Zabrallex 10 mg/5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Zabrallex 5 mg/2,5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Zabrallex 10 mg/5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Zabrallex 20 mg/10 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Zabrallex 40 mg/20 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Zabrallex 5 mg/2,5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 5 mg oxykodóniumchlo­ridu, čo zodpovedá 4,5 mg oxykodónu, a dihydrát naloxóniumchloridu, čo zodpovedá 2,5 mg naloxóniumchloridu alebo 2,25 mg naloxónu. Pomocná látka so známym účinkom: Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 16,0 mg laktózy.

Zabrallex 10 mg/5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 10 mg oxykodóniumchlo­ridu, čo zodpovedá 9,0 mg oxykodónu, a dihydrát naloxóniumchloridu, čo zodpovedá 5,0 mg naloxóniumchlo­ridu alebo

• 4,5 mg naloxónu. Pomocná látka so známym účinkom: Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 32,0 mg laktózy.

Zabrallex 20 mg/10 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 20 mg oxykodóniumchlo­ridu, čo zodpovedá 18,0 mg oxykodónu, a dihydrát naloxóniumchloridu, čo zodpovedá 10 mg naloxóniumchloridu alebo 9,0 mg naloxónu.

Zabrallex 40 mg/20 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 40 mg oxykodóniumchlo­ridu, čo zodpovedá 36,0 mg oxykodónu, a dihydrát naloxóniumchloridu, čo zodpovedá 20,0 mg naloxóniumchloridu alebo 18,0 mg naloxónu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Zabrallex 5 mg/2,5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Svetlomodré, okrúhle, konvexné filmom obalené tablety s nominálnym priemerom 7,2 mm.

Zabrallex 10 mg/5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Biele až takmer biele, podlhovasté, konvexné filmom obalené tablety s nominálnou dĺžkou 13,2 mm.

Zabrallex 20 mg/10 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Ružové, podlhovasté, konvexné filmom obalené tablety s nominálnou dĺžkou 10,2 mm.

Zabrallex 40 mg/20 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Svetlooranžové až okrové, podlhovasté, konvexné filmom obalené tablety s nominálnou dĺžkou 13,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Silná bolesť, ktorá sa dá primerane zvládnuť len pomocou opioidných analgetík.

Opioidný antagonista naloxón sa pridáva, aby pôsobil proti zápche navodenej opioidom tým, že blokuje lokálne pôsobenie oxykodónu v opioidných receptoroch v črevách.

Zabrallex je indikovaný u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Analgézia

Analgetický účinok Zabrallexu je ekvivalentný oxykodóniumchloridu v liekových formách s predĺženým uvoľňovaním.

Dávkovanie sa má upraviť podľa intenzity bolesti a citlivosti každého pacienta. Ak lekár neurčí inak, Zabrallex sa má podávať nasledovne:

Dospelí

Zvyčajná začiatočná dávka u pacientov, ktorí dosiaľ neužívali opioidy je 10 mg/5 mg oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu v 12-hodinových intervaloch.

Pacienti, ktorí už dostávajú opioidy, môžu začať vyššími dávkami Zabrallexu, a to v závislosti od ich predchádzajúcich skúseností s opioidmi.

Na uľahčenie titrácie dávky pri začatí liečby opioidmi a na individuálnu úpravu dávky je k dispozícii Zabrallex 5 mg/2,5 mg.

Maximálna denná dávka Zabrallexu je 160 mg oxykodóniumchloridu a 80 mg naloxóniumchloridu. Maximálna denná dávka je vyhradená pre pacientov, ktorí už boli udržiavaní na stabilnej dennej dávke oxykodónu/naloxónu a ktorí potrebujú zvýšiť dávku. Ak sa rozhoduje o zvýšený dávky, zvláštna pozornosť sa má venovať pacientom s poruchou funkcie obličiek a pacientom s miernou poruchou funkcie pečene. U pacientov vyžadujúcich vyššie dávky Zabrallexu je potrebné zvážiť podávanie dodatočného oxykodóniumchloridu s predĺženým uvoľňovaním v rovnakých časových intervaloch, pričom je nutné vziať do úvahy maximálnu dennú dávku 400 mg oxykodóniumchloridu s predĺženým uvoľňovaním. V prípade doplňujúceho dávkovania oxykodóniumchloridu môže dôjsť k narušeniu prospešného účinku naloxóniumchloridu na funkciu čriev.

Úplné ukončenie liečby Zabrallexom a následná zmena liečby na iný opioid môže spôsobiť zhoršenie funkcie čriev.

