ZALDIAR - súhrnné informácie

1.   NÁZOV LIEKU

ZALDIAR 37,5 mg/ 325 mg filmom obalené tablety

2.   KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 37,5 mg tramadoliumchloridu a 325 mg paracetamolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Bledožlté filmom obalené tablety na jednej strane označené logom výrobcu d, na druhej strane označené ‚T5‘.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

ZALDIAR filmom obalené tablety sú indikované na symptomatickú liečbu strednej až silnej bolesti.

Použitie ZALDIARU má byť vyhradené pacientom, u ktorých si stredná až silná bolesť vyžaduje kombináciu tramadolu a paracetamolu (pozri tiež časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Použitie ZALDIARU má byť vyhradené pacientom, u ktorých si stredná až silná bolesť vyžaduje kombináciu tramadolu a paracetamolu.

Dávka sa má prispôsobiť intenzite bolesti a citlivosti každého pacienta.

Vo všeobecnosti sa má vybrať najnižšia účinná dávka analgetika. Celková denná dávka 8 tabliet sa nemá presiahnuť (to zodpovedá 300 mg tramadoliumchloridu a 2600 mg paracetamolu). Dávkovací interval nemá byť kratší než šesť hodín.

Dospelí a dospievajúci (od 12 rokov)

Úvodná odporúčaná dávka sú dve filmom obalené tablety ZALDIARU. Ďalšie dávky možno podať podľa potreby, neprekračujúc 8 filmom obalených tabliet za deň (to zodpovedá 300 mg tramadoliumchloridu a 2 600 mg paracetamolu).

Dávkovací interval nemá byť kratší ako šesť hodín.

ZALDIAR sa za žiadnych okolností nemá podávať dlhšie, ako je presne nevyhnutné (pozri časť 4.4). Ak sa v dôsledku podstaty a závažnosti choroby vyžaduje opakované použitie alebo dlhodobá liečba ZALDIAROM, potom sa má vykonávať starostlivé, pravidelné sledovanie (ak je to možné, s prestávkami v liečbe), aby sa zistilo, či je pokračovanie liečby nevyhnutné.

Pediatrická populácia

U detí mladších ako 12 rokov sa účinné a bezpečné použitie ZALDIARU nestanovilo. Liečba tejto skupiny pacientov sa preto neodporúča.

Starší pacienti

U starších pacientov (do 75 rokov) bez klinicky potvrdenej hepatálnej alebo renálnej insuficiencie, zvyčajne nie je potrebná úprava dávkovania. U starších pacientov (nad 75 rokov) môže byť predĺžená eliminácia. Preto, ak je to potrebné, sa má dávkovací interval predĺžiť podľa požiadaviek pacienta.

Porucha funkcie obličiek/dialýza

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je eliminácia tramadolu spomalená. U týchto pacientov sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu podľa požiadaviek pacienta.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene je eliminácia tramadolu spomalená. U týchto pacientov sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu podľa požiadaviek pacienta (pozri časť 4.4). Vzhľadom na to, že ZALDIAR obsahuje paracetamol nesmú ho užívať pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Spôsob podávania

Perorálne podávanie.

Filmom obalené tablety sa musia prehltnúť celé s dostatočným množstvom tekutiny. Nesmú sa drviť alebo žuvať.

4.3 Kontraindikácie

• – precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (uvedených v časti 6.1),

• – akútna otrava alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami, opioidmi alebo psychotropnými liekmi,

• – ZALDIAR sa nemá podávať pacientom, ktorí súbežne užívajú inhibítory MAO alebo v priebehu dvoch týždňov po ich vysadení (pozri časť 4.5),

• – závažná porucha funkcie pečene,

• – liečbou nekontrolovaná epilepsia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

• – U dospelých a dospievajúcich od 12 rokov sa nesmie prekročiť maximálna denná dávka

• – ZALDIAR sa pri závažnom poškodení funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) neodporúča.

• – ZALDIAR sa nemá používať pri závažnej poruche funkcie pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s necirhotickým poškodením pečene vyvolaným alkoholom sú väčšie riziká predávkovania paracetamolom. Pri miernejších prípadoch sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu.

• – ZALDIAR sa neodporúča pri závažnej respiračnej insuficiencii.

• – Tramadol nie je vhodný ako substitúcia u pacientov závislých od opioidov. Tramadol, hoci je agonista opioidov, nemôže potlačiť príznaky z vysadenia morfínu.

• – Kŕče sa zaznamenali u pacientov liečených tramadolom, ktorí boli náchylní

k záchvatom alebo používali iné liečebné postupy, ktoré znižujú prah pre vznik kŕčov, najmä selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, centrálne pôsobiace analgetiká alebo lokálne anestetiká. Epileptickí pacienti, kontrolovaní liečbou alebo pacienti náchylní ku kŕčom, sa majú liečiť ZALDIAROM iba za nevyhnutných okolností. U pacientov užívajúcich tramadol v odporúčaných dávkach sa zaznamenali kŕče. Riziko sa môže zvýšiť, keď dávky tramadolu presahujú odporúčanú hornú

2

hranicu dávky.

