindikácie a v nasledovných situáciách:

• žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene
• signifikantné zvýšenie krvného tlaku
• nové prepuknutie bolesti hlavy migrenózneho typu
• gravidita

Endometriálna hyperplázia a karcinóm

Riziko vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho karcinómu sa u žien s intaktnou maternicou zvyšuje pri dlhodobom podávaní samotných estrogénov. Hlásené zvýšenie rizika rakoviny endometria u užívateliek samotného estrogénu je v porovnaní s neužívateľkami 2– až 12-krát vyššie, v závislosti od dĺžky liečby a dávky estrogénu (pozri časť 4.8). Riziko môže zostať zvýšené prinajmenšom 10 rokov po ukončení liečby.

Pridávanie gestagénu cyklicky počas aspoň 12 dní v rámci 28-dňového cyklu alebo kontinuálna liečba kombináciou estrogén – gestagén u žien, ktorým nebola vykonaná hysterektómia, zamedzuje zvýšeniu rizika, spojeného s HSTso samotným estrogénom.

Počas prvých mesiacov liečby môže dochádzať k medzimenštru­ačnému krvácaniu a „špineniu“. Ak sa vyskytne medzimenštruačné krvácanie a „špinenie“ po určitom čase počas liečby, alebo v prípade ich pretrvávania po ukončení liečby, treba pátrať po príčine, napríklad pomocou endometriálnej biopsie, aby sa vylúčila možnosť zhubného endometriálneho nádoru.

Rakovina prsníkov

Súhrn dôkazov poukazuje na zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien, užívajúcich pri HST kombináciu estrogén-gestagén a pravdepodobne aj pri HST so samotným estrogénom, a to v závislosti od dĺžky užívania HST.

Liečba kombináciou estrogén-gestagén

Randomizované, palcebom kontrolované klinické skúšanie, štúdia „Women's Health Initiative (WHI)“ a epidemiologické štúdie sa zhodujú v náleze zvýšeného rizika karcinómu prsníka u žien, užívajúcich pri HSTkombináciu estrogén-gestagén, ktoré sa prejaví po asi 3 rokoch (pozri časť 4.8).

Liečba samotným estrogénom

Klinické skúšanie WHI nepotvrdilo zvýšené riziko karcinómu prsníkov u žien, ktorým bola vykonaná hysterektómia, a ktoré používali HST len so samotným estrogénom. Observačné štúdie vo väčšine prípadov hlásili malé zvýšenie rizika diagnostikovaného karcinómu prsníkov, ktoré bolo značne nižšie než to, ktoré sa zistilo u používateliek s kombináciami estrogén-gestagén (pozri časť 4.8).

Zvýšené riziko je zrejmé po niekoľkých rokoch používania, no po ukončení liečby sa do niekoľkých rokov (najviac do 5) vracia na pôvodnú úroveň.

Hormonálna substitučná terapia, najmä estrogén-gestagénová kombinovaná liečba, zvyšuje denzitu mamografických obrazov, čo môže nepriaznivo ovplyvniť rádiologickú detekciu karcinómu prsníka.

Ovariálny karcinóm

Ovariálny karcinóm je oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka.

Z epidemiologických dôkazov rozsiahlej metaanalýzy vyplýva, že u žien užívajúcich HST obsahujúcu iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu existuje mierne zvýšené riziko, ktoré sa prejaví do piatich rokov užívania a po vysadení liečby sa postupne znižuje. Niektoré iné štúdie vrátane skúšania Iniciatívy pre zdravie žien (WHI) naznačujú, že dlhodobé užívanie kombinovaných liekov HST môže byť spojené s podobným alebo trochu nižším rizikom (pozri časť 4.8).

Venózny trombembolizmus

Hormonálna substitučná terapia sa spája s 1,3 až 3-násobným rizikom rozvoja venózneho trombembolizmu (VTE), t. j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takýchto prípadov je pravdepodobnejší v prvom roku hormonálnej substitučnej liečby než neskôr.

Pacientky so známymi trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko VTE a hormonálna substitučná terapia môže toto riziko zvyšovať. HSTje preto u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Všeobecne uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahŕňajú použitie estrogénov, vyšší vek, veľký operačný výkon alebo predĺženú imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m²), graviditu/obdobie po pôrode, systemový lupus erythematosus (SLE) a rakovinu. Neexistuje zhoda ohľadom možného vplyvu kŕčových žíl pri VTE. Rovnako ako u ostatných pacientov v pooperačnej starostlivosti sa musia zvážiť preventívne opatrenia na zamedzenie VTE po operačnom výkone. V prípade predĺženej imobilizácie po elektívnom operačnom výkone sa odporúča 4 – 6 týždňov pred výkonom dočasné prerušenie HST. Liečba sa nemá obnoviť, kým žena nebude plne schopná pohybu.