Niektorí pacienti, ktorí užívajú Zabrallex podľa pravidelného časového rozvrhu, vyžadujú analgetiká s okamžitým uvoľňovaním ako „záchrannú“ medikáciu pri prelomovej bolesti. Zabrallex je liek s predĺženým uvoľňovaním, preto nie je určený na liečbu prelomovej bolesti. Pri liečbe prelomovej bolesti sa jedna dávka „záchrannej“ medikácie má rovnať približne jednej šestine ekvivalentnej dennej dávky oxykodóniumchlo­ridu. Potreba viac ako dvoch dávok „záchrannej“ medikácie denne je obvykle signálom, že je potrebné zvýšiť dávku Zabrallexu. Toto zvýšenie sa má robiť postupne v rozmedzí 1 až 2 dní s dávkou 5 mg/2,5 mg oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu dvakrát denne alebo v prípade nutnosti s dávkou 10 mg/5 mg oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu až po dosiahnutie stabilnej dávky. Cieľom je stanoviť pacientovi špecifickú dávku podávanú 2-krát denne, ktorá si zachová dostatočný analgetický účinok počas celej doby liečby a potreba „záchrannej“ medikácie bude minimálna.

Zabrallex sa užíva v stanovenej dávke dvakrát denne podľa pevne určeného časového režimu. Kým väčšine pacientov vyhovuje symetrické podávanie lieku (rovnaká dávka ráno a večer) podľa pevného časového režimu (každých 12 hodín), u niektorých pacientov môže byť v závislosti od individuálnej bolesti vhodné asymetrické dávkovanie prispôsobené ich modelu bolesti. Všeobecne platí, že sa má zvoliť najnižšia účinná analgetická dávka.

Pri liečbe bolesti nenádorového pôvodu obvykle postačia dávky do 40 mg/20 mg oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu, ale môžu byť potrebné aj vyššie dávky.

Starší pacienti

Podobne ako u mladších dospelých sa má dávkovanie upraviť podľa intenzity bolesti a citlivosti jednotlivých pacientov.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Klinická štúdia preukázala, že u pacientov s poruchou funkcie pečene sú plazmatické koncentrácie oxykodónu a naloxónu zvýšené. Koncentrácie naloxónu boli ovplyvnené vo väčšej miere ako v prípade oxykodónu (pozri časť 5.2). Klinický význam relatívne vysokej expozície naloxónu u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je zatiaľ jasný. Pri podávaní Zabrallexu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene je nutná opatrnosť (pozri časť 4.4). U pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene je podávanie Zabrallexu kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Klinická štúdia preukázala, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú plazmatické koncentrácie oxykodónu a naloxónu zvýšené (pozri časť 5.2). Koncentrácie naloxónu boli ovplyvnené vo väčšej miere ako v prípade oxykodónu. Klinický význam relatívne vysokého vystaveniu naloxónu u pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je známy. Pri podávaní Zabrallexu pacientom s poruchou funkcie obličiek je nutná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Zabrallexu detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Perorálne použitie.

Zabrallex sa užíva v určených dávkach dvakrát denne podľa pevne stanoveného časového režimu.

Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla a zapíjajú sa dostatočným množstvom tekutiny. Tablety Zabrallexu sa musia prehĺtať celé, nerozdelené, nerozhryzené a nerozdrvené.

Zabrallex sa nesmie podávať dlhšie, ako je absolútne nevyhnutné. Ak je s ohľadom na povahu a závažnosť ochorenia potrebná dlhodobá liečba, je nutné dôsledné a pravidelné sledovanie na stanovenie, či a do akej miery je nevyhnutná ďalšia liečba.

Pokiaľ pacient už nepotrebuje ďalšiu liečbu opioidmi, odporúča sa dávku znižovať postupne (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

– precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• – všetky prípady, kde sú opioidy kontraindikované,

• – závažná respiračná depresia spojená s hypoxiou a/alebo hyperkapniou,

• – závažné chronické obštrukčné ochorenie pľúc,

• – cor pulmonale,

• – závažná bronchiálna astma,

• – paralytický ileus nevyvolaný opioidmi,

• – stredne závažná až závažná porucha funkcie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hlavným rizikom účinku opioidov je respiračná depresia.

Nutná je zvýšená opatrnosť pri podávaní Zabrallexu starším a oslabeným pacientom, pacientom s paralytickým ileom spôsobeným opioidmi, pacientom so závažne zhoršenou funkciou pľúc, pacientom so spánkovým apnoe, s myxedémom, hypotyreózou, Addisonovou chorobou (nedostatočnosť kôry nadobličiek), toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofiou prostaty, alkoholizmom, delirium tremens, pankreatitídou, hypotenziou, hypertenziou, existujúcim kardiovaskulárnym ochorením, poranením hlavy (vzhľadom na riziko zvýšenia intrakraniálneho tlaku), epileptickými poruchami alebo predispozíciou ku kŕčom alebo pacientom, ktorí užívajú inhibítory MAO.

