Xapimant 10 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1.

2.

3.

Filmom obalené tablety.

Filmom obalená tableta 10 mg:

Biela filmom obalená tableta oválneho tvaru (6,1 × 11,6 mm) s deliacou ryhou na oboch stranách. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Filmom obalená tableta 20 mg:

Svetločervená filmom obalená tableta okrúhleho tvaru (priemer 11,1 mm) s dvomi deliacimi ryhami v tvare kríža na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké štvrtiny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až závažného stupňa.

4.2   Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár skúsený v diagnostike a liečbe Alzheimerovej demencie.

Dávkovanie

Liečba má začať len vtedy, ak je opatrovník schopný pravidelne kontrolovať, ako pacient užíva lieky. Diagnóza sa má stanoviť podľa súčasných diagnostických odporúčaní. Tolerancia a dávkovanie memantínu majú byť pravidelne prehodnocované, pokiaľ možno do troch mesiacov po začatí liečby. Ďalej má byť v pravidelných intervaloch vyhodnocovaný klinický prínos memantínu a tolerancia liečby podľa aktuálnych terapeutických postupov. V udržiavacej liečbe sa môže pokračovať, pokiaľ je pre pacienta prínosom a zároveň liečbu memantínom toleruje. Prerušenie liečby memantínom sa má zvážiť v prípade, keď nebude prítomný preukázateľný terapeutický účinok alebo pacient nebude tolerovať liečbu.

Dospelí:

Titrácia dávky

Odporúčaná začiatočná dávka je 5 mg denne, ktorá sa postupne počas prvých 4 týždňov liečby zvyšuje nasledovne tak, aby sa dosiahla udržiavacia dávka:

Týždeň č. 1 (deň 1–7):

Pacient má užívať polovicu 10 mg tablety alebo štvrtinu 20 mg tablety denne počas 7 dní, čo zodpovedá 5 mg denne.

Týždeň č. 2 (deň 8–14):

Pacient má užívať jednu 10 mg tabletu alebo polovicu 20 mg tablety denne počas 7 dní, čo zodpovedá 10 mg denne.

Týždeň č. 3 (deň 15–21):

Pacient má užívať jeden a pol 10 mg tablety alebo tri štvrtiny 20 mg tablety denne počas 7 dní, čo zodpovedá 15 mg denne.

Od týždňa č. 4 ďalej:

Pacient má užívať jednu 20 mg tabletu alebo dve 10 mg tablety denne, čo zodpovedá 20 mg denne.

Udržiavacia dávka

Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg denne.

Starší pacienti:

Na základe klinických štúdií je dávka odporúčaná pre pacientov nad 65 rokov 20 mg denne (jednu

20 mg tabletu/dve 10 mg tablety), ako bolo popísané vyššie.

Poškodenie obličiek:

U pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50–80 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu 30–49 ml/min) má byť denná dávka 10 mg. Ak je dávka dobre tolerovaná minimálne 7 dní liečby, môže byť zvýšená až do 20 mg/deň podľa štandardnej titračnej schémy. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 5–29 ml/min) má byť denná dávka 10 mg denne.

Poškodenie pečene:

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A a Child-Pugh B) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné údaje o užívaní memantínu. Podanie memantínu sa neodporúča pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Pediatrická populácia:

Memantín sa neodporúča používať u detí mladších ako18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania

Tablety memantínu sa majú podávať jedenkrát denne a majú sa užívať každý deň v rovnakom čase.

Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo memantín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s epilepsiou, so záchvatmi kŕčov v minulosti alebo s predispozičnými faktormi na epilepsiu sa odporúča opatrnosť.

Súbežnému užívaniu N-metyl-D-aspartát (NMDA)-antagonistov ako je amantadín, ketamín alebo dextrometorfán s memantínom sa má vyhýbať. Tieto látky účinkujú na ten istý receptorový systém ako memantín, preto pri ich súbežnom užívaní môžu byť častejšie alebo výraznejšie nežiaduce reakcie (najmä týkajúce sa centrálneho nervového systému (CNS)) (pozri tiež časť 4.5).