Ženám bez VTE v osobnej anamnéze, ale s výskytom trombózy v anamnéze u prvostupňových príbuzných v mladom veku sa môže navrhnúť skríning po dôkladnom vysvetlení jeho obmedzení (skríningom sa môže zistiť iba časť trombofilných defektov).

Ak sa popri výskyte trombózy u členov rodiny zistí trombofilný defekt, alebo je tento defekt „závažný“ (napr. deficit antitrombínu, proteínu S, alebo proteínu C, alebo kombinácia defektov), HST je kontraindikovaná.

U žien, ktoré už sú na antikoagulačnej liečbe, sa vyžaduje starostlivé zváženie prínosu a rizika použitia hormonálnej substitučnej terapie.

Ak sa po začatí liečby rozvinie VTE, užívanie liek sa musí ukončiť. Pacientky treba poučiť, že v prípade spozorovania potenciálnych trombembolických príznakov (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť na hrudníku, dýchavičnosť) musia ihneď kontaktovať svojho lekára.

Ochorenie koronárnych artérií (CAD)

Randomizované kontrolované klinické skúšania neposkytli dôkaz o ochrane proti infarktu myokardu u žien s existujúcim CAD alebo bez neho, ktoré užívali kombinovanú HST s estrogénom a gestagénom alebo HSTso samotným estrogénom.

Liečba kombináciou estrogén-gestagén

Relatívne riziko CAD je počas používania kombinovanej HST s estrogénom a gestagénom nepatrne zvýšené. Pretože absolútne riziko samotného CAD výrazne závisí od veku , navýšený počet prípadov výskytu CAD z dôvodu užívania estrogénu s gestagénom je u zdravých žien tesne pred menopauzou veľmi nízky, ale zvyšuje sa so stúpajúcim vekom.

Liečba samotným estrogénom

V randomizovaných kontrolovaných údajoch sa nezistilo zvýšené riziko CAD u žien, ktorým bola vykonaná hysterektómia, a ktoré používali liečbu so samotným estrogénom.

Ischemická mozgová mŕtvica

Liečba kombináciou estrogén/gestagén aj liečba samotným estrogénom sa spájajú s až 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej mozgovej mŕtvice. Relatívne riziko sa vekom alebo časom po menopauze nemení. Keďže však riziko samotnej mozgovej mŕtvice výrazne závisí od veku, celkové riziko mozgovej mŕtvice u žien, ktoré užívajú HST, bude vekom stúpať (pozri časť 4.8).

Ďalšie stavy

Estrogény môžu spôsobovať zadržiavanie tekutín v tele, a preto pacientky s poruchami funkcie srdca alebo obličiek treba pozorne sledovať. Pacientky s terminálnou insuficienciou obličiek sa musia starostlivo sledovať, keďže sa očakáva, že sa zvýši hladina cirkulujúcich liečiv estradiolvalerátu a dienogestu.

Ženy s už existujúcou hypertriglyce­ridémiou musia byť počas estrogénovej substitučnej liečby alebo hormonálnej substitučnej liečby pozorne sledované, pretože pri estrogénovej liečbe žien s týmto nálezom boli zistené zriedkavé prípady významného zvýšenia koncentrácie triglyceridov v plazme, čo viedlo k pankreatitíde.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (TBG), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich celkových hormónov štítnej žľazy, ako sa zistilo na základe meraní hladín jódu viazaného na proteíny (PBI), hladín T4 (stĺpcovou analýzou alebo rádioimunoana­lytickým vyšetrením) alebo hladín T3 (rádioimunoana­lyticky). Vychytávanie T3 sa znižuje, čo odráža zvýšenú hladinu TBG. Koncentrácie voľného T4 a T3 sú nezmenené. V sére môžu byť zvýšené aj hladiny ďalších väzobných proteínov, t. j. globulínu viažuceho kortikoidy (CBG) a globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich kortikosteroidov resp. pohlavných steroidných hormónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Môže dochádzať i k zvýšeniu hladín iných plazmatických proteínov (substrát angiotenzín/renín, alfa-I-antitrypsín, ceruloplazmín).

HST nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú určité dôkazy o zvýšenom riziku možnej demencie u žien, ktorým sa začala kontinuálne podávať kontinuálna kombinovaná HST alebo HST so samotným estrogénom po 65. roku veku.