Opatrnosť je nutná aj pri podávaní Zabrallexu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Obzvlášť starostlivé sledovanie je nutné u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

Výskyt hnačiek sa môže považovať za možný dôsledok naloxónu.

U pacientov dlhodobo liečených vyššími dávkami opioidov môže prechod na Zabrallex spočiatku vyvolať abstinenčné príznaky. Takíto pacienti vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Zabrallex nie je vhodný na liečbu abstinenčných príznakov.

Počas dlhodobého podávania sa môže u pacienta vyvinúť tolerancia na liek a pacient bude potrebovať vyššiu dávku lieku na udržanie žiadaného účinku. Dlhodobé podávanie Zabrallex môže viesť k fyzickej závislosti. Okamžité prerušenie liečby sa môže prejaviť abstinenčnými príznakmi. Pokiaľ liečba Zabrallex už nie je potrebná, je nutné znižovať denné dávky lieku postupne, aby sa predišlo výskytu abstinenčného syndrómu (pozri časť 4.2).

Existuje potenciálne riziko vzniku psychickej závislosti (návyku) od opioidných analgetík, vrátane Zabrallex. Zabrallex sa musí používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s predchádzajúcou závislosťou od alkoholu a drog v anamnéze. Samotný oxykodón má podobný profil zneužitia ako ostatné silné agonistické opioidy.

Aby sa nenarušilo predĺžené uvoľňovanie, tablety sa musia užiť celé a nesmú sa rozdeliť, rozžuť alebo rozdrviť. Delenie, rozžutie alebo rozdrvenie tablety spôsobí rýchlejšie uvoľnenie liečiv a absorpciu možnej fatálnej dávky oxykodónu (pozri časť 4.9).

Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho nástupu spánku, sa musia zdržať vedenia vozidiel alebo obsluhy strojov. Ďalej je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Vzhľadom k možným vedľajším účinkom je nutná opatrnosť v prípadoch, keď pacienti užívajú iné sedatíva v kombinácii s Zabrallexom (pozri časti 4.5 a 4.7).

Súbežné požívanie alkoholu so Zabrallexom môže zvýšiť nežiaduce účinky Zabrallexu. Súbežnému požívaniu sa treba vyhnúť.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o bezpečnosti a účinnosti Zabrallexu u detí a dospievajúcich do veku 18 rokov. Z tohto dôvodu sa užívanie lieku u detí a dospievajúcich do 18 rokov neodporúča.

Neexistujú klinické skúsenosti u pacientov s nádorovým ochorením v spojení s peritoneálnou karcinomatózou alebo sub-okluzívnym syndrómom v pokročilých štádiách nádorového ochorenia tráviaceho traktu a panvy. Užívanie Zabrallexu sa preto u takýchto pacientov neodporúča.

Užívanie Zabrallexu predoperačne alebo prvých 12 – 24 hodín po operácii sa neodporúča. Presné načasovanie a opätovné začatie pooperačnej liečby Zabrallexom je založené na posúdení rizík a prospechu každého jednotlivého pacienta a závisí od typu a rozsahu chirurgického zákroku, zvolenej anestézie, ďalšej súbežnej medikácie a individuálneho stavu pacienta.

Je nutné zabrániť akémukoľvek zneužitiu Zabrallexu drogovo závislými osobami.

Ak sa Zabrallex zneužije parenterálne, intranazálne alebo perorálne osobami závislými od agonistov opioidných receptorov ako je heroín, morfín alebo metadón, dá sa očakávať, že sa dostavia výrazné abstinenčné príznaky z dôvodu antagonistických vlastností naloxónu na opioidné receptory – alebo sa ešte zintenzívnia už existujúce abstinenčné príznaky (pozri časť 4.9).

Zabrallex obsahuje dvojitú polymérovú matricu určenú výhradne na perorálne podávanie. Dá sa očakávať, že pri zneužití tabliet s predĺženým účinkom do parenterálnej injekčnej formy môžu mať zložky (hlavne mastenec) za následok nekrózu miestneho tkaniva a pľúcne granulómy alebo môžu spôsobiť iné závažné nežiaduce účinky s prípadnými fatálnymi následkami.

Prázdna matrica tablety s predĺženým uvoľňovaním je viditeľne vylúčená v stolici.

Zabrallex 5 mg/2,5 mg a Zabrallex 10 mg/5 mg obsahujú laktózu.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Látky, ktoré majú tlmivý účinok na CNS (napr. iné opioidy, sedatíva, hypnotiká, antidepresíva, fenotiazíny, neuroleptiká, antihistaminiká a antiemetiká) môžu zvyšovať tlmivý účinok Zabrallex na CNS (napr. respiračná depresia).

Alkohol môže zosilniť farmakodynamické účinky Zabrallex; súbežnému používaniu sa treba vyhnúť.