Niektoré faktory, ktoré môžu zvýšiť pH moču (pozri časť 5.2 „Eliminácia“), vyžadujú starostlivé sledovanie pacienta. Tieto faktory zahŕňajú drastické zmeny diéty napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. pH moču sa môže zvýšiť tiež pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri závažných infekciách močového traktu baktériami Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, nekompenzovaným kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA III-IV) alebo nekontrolovanou hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že k dispozícii je len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Xapimant filmom obalené tablety

Pomocné látky: Filmom obalené tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických účinkov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu objaviť nasledovné interakcie:

• Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov a anticholínergík môžu byť pri súbežnom užívaní NMDA-antagonistov, ako je memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť znížené. Súbežné podávanie memantínu a antispastík, dantrolénu alebo baklofénu, môže modifikovať ich účinky a vyžadovať úpravu dávky.
• Musí sa vyhnúť súbežnému užitiu memantínu a amantadínu, a to pre riziko farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzné NMDA-antagonistom. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Existuje len jedna publikovaná správa
• Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten istý obličkový katiónový transportný systém ako amantadín, môžu tiež interagovať s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.
• Ak sa memantín používa súbežne s hydrochlóro­tiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou HCT, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.
• Zo skúseností po uvedení lieku na trh sa hlásili ojedinelé prípady zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súbežne warfarín. Aj keď príčinný vzťah nebol preukázaný, u pacientov, ktorí sú súbežne liečení perorálnymi antikoagulanciami, sa odporúča dôkladné sledovanie protrombínového času (INR).

• V klinickej štúdii u mladých zdravých dobrovoľníkov nebol pozorovaný žiaden významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monooxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku memantínu. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Memantín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie:

Nie je známe, či sa memantín vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy lipofilitu tejto látky, je to pravdepodobné. Ženy užívajúce memantín nemajú dojčiť.

Fertilita:

Nepozorovali sa žiadne nežiaduce reakcie memantínu na fertilitu u mužov a žien.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba stredného až ťažkého stupňa zvyčajne spôsobuje zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše memantín má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby si dávali mimoriadny pozor.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

• V klinických štúdiách v miernej až ťažkej demencii, ktoré zahŕňali 1 784 pacientov liečených memantínom a 1 595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich udalostí pri liečbe memantínom nelíšil od výskytu pri placebe; nežiaduce reakcie boli zvyčajne miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce udalosti s vyšším výskytom v skupine

• 3,9 %), zápcha (4,6 % voči 2,6 %), ospalosť (3,4 % voči 2,2 %) a hypertenzia (4,1 % voči 2,8 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie v tabuľke nižšie boli zozbierané z klinických štúdií s memantínom a z obdobia od jeho uvedenia na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie: Veľmi časté: (>1/10)

Časté: (>1/100 až <1/10)

Menej časté (>1/1 000 až <1/100)

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

Veľmi zriedkavé(<1/10 000)

Neznáme: (nedajú sa určiť z dostupných údajov)

• ¹ Halucinácie boli pozorované hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby.

• ² Ojedinelé prípady hlásené zo skúseností po uvedení lieku na trh.

Alzheimerova choroba býva sprevádzaná depresiou, samovražednými predstavami a samovraždou. Zo skúseností po uvedení lieku na trh boli tieto udalosti hlásené u pacientov liečených memantínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií a skúseností po uvedení lieku na trh sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním.

Symptómy: Pomerne široký interval predávkovania (od 200 mg do 105 mg/deň počas 3 dní) je spojený buď iba s príznakmi ako sú únava, slabosť a/alebo hnačka alebo so žiadnymi príznakmi. V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, závraty, nepokoj, agresivita, halucinácie a poruchy chôdze) a/alebo ťažkosti gastrointesti­nálneho pôvodu (vracanie a hnačka).

Vo veľmi extrémnom prípade predávkovania, pacient prežil perorálne užitú dávku v celkovom množstve 2 000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní, a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.

V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému ako je nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie.