U žien s hereditárnym angioedémom môžu exogénne estrogény indukovať alebo zhoršiť symptómy angioedému.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje laktózu. Pacientky so zriedkavými hereditárnymi problémami intolerancie galaktózy, laponskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s liekmi

Metabolizmus estrogénov a dienogestu sa môže zvyšovať pri súbežnom užívaní liečiv, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy metabolizujúce liečivá, konkrétne enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz).

Ritonavir a nelfinavir, aj keď sú známe ako silné inhibítory, pri súbežnom užívaní so steroidnými hormónmi vykazujú naopak aktivačné vlastnosti. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov a dienogestu.

Klinicky môže zvýšený metabolizmus estrogénov a dienogestu spôsobovať zníženie účinku a zmeny profilu maternicového krvácania.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Počas gravidity sa VELBIENNE nesmie používať. Ak počas používania VELBIENNE dôjde k otehotneniu, liečba sa musí ihneď ukončiť.

Pre dienogest nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii počas gravidity. Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu, ktorá by súvisela s gestagénovými účinkami dienogestu (pozri časť 5.3). U ľudí nie je známe možné riziko. Výsledky väčšiny epidemiologických štúdií, týkajúcich sa neúmyselnej expozície plodu kombináciám estrogénov s inými gestagénmi nepreukázali teratogénny ani fetotoxický účinok.

Laktácia

Počas laktácie sa VELBIENNE nesmie používať.

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie na ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8    Nežiaduce účinky

V nižšie uvedenej tabuľke (SOCs MedDRA v 8.0) sú hlásené nežiaduce reakcie VELBIENNE zoradené podľa frekvencie výskytu. Tieto frekvencie sú založené na frekvencii nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané v 4 klinických štúdiach fázy III (n = 538 žien) a sú považované za prinajmenšom pravdepodobne súvisiace s liečbou VELBIENNE.

Riziko karcinómu prsníka

U žien, užívajúcich kombinovanú estrogén/gesta­génovú liečbu dlhšie ako 5 rokov sa hlásilo až dvojnásobne zvýšené riziko diagnostikovaného karcinómu prsníka.

Akékoľvek zvýšené riziko u užívateliek samotného estrogénu je podstatne nižšie než riziko pozorované u užívateliek kombinácií estrogén/gestagén.

Úroveň rizika závisí od dĺžky užívania (pozri časť 4.4).

Ďalej sú uvedené výsledky najväčšieho randomizovaného, placebom kontrolovaného klinického skúšania (WHI štúdia) a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS).

• Prevzaté z východiskových pomerov incidencie v rozvinutých krajinách.

• # Celkový pomer rizika. Pomer rizika nie je konštantný, ale bude stúpať s dĺžkou užívania.

Poznámka: Keďže základná incidencia karcinómu prsníka v jednotlivých krajinách EU sa líši, bude sa takisto proporcionálne meniť počet dodatočných prípadov karcinómu prsníka.

CEE: konjugovaný konský estrogén; MPA: medroxyproges­terónacetát

• WHI štúdia so ženami bez maternice, ktorá nevykázala zvýšené riziko karcinómu prsníka.

• # Ak sa analýza obmedzila na ženy, ktoré pred štúdiou neužívali HST, v priebehu prvých 5 rokov liečby sa neukázalo žiadne zvýšené riziko; po 5 rokoch bolo riziko vyššie než u neužívateliek.

Riziko karcinómu endometria

Ženy v postmenopauze s maternicou

Riziko karcinómu endometria u žien s maternicou, ktoré neužívali HST, je asi 5 prípadov na každých 1 000 žien.

U žien s maternicou sa užívanie HST so samotným estrogénom neodporúča, pretože zvyšuje riziko karcinómu endometria (pozri časť 4.4).

V epidemiologických štúdiách v závislosti od trvania liečby samotným estrogénom a od dávky estrogénu zvýšené riziko karcinómu endometria kolíše u každých 1 000 žien vo veku medzi 50 až 65 rokmi medzi 5 a 55 dodatočnými prípadmi.

Pridanie gestagénu k terapii samotným estrogénom na aspoň 12 dní cyklu môže tomuto zvýšenému riziku zabrániť. V Million Women Study päťročné užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HST riziko endometriálneho karcinómu nezvýšilo (RR 1,0 (0,8 – 1,2)).

Ovariálny karcinóm

Užívanie HST obsahujúcej iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu sa spája s mierne zvýšeným rizikom, že sa diagnostikuje ovariálny karcinóm (pozri časť 4.4) .