Pri súbežnej aplikácii oxykodónu a kumarínových koagulancií sa u jednotlivcov pozorovali klinicky relevantné zmeny v medzinárodnom normalizovanom pomere (INR alebo výsledok Quickovho testu) v oboch smeroch.

Oxykodón sa primárne metabolizuje CYP3A4 dráhami a čiastočne dráhami CYP2D6 (pozri časť 5.2). Aktivity týchto dráh môžu byť buď inhibované alebo vyvolané rôznymi súbežne podávanými liekmi alebo zložkami potravín. Z týchto dôvodov sa správna dávka Zabrallex musí stanoviť zodpovedne.

CYP3A4 inhibítory ako sú napr. makrolidové antibiotiká (napr. klaritromycín, erytromycín, telitromycín), azolové antimykotické látky (ako napr. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol), inhibítory proteázy (ako napr. ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir), cimetidín a grapefruitový džús môžu znížiť klírens oxykodónu, čo môže viesť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie oxykodónu. V takomto prípade je potrebná redukcia dávky Zabrallexu a následná retitrácia (stanovenie novej správnej dávky).

CYP3A4 induktory ako sú rifampicín, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný môžu indukovať metabolizmus oxykodónu a spôsobiť nárast klírensu lieku, výsledkom čoho je pokles plazmatickej koncentrácie oxykodónu. Odporúča sa opatrnosť pri podávaní a následné stanovenie novej dávky lieku, aby sa dosiahla adekvátna úľava od bolesti.

Teoreticky lieky, ktoré inhibujú aktivitu enzymatického systému CYP2D6, ako sú paroxetín, fluoxetín a chinidín, môžu spôsobiť pokles klírensu oxykodónu, čo môže viesť k nárastu plazmatickej koncentrácie oxykodónu. Súbežné podávanie inhibítorov CYP2D6 malo nevýznamný vplyv na elimináciu oxykodónu a žiaden vplyv na farmakodynamický účinok oxykodónu.

In vitro štúdie metabolizmu poukázali na to, že sa neočakávajú žiadne klinicky významné interakcie medzi oxykodónom a naloxónom.

Pri terapeutickej koncentrácii, pravdepodobnosť klinicky relevantných interakcií medzi paracetamolom, kyselinou acetylsalicylovou alebo naltrexónom a kombináciou oxykodónu a naloxónu v terapeutických koncentráciách je minimálna.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní oxykodónu/naloxónu u gravidných žien a pri pôrode. Obmedzené údaje o užívaní oxykodónu počas gravidity u ľudí neprinášajú dôkaz o zvýšení rizika vrodených chýb. Existuje len nedostatočné množstvo klinických údajov o použití naloxónu v tehotenstve. Avšak, systémová expozícia žien naloxónu po použití tabliet oxykodónu/naloxónu s predĺženým uvoľňovaním je pomerne nízka (pozri časť 5.2). Oxykodón aj naloxón prechádzajú do placenty. Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách s podávaním kombinácie oxykodónu a naloxónu (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách, pri ktorých sa podávali oxykodón a naloxón samostatne, nepreukázali žiadne teratogénne alebo embryotoxické účinky.

Dlhodobé užívanie oxykodónu počas tehotenstva môže viesť k abstinenčným príznakom u novorodenca. Pokiaľ sa podáva počas pôrodu, oxykodón môže vyvolať u novorodenca respiračnú depresiu.

Zabrallex sa môže užívať počas gravidity len v prípade, ak prospech preváži nad možnými rizikami pre nenarodené dieťa alebo novorodenca.

Dojčenie

Oxykodón sa vylučuje do ľudského mlieka. Bol zistený pomer koncentrácie medzi mliekom a plazmou 3,4:1, v dôsledku čoho sú možné účinky oxykodónu na dojčené dieťa. Nie je známe, či sa aj naloxón vylučuje do materského mlieka. Avšak po užití tabliet oxykodónu/naloxónu s predĺženým uvoľňovaním sú systémové hladiny naloxónu veľmi nízke (pozri časť 5.2). Nedá sa však vylúčiť riziko pre dojčené dieťa hlavne pri opakovanom užívaní Zabrallexu dojčiacou matkou. Laktácia sa má počas liečby Zabrallexom prerušiť.

Fertilita

Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa fertility.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zabrallex má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Platí to hlavne na začiatku liečby Zabrallexom, po zvýšení dávky alebo pri zmene lieku a ak sa Zabrallex kombinuje s inými látkami, ktoré potláčajú CNS. U pacientov stabilizovaných liečbou , nie sú potrebné žiadne automatické obmedzenia. Preto by sa pacienti mali poradiť so svojím ošetrujúcim lekárom, či môžu viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacienti liečení Zabrallexom, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho zaspávania, musia byť informovaní, že nemajú viezť vozidlá alebo vykonávať činnosti, pri ktorých môže znížená bdelosť spôsobiť riziko vážneho úrazu alebo smrti (napríklad pri obsluhe strojov), pokiaľ nebudú vyriešené opakujúce sa epizódy náhleho zaspávania a somnolencia (pozri aj časti 4.4 a 4.5).