Liečba: V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum pri intoxikácii alebo pri predávkovaní. Majú byť použité štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela napr. výplach žalúdka, aktívne uhlie (prerušenie možného entero-hepatálneho obehu), acidifikácia moču, nútená diuréza.

V prípade znakov a symptómov nadmernej celkovej stimulácie centrálneho nervového systému (CNS), sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: , , ATC kód: N06DX01

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegene­ratívnej demencie.

Farmakodynamické účinky

Memantín je na napätí závislý, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov strednej afinity. Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej dysfunkcii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické štúdie: Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14) zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom v porovnaní s placebom po 6-tich mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov – významnosť rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician's in­terview based impression of change): p=0,025; pre ADCS-ADLsev (Alzheimer's di­sease cooperative study – activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).

Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 10 – 22) zahŕňala 403 pacientov. U pacientov liečených memantínom bol pozorovaný štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, v primárnych ukazovateľoch v 24. týždni prevodom hodnôt z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer's disease assessment scale(ADAS-cog): (p=0,003) a CIBIC-plus: (p=0,004). V ďalšej monoterapeutickej štúdii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11–23). V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.

Meta-analýza pacientov s Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre MMSE < 20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínes­terázy) preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej a funkčnej oblasti. Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach, výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21 % voči 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Memantín má absolútnu biodostupnosť približne 100 %. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia: Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 |imoi) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálna tekutina (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Približne 45 % memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia: U ľudí je asi 80 % cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N-3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes 4– a 6-hydroxy-memantínu a 1-nitrózo-3,5-dimetyl-adamantánu. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje NMDA-antagonistickú aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus katalyzovaný niektorým z cytochrómov P-450.

• V štúdii s použitím perorálne podávaného ¹⁴C-memantínu sa vylúčilo priemerne 84 % dávky

v priebehu 20 dní, pričom viac ako 99 % sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia: Memantín sa vylučuje monoexponenciálnym spôsobom s terminálnym t1/2 od 60 do 100 hodín. U dobrovoľníkov s neporušenými funkciami obličiek dosahuje celkový klírens (Cltot) množstvo do 170 ml/min/1,73 m2 a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.

Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými proteínmi. Rýchlosť obličkovej eliminácie memantínu môže byť za alkalických podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita: Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Vzťah farmakokineti­ky/farmakodyna­miky: Pri dávke memantínu 20 mg denne zodpovedajú hladiny memantínu v CSF hodnote ki (ki=inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 ^mol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V krátkodobých štúdiách u potkanov memantín vyvolal, podobne ako iní NMDA-antagonisti, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým maximálnym sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky neboli pozorované v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani

• V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne očné zmeny neodhalili.

U hlodavcov sa pozorovala fosfolipidóza v pľúcnych makrofágoch v dôsledku nahromadenia memantínu v lyzozómoch. Tento účinok je známy aj u iných liečiv s kationovými amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok bol pozorovaný u hlodavcov iba pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Filmom obalené tablety 10 mg

Jadro tablety:

monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstearát

Obal tablety: hypromelóza (E464) monohydrát laktózy makrogol

triacetín

oxid titaničitý (E171)

Filmom obalené tablety 20 mg

Jadro tablety:

monohydrát laktózy

sodná soľ karboxymetylškrobu A mikrokryštalická celulóza koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstearát

Obal tablety:

polyvinylalkohol

makrogol

oxid titaničitý (E171)

mastenec

červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Filmom obalená tableta 10 mg:

4 roky

Čas použiteľnosti po prvom otvorení balenia: 6 mesiacov

Filmom obalená tableta 20 mg:

2 roky

Čas použiteľnosti po prvom otvorení balenia: 6 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky uchovávania po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Filmom obalené tablety môžu byť balené v:

• – priehľadnom PVC-Aclar/Al blistri

• – priehľadnom PVC-PVDC/Al blistri

• – HDPE fľaši s PP skrutkovacím uzáverom s poistným krúžkom a vysúšadlom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

7.

8.

9.