Pri metaanalýze z 52 epidemio­logických štúdií sa zistilo zvýšené riziko výskytu ovariálneho karcinómu u žien, ktoré v súčasnosti užívajú HST, v porovnaní so ženami, ktoré HST nikdy neužívali (RR 1,43; 95 % IS 1,31 – 1,56). U žien vo veku 50 – 54 rokov, ktoré užívajú HST počas piatich rokov, pripadá na 2 000 žien približne jeden prípad naviac. Približne u dvoch žien z 2 000 vo veku 50 – 54 rokov, ktoré neužívajú HST, bude v priebehu piatich rokov diagnostikovaný ovariálny karcinóm.

Riziko venózneho trombembolizmu

HST sa spája s 1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika vývoja venózneho trombembolizmu (VTE), t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pulmonálneho embolizmu. Výskyt tohto stavu je pravdepodobnejší v prvom roku užívania hormonálnej liečby (pozri časť 4.4). Ďalej sú uvedené výsledky WHI štúdií:

Štúdia so ženami bez matermice

Riziko ochorenia koronárnych artérií

Riziko ochorenia koronárnych artérií je u užívateliek kombinovanej estrogénovej/ges­tagénovej HST vo veku nad 60 rokov nepatrne zvýšené (pozri časť 4.4).

Liečba so samotným estrogénom alebo kombináciou estrogén/gestagén sa spája až 1,5-násobne zvýšeným relatívnym rizikom ischemickej mozgovej mŕtvice. Riziko hemoragickej mozgovej mŕtvice sa počas užívania HST nezvyšuje.

Toto relatívne riziko nezávisí od veku ani dĺžky užívania, ale pretože východzie riziko je výrazne závislé od veku, celkové riziko mozgovej mŕtvice u žien, užívajúcich HST bude vekom stúpať, pozri časť 4.4.

Nerozlišovalo sa medzi ischemickou a hemoragickou mŕtvicou

V súvislosti s estrogénovou­/gestagénovou liečbou sa hlásili ďalšie nežiaduce reakcie:

• – Ochorenie žlčníka

• - Poruchy kože a podkožia: chloazma, multiformný erytém, nodózny erytém, cievna purpura.

• - Pravdepodobná demencia po 65 roku života (pozri časť 4.4).

U žien s hereditárnym angioedémom môžu exogénne estrogény indukovať alebo zhoršiť symptómy angioedému (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Štúdie akútnej toxicity ukázali, že ani v prípade náhodného požitia mnohonásobku terapeutickej dávky nehrozí riziko akútnej toxicity. Predávkovanie môže spôsobiť nauzeu a vracanie, u niektorých žien sa môže objaviť krvácanie z vysadenia. Špecifické antidotum neexistuje.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Gestagény a estrogény, fixná kombinácia

ATC kód: G03FA15

Estradiolvalerát: liečivo, syntetický 17B-estradiol, je chemicky a biologicky identický s endogénnym ľudským estradiolom. 1 mg estradiolvalerátu zodpovedá 0,76 mg 17p-estradiolu.

Nahrádza úbytok produkcie estrogénov u menopauzálnych žien a zmierňuje menopauzálne symptómy. Dienogest: Dienogest je syntetický gestagén

Pretože estrogény podporujú rast endometria, neoponovaný estradiol zvyšuje riziko endometriálnej hyperplázie a rakoviny. Pridanie gestagénu ženám, ktoré majú maternicu, významne znižuje. ale neodstraňuje estrogénmi vyvolané riziko endometriálnej hyperplázie.

Informácie z klinického skúšania

• Zmiernenie symptómov z deficitu estrogénov a krvácania
• Zmiernenie menopauzálnych symptómov sa dosiahlo v priebehu niekoľkých prvých týždňov liečby
• Amenorea sa pozorovala u 89 % žien v priebehu 10–12 mesiacov liečby. Medzimenštruačné krvácanie a/alebo špinenie sa objavilo u 27,1 % žien v priebehu prvých troch mesiacov liečby a u 11 % počas 10–12 mesiacov liečby.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

• Estradiolvalerát

Po perorálnom podaní sa estradiolvalerát úplne vstrebáva. Štiepenie na estradiol a kyselinu valérovú nastáva počas absorpcie sliznicou čreva alebo pri prvom priechode pečeňou.

Po perorálnom podaní 1 mg estradiolvaleratu /2 mg dienogestu iba postupne meniace sa sérové hladiny estradiolu sú sledované v rámci intervalu podávania 24 hodín.

Estradiol sa viaže nešpecificky na sérový albumín a špecificky na SHBG. Iba asi 1–2 % z cirkulujúceho estradiolu sú prítomné ako voľný steroid, 40–45 % je viazaných na SHBG. Zdanlivý distribučný objem estradiolu po jednorazovom intravenóznom podaní je približne 1 l/kg.