4.8  Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú zoskupené v dvoch častiach pod hlavičkou nežiaduce účinky v liečbe bolesti a nežiaduce účinky známe s liečivom oxykodóniumchlo­rid.

Nasledujúce frekvencie sú základom pre posúdenie nežiaducich účinkov:

Veľmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až 1/10)

Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky v liečbe bolesti

• ¹ najmä u pacientov s epileptickým ochorením alebo predispozíciou k záchvatom

• ² najmä u pacientov s ischemickým ochorením srdca v anamnéze

4.9 Predávkovanie

Symptómy predávkovania

Podľa anamnézy pacienta sa predávkovanie pacienta Zabrallexom môže prejaviť príznakmi, ktoré sú spôsobené buď oxykodónom (agonista opioidových receptorov) alebo naloxónom (antagonista opioidových receptorov).

K príznakom predávkovania oxykodónom patria mióza, respiračná depresia, ospalosť prechádzajúca do apatie, hypotónia kostrového svalstva, bradykardia a hypotenzia. V závažnejších prípadoch sa môže vyskytnúť kóma, nekardiogénny pľúcny edém a obehové zlyhanie s fatálnymi následkami.

Symptómy predávkovania samotným naloxónom sú nepravdepodobné.

Liečba predávkovania

Abstinenčné príznaky predávkovania naloxónom je nutné liečiť symptomaticky v dobre kontrolovanom prostredí.

Klinické symptómy naznačujúce predávkovanie oxykodónom sa môžu liečiť podaním opioidných antagonistov (napr. 0,4 – 2 mg naloxóniumchloridu intravenózne). Podanie je potrebné opakovať podľa klinickej potreby v dvoj- až trojminútových intervaloch. Tiež je možné podať infúziu 2 mg naloxóniumchloridu v 500 ml 0,9 % chloridu sodného alebo 5 % dextrózy (čo sa rovná 0,004 mg/ml naloxónu). Infúzia má byť korelovaná so skôr podanými bolusovými dávkami a podľa reakcie pacienta.

Nutné je zvážiť výplach žalúdka.

V prípade potreby sa dajú použiť podporné prostriedky (umelé dýchanie, kyslík, vazopresory a infúzna terapia) na zvládnutie obehového šoku spojeného s predávkovaním. Pri zástave srdca alebo arytmii je nutné urobiť masáž srdca alebo defibriláciu. Ak je to potrebné, treba zabezpečiť umelú ventiláciu. Musí sa zachovať metabolizmus tekutín a elektrolytov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká; opioidné analgetiká; prírodné ópiové alkaloidy ATC kód: N02AA55

Mechanizmus účinku

Oxykodón a naloxón majú afinitu ku kappa, mí a delta receptorom opiátov v mozgu, v mieche a v periférnych orgánoch (napr. črevo). Oxykodón pôsobí ako agonista opioidného receptora na týchto receptoroch a zmierňuje bolesť naviazaním sa na endogénne opioidné receptory v CNS. Naopak, naloxón je čistý antagonista pôsobiaci na všetky typy opioidných receptorov.

Farmakodynamické účinky

Z dôvodu výrazného first-pass metabolizmu je biologická dostupnosť naloxónu po perorálnom podaní < 3%, a preto je klinicky relevantný systémový účinok nepravdepodobný. Kvôli lokálnemu konkurenčnému antagonizmu opioidným receptorom sprostredkovaného oxykodónového účinku naloxónom v čreve, naloxón znižuje poruchu funkcie vyprázdňovania čreva, typickú pre liečbu opiátmi.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Opioidy môžu ovplyvňovať hypotalamo-hypofyzárno-adrenálne alebo gonadálne osi. Medzi pozorovanými zmenami sú zvýšenie prolaktínu v sére a znížená hladina kortizolu a testosterónu v plazme. V dôsledku týchto zmien hormónov sa môžu vyskytnúť klinické príznaky.

Predklinické štúdie ukazujú rozdielne účinky prírodných opioidov na zložky imunitného systému. Klinický význam týchto zistení nie je známy. Nie je známe, či oxykodón, polysyntetický opioid, má podobné účinky na imunitný systém ako prírodné opioidy.

Analgézia

Dvanásťtýždňová paralelná skupinová dvojito zaslepená štúdia uskutočnená u 322 pacientov trpiacich zápchou spôsobenou opioidmi preukázala, že pacienti liečení kombináciou oxykodóniumchloridu a naloxóniumchloridu mali v poslednom týždni liečby priemerne o jednu spontánnu stolicu (bez laxatív) viac v porovnaní s pacientmi, ktorí pokračovali v užívaní podobných dávok tabliet oxykodóniumchloridu s predĺženým uvoľňovaním (p < 0,0001). V skupine pacientov liečených oxykodónom a naloxónom bolo užívanie laxatív počas prvých štyroch týždňov liečby podstatne nižšie ako v skupine liečenej iba oxykodónom (31 % oproti 55 %, p < 0,0001). Podobné výsledky boli zistené v štúdii uskutočnenej u 265 pacientov s nenádorovým ochorením, ktorí užívali denné dávky oxykodóniumchloridu a naloxóniumchloridu 60 mg/30 mg až 80 mg/40 mg v porovnaní s pacientmi liečenými len oxykodóniumchlo­ridom v rovnakých dávkach.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Oxykodón má pri perorálnom podaní vysokú absolútnu biologickú dostupnosť až 87 %.

Distribúcia

Po absorpcii sa oxykodón distribuuje po celom tele. Približne 45 % sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Oxykodón prechádza placentou a môže sa vyskytnúť v materskom mlieku.

Biotransformácia

Oxykodón sa metabolizuje v čreve a v pečeni na noroxykodón a oxymorfón a na rôzne glukuronidové konjugáty. Noroxykodón, oxymorfón a noroxymorfón sa vytvárajú pomocou systému cytochrómu P450. Chinidín znižuje tvorbu oxymorfónu u človeka bez podstatného ovplyvnenia farmakodynamiky oxykodónu. Vplyv metabolitov na celkový farmakodynamický účinok je bezvýznamný.

Eliminácia

Oxykodón a jeho metabolity sa vylučujú močom a stolicou.

Absorpcia

Naloxón má pri perorálnom podaní veľmi nízku systémovú dostupnosť < 3 %.

Distribúcia

Naloxón prechádza do placenty. Nie je známe, či naloxón tiež prechádza do materského mlieka.

Biotransformácia a eliminácia

Po parenterálnom podaní je plazmatický polčas lieku približne 1 hodina. Doba účinku závisí od dávky a cesty podania, intramuskulárna injekcia má dlhší účinok ako intravenózne dávky.

Naloxóniumchlorid sa metabolizuje v pečeni a vylučuje sa močom. Hlavnými metabolitmi sú naloxóniumglu­kuronid, 6p-naloxol a jeho glukuronidy.

Farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické súvislosti

Farmokokinetické vlastnosti oxykodónu z tabliet oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu s predĺženým uvoľňovaním sú ekvivalentné vlastnostiam oxykodónu s predĺženým uvoľňovaním podávaného spolu s tabletami naloxóniumchloridu s predĺženým uvoľňovaním.

Všetky sily Zabrallexu sú zameniteľné.

Po perorálnom podaní tabliet oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu s predĺženým uvoľňovaním zdravým jedincom v maximálnej dávke sú koncentrácie naloxónu v plazme také nízke, že nie je možné vykonať farmakokinetickú analýzu. Dá sa však uskutočniť farmakokinetická analýza naloxón-3-glukuronidu ako náhradného markeru, pretože jeho koncentrácia v plazme je dostatočne vysoká na jeho stanovenie.

Celkovo, po výdatných raňajkách s vysokým obsahom tukov je biologická dostupnosť a maximálna koncentrácia oxykodónu v plazme (Cmax) zvýšená približne o 16 % a 30 % v porovnaní s podaním počas pôstu. Bolo to hodnotené ako klinicky irelevantné, a preto je možné užívať tablety oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu s predĺženým uvoľňovaním s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 4.2).

In vitro štúdie metabolizmu lieku preukázali, že výskyt klinicky relevantných interakcií týkajúcich sa tabliet oxykodóniumchlo­ridu/naloxóni­umchloridu s predĺženým uvoľňovaním je nepravdepodobný.

Oxykodón

U starších pacientov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi sa hodnota AUCt oxykodónu zvýšila v priemere na 118 % (90 % IS: 103, 135). Hodnota Cmax oxykodónu sa zvýšila v priemere na 128 % (90 % IS: 107, 152).

Naloxón

U starších pacientov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi sa hodnota AUCt naloxónu zvýšila v priemere na 182 % (90 % IS: 123, 270). Hodnota Cmax naloxónu sa zvýšila v priemere na 173 % (90 % IS: 107, 280).

Naloxón-3-glukuronid

U starších pacientov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi sa hodnota AUCt naloxón-3-glukuronidu zvýšila v priemere na 128 % (90 % IS: 113, 147). Hodnota Cmax naloxón-3-glukuronidu sa zvýšila v priemere na 127 % (90 % IS: 112, 144). Hodnota Cmin naloxón-3-glukuronidu sa zvýšila v priemere na 125 % (90 % IS: 105, 148).