Tým sa zvyšuje hladina prirodzeného estradiolu a jeho metabolitov estrónu a estriolu. Kyselina valérová sa veľmi rýchlo metabolizuje. Po perorálnom podaní je 3–6 % podanej dávky priamo biologicky dostupné ako estradiol.

Maximálna koncentrácia v sére estradiolu o 21 pg / ml, sa dosiahne asi 6 hodín po jednorazovom podaní 1 mg estradiolvaleratu /2 mg dienogestu.

Polčas estradiolu je 20 hodín Metabolity sú najmä vylučované močom. Iba asi 10 % je vylúčených stolicou.

Farmakokinetika estradiolu je ovplyvnená hladinami SHBG. Po dennom užití sa sérové hladiny liečiva zvýšia o 2,2 násobok dosahujúc rovnovážny stave po 4–7 dňoch liečby. Minimálna, maximálna a priemerná koncentrácia estradiolu v sére v rovnovážnom stave je 21 pg / ml, 43 pg / ml a 33 pg / ml v danom poradí.

Perorálne podávaný dienogest sa rýchlo a takmer úplne absorbuje. Maximálne sérové koncentrácie 49 ng / ml sa dosiahnu za 1,5 hodiny po jednorazovom užití 1 mg estradiolvaleratu/ 2 mg dienogestu. Biologická dostupnosť je asi 91 %. Farmakokinetika dienogestu úmerná dávke v dávkovom rozmedzí 1–8 mg.

Dienogest je viazaný na sérový albumín a neviaže sa na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG) alebo globulín viažuci kortikoidy (CBG). 10 % z celkového počtu sérových koncentrácií je prítomných ako voľný steroid, 90 % sa nešpecificky viaže na albumín. Zdanlivý distribučný objem (Vd / F) dienogestu je 51 l u žien po menopauze.

Dienogest sa takmer úplne metabolizuje prostredníctvom známych dráh metabolizmu steroidov (hydroxylácia, konjugácia), so vznikom endokrinologicky prevažne inaktívnych metabolitov. Metabolity sa vylučujú veľmi rýchlo, takže v plazme je dominujúcou frakciou nezmenený dienogest. Rýchlosť metabolického klírensu zo séra Cl / F je 55 ml / min.

Terminálna fáza vylučovania DNG je charakterizovaná polčasom približne 9–10 hodín u žien po menopauze po podaní 1 mg estradiolvaleratu/2 mg dienogestu. Dienogest sa vylučuje vo forme metabolitov, ktoré sa vylučujú močom a stolicou v pomere asi 3:1 po perorálnom podaní 0,1 mg/kg. Polčas vylúčenia metabolitov močom je 14 hodín. Po perorálnom podaní sa približne 86 % podanej dávky eliminuje v priebehu 6 dní, väčšina tohto množstva sa vylúči v priebehu prvých 24 hodín, prevažne močom.

Hladiny SHBG farmakokinetiku dienogestu neovplyvňujú. Po každodennom podávaní sérové hladiny liečiva stúpnu asi 1,3 násobne, rovnovážny stav sa dosiahne asi po 3–4 dňoch liečby. Farmakokinetiku dienogestu po opakovanom podávaní 1 mg estradiolvaleratu/2 mg dienogestu možno predpovedať z farmakokinetiky po jednorazovej dávke. Minimálna, maximálna a priemerná koncentrácia v sére DNG v ustálenom stave je 9 ng / ml, 60 ng / ml a 25 ng / ml, v danom poradí.

O farmakokinetike VELBIENNE u pacientov s renálnou alebo pečeňovou insuficienciou nie sú dostupné informácie

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Estradiol: Toxický profil estradiolu je dobre známy. Nie sú k dispozícii žiadne dodatočné predklinické údaje, potrebné pre predpisujúceho lekára, okrem tých, ktoré sú už uvedené v iných častiach tohto SPC.

Dienogest: Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podaní, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne špeciálne riziko pre ľudí.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro:

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Predželatinovaný kukuričný škrob

Povidón K30

Magnéziumstearát

Obal tabliet:

Polyvinyl alkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol/PEG3350

Mastenec

Červený oxid železitý (E172)

Čierny oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkový blister obsahujúci 28 obalených tabliet.

Dodáva sa v baleniach obsahujúcich 28, 3 × 28, alebo 6 × 28 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

• 6.6 Špeciálne upozornenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Exeltis Slovakia s.r.o.

Prievozská 4D

82109 Bratislava

Slovenská republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0369/14-S

9.  DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. októbra 2014