Oxykodón

U pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením pečene sa hodnota AUCINF oxykodónu zvýšila v priemere na 143 % (90 % IS: 111, 184), 319 % (90 % IS: 248, 411) a 310 % (90 % IS: 241, 398) v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota Cmax oxykodónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene zvýšila v priemere na 120 % (90 % IS: 99, 144), 201 % (90 % IS: 166, 242) a 191 % (90 % IS: 158, 231) v uvedenom poradí v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi. Hodnota t1/2Z oxykodónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene zvýšila v priemere na 108 % (90 % IS: 70, 146), 176 % (90 % IS: 138, 215) a 183 % (90 % IS: 145, 221) v uvedenom poradí v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi.

Naloxón

U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene sa hodnota AUCt naloxónu zvýšila v priemere na 411 % (90 % IS: 152, 1112), 11518 % (90 % IS: 4259, 31149) a 10 666 % (90 % IS: 3 944, 28 847) v uvedenom poradí porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota Cmax naloxónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene sa zvýšila v priemere na 193 % (90 % IS: 115, 324), 5 292 % (90 % IS: 3 148, 8 896) a 5 252 % (90 % IS: 3 124, 8 830) v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Vzhľadom k nedostatočnému množstvu údajov sa t1/2Z a odpovedajúci AUCINF naloxónu nestanovovali.

Porovnanie biologickej dostupnosti naloxónu bolo taktiež založené na hodnotách AUCt.

Naloxón-3 -glukuronid

U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene sa hodnota AUCINF naloxón-3-glukuronidu zvýšila v priemere na 157 % (90 % IS: 89, 279), 128 % (90 % IS: 72, 227) a 125 % (90 % IS: 71, 222) v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota Cmaxnaloxón-3-glukuronidu sa zvýšila v priemere na 141 % (90% IS: 100, 197) a 118 % (90 % IS: 84, 166) u pacientov s miernym, stredne závažným poškodením pečene a u pacientov so závažným poškodením pečene sa znížila na 98 % (90 % IS: 70, 137) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota t1/2Z naloxón-3-glukuronidu sa u pacientov s miernym poškodením pečene zvýšila v priemere na 117 % (90 % IS: 72, 161) a u pacientov so stredne závažným poškodením pečene sa znížila na 77 % (90 % IS: 32, 121) a na 94 % (90 % IS: 49, 139) u pacientov so závažným poškodením pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Oxykodón

U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek sa hodnota AUCINF oxykodónu zvýšila v priemere na 153 % (90 % IS: 130, 182), 166 % (90 % IS: 140, 196) a 224 % (90 % IS: 190, 266) v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota Cmax oxykodónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 110 % (90 % IS: 94, 129), 135 % (90 % IS: 115, 159) a 167 % (90 % IS: 142, 196) v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota t1/2Z sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 149 %, 123 % a 142 % v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Naloxón

U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek sa hodnota AUCt naloxónu zvýšila v priemere na 2 850 % (90 % IS: 369, 22 042), 3 910 % (90 % IS: 506, 30 243) a 7 612 % (90 % IS: 984, 58 871) v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota Cmaxnaloxónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 1076 % (90 % IS: 154, 7 502), 858 % (90 % IS: 123, 5 981) a 1 675 % (90 % IS: 240, 11 676) v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Vzhľadom na nedostatočné množstvo údajov sa t1/2Z a odpovedajúci AUCINF naloxónu nestanovovali. Z tohto dôvodu porovnanie biologickej dostupnosti naloxónu bolo založené na hodnotách AUCt. Pomery mohli byť ovplyvnené nemožnosťou plne charakterizovať plazmatické profily naloxónu u zdravých jedincov.

Naloxón-3 -glukuronid

U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek sa hodnota AUCINF naloxón-3-glukuronidu zvýšila v priemere na 220 % (90 % IS: 148, 327), 370 % (90 % IS: 249, 550) a 525 % (90 % IS: 354, 781) v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota Cmax naloxón-3-glukuronidu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 148 % (90 % IS: 110, 197), 202 % (90 % IS: 151, 271) a 239 % (90 % IS: 179, 320) v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Pri hodnote t1/2Z naloxón-3-glukuronidu v priemere nedošlo k žiadnej významnej zmene medzi pacientmi s poškodením obličiek a zdravými jedincami.

Aby sa zamedzilo narušeniu vlastností predĺženého uvoľňovania, Zabrallex sa nesmie drviť, lámať na kúsky ani žuť, pretože to vedie k rýchlejšiemu uvoľňovaniu liečiv. Navyše naloxón, ak je podaný intranazálne, má pomalšiu eliminačnú rýchlosť. Obe tieto vlastnosti znamenajú, že zneužitie Zabrallexu nebude mať zamýšľaný účinok. U potkanov závislých od oxykodónu viedlo intravenózne podanie naloxónu v pomere 2:1 k abstinenčným príznakom.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú k dispozícii žiadne údaje zo štúdií reprodukčnej toxicity kombinácie oxykodónu a naloxónu.

Štúdie vykonané na jednotlivých zložkách preukázali, že oxykodón v dávkach do 8 mg/kg telesnej hmotnosti nemal vplyv na plodnosť a na raný embryonálny vývoj u samcov a samíc potkanov a nespôsobil malformácie u potkanov v dávkach do 8 mg/kg a u králikov v dávkach do 125 mg/kg telesnej hmotnosti. Avšak u králikov, ak sa použilo štatistické hodnotenie jednotlivých plodov, bol pozorovaný nárast vývojových zmien súvisiaci s výškou dávky (zvýšený výskyt 27 presakrálnych stavcov, nadbytočných párov rebier). Pri štatistickom hodnotení týchto parametrov v rámci vrhov sa zvýšil len výskyt 27 presakrálnych stavcov a to len v skupine, ktorej bola podávaná denná dávka 125 mg/kg, t. j. dávka, ktorá spôsobila silné farmakotoxické účinky brezivých zvierat. Štúdia prenatálneho a postnatálneho vývoja potkanov F1 preukázala, že telesná hmotnosť potkanov, ktorým bola podávaná denná dávka 6 mg/kg, bola nižšia v porovnaní s telesnou hmotnosťou kontrolnej skupiny pri dávkach znižujúcich hmotnosť matky a príjem potravy (NOAEL 2 mg/kg telesnej hmotnosti). Nezistil sa žiaden účinok ani na fyzické, reflexologické a zmyslové vývojové parametre ani na ukazovatele správania a reprodukcie. Štandardné štúdie perorálnej reprodukčnej toxicity naloxónu preukázali, že vysoké perorálne dávky naloxónu neboli teratogénne a/alebo embryo/fetotoxické a nemajú nepriaznivý vplyv na perinatálny a postnatálny vývoj.

Naloxón vo veľmi vysokých dávkach (800 mg/kg/deň), ktoré vyvolali u samíc potkanov významnú toxicitu (napr. zníženie telesnej hmotnosti, kŕče), spôsobil zvýšenú úmrtnosť mláďat v období ihneď po pôrode. Avšak, v prežívaní mláďat, neboli pozorované žiadne účinky na vývoj alebo správanie sa.

Neuskutočnili sa žiadne dlhodobé štúdie karcinogenity pri podávaní kombinácie oxykodónu/naloxónu ani samotného oxykodónu. U naloxónu sa uskutočnila 24-mesačná štúdia perorálnej karcinogenity u potkanov za použitia dávkovania 100 mg/kg/deň. Výsledky poukázali na nekarcinogenitu naloxónu za týchto podmienok.

Oxykodón a naloxón ako samostatné látky v in vitro štúdiách vykazujú klastogénny potenciál. Žiadne podobné účinky však v štúdiách in vivo neboli zistené, a to ani pri toxických dávkach. Výsledky naznačujú, že mutagénne riziko tabliet oxykodónu/naloxónu s predĺženým uvoľňovaním u ľudí v terapeutických koncentráciách sa dá považovať za nepravdepodobné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

uvoľňovaním:

s

Zabrallex 5 mg/2,5

(E133)

(E172)

Magnéziumstearát

Bezvodý oxid kremičitý

Zabrallex 40 mg/20 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním:

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Kopolymér amónium-metakrylátu Povidón

Mastenec

Triacetín

Stearylalkohol

Magnéziumstearát

Bezvodý oxid kremičitý

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

Zabrallex 5 mg/2,5 mg: 9 mesiacov v PVC/PVDC/PVC-Alu blistroch.

Zabrallex 10 mg/5 mg: 1 rok v PVC/PVDC/PVC-Alu blistroch.

Zabrallex 20 mg/10 mg a Zabrallex 40 mg/20 mg: 3 roky v PVC/PVDC/PVC-Alu blistroch.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ^°C.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Tablety s predĺženým uvoľňovaním sú dostupné v perforovaných jednodávkových odlupovateľných PVC/PVDC/PVC-Alu blistroch s detskou poistkou v balení po 10×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 60×1, 98×1 a 100×1.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvezdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Zabrallex 5 mg/2,5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0127/16-S Zabrallex 10 mg/5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0128/16-S

Zabrallex 20 mg/10 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0129/16-S

Zabrallex 40 mg/20 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0130/16-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16.3.2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: –