– Súbežné použitie opioidných agonistov-antagonistov (nalbufín, buprenorfín, pentazocín) sa neodporúča (pozri časť 4.5 ).

Opatrenia pri používaní

Už pri terapeutických dávkach sa môže vyvinúť tolerancia a fyzická a/alebo psychická závislosť. Klinická potreba analgetickej liečby sa má pravidelne kontrolovať (pozri časť 4.2). U pacientov závislých od opioidných alkaloidov a u pacientov so závislosťou od liekov alebo so závislosťou v anamnéze má byť liečba len krátkodobá a pod dohľadom lekára. ZALDIAR sa má používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s úrazom hlavy, u pacientov náchylných ku kŕčovým konvulzívnym poruchám, poruchám žlčových ciest, v šokovom stave, so zmenami stavu vedomia z neznámych príčin, s problémami ovplyvňujúcimi centrum dýchania alebo funkciu dýchania alebo so zvýšeným intrakraniálnym tlakom.

Predávkovanie paracetamolom môže u niektorých pacientov spôsobiť hepatotoxicitu.

Reakcia symptómov z vysadenia lieku, podobná tej, ktorá sa vyskytuje počas vysadenia opiátov, sa môže vyskytnúť už pri terapeutických dávkach a pri krátkodobej liečbe (pozri časť 4.8). Symptómom z vysadenie lieku sa možno vyhnúť znižovaním dávok počas vysadzovania lieku, najmä po dlhodobej liečbe. Zriedkavo sa hlásili prípady závislosti a abúzus (pozri časť 4.8).

• V jednej štúdii sa pri použití tramadolu počas celkovej anestézie s enfluránom a oxidom dusným zaznamenalo vystupňovanie intra-operačného návratu k vedomiu. Až kým nebudú dostupné ďalšie informácie, je potrebné sa použitiu tramadolu počas plánovanej ľahkej anestézie vyhnúť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie je kontraindikované s nasledovnými li­ekmi

• ■ Neselektívne inhibítory MAO

• ■ Selektívne inhibítory MAO-A

• ■ Selektívne inhibítory MAO-B

• V prípade liečby inhibítormi MAO sa musí posunúť začiatok liečby tramadolom o dva týždne.

Neodporúča sa súbežné použitie s nasledovnými látkami

• ■ Alkohol

• ■ Karbamazepín a iné induktory enzýmov

• ■ Agonistami-antagonistami opioidov (buprenorfín, nalbufín, pentazocín)

Zníženie analgetického účinku kompetitívnym blokujúcim účinkom na receptoroch s rizikom výskytu

3

syndrómu z vynechania.

Súbežné použitie, ktoré je potrebné zohľadniť

• ■ Súbežné terapeutické použitie tramadolu a sérotonínových liečiv, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávaniu sérotonínu a noradrenalínu (norepinefrínu) (SNRI), inhibítory MAO (pozri časť 4.3), tricyklické antidepresíva a mirtazapín, môže vyvolať sérotonínovú toxicitu. Sérotonínový syndróm je pravdepodobný, ak sa pozoruje jeden z nasledovných príznakov:

• Spontánny klonus
• Indukovateľný alebo okulárny klonus s agitáciou alebo diaforézou
• Tras a hyperreflexia
• Hypertónia a telesná teplota >38 °C a indukovateľný alebo okulárny klonus.

• ■ Iné opioidové deriváty (vrátane antitusík a substitučných režimov), benzodiazepíny a barbituráty. V prípadoch predávkovania je zvýšené riziko útlmu dýchania, ktoré môže byť fatálne.

• ■ Iné centrálne tlmivé lieky, ako sú iné deriváty opioidov (vrátane antitusík a substitučných režimov), barbituráty, benzodiazepíny, iné anxiolytiká, hypnotiká, sedatívne antidepresíva, sedatívne antihistaminiká, neuroleptiká, centrálne pôsobiace antihypertenzíva, talidomid

• ■ Keď sa ZALDIAR podáva súbežne so zložkami podobnými warfarínu, musí sa, ak je to medicínsky vhodné, vykonávať periodické hodnotenie protrombínového času, kvôli hláseniam o zvýšenom INR.

• ■ Iné lieky, ktoré inhibujú CYP3A4, ako sú ketokonazol a erytromycín, môžu inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetyláciu), prípadne tiež metabolizmus aktívnych O-demetylovaných metabolitov. Klinická závažnosť takejto interakcie sa neštudovala.

• ■ Tramadol môže indukovať záchvaty kŕčov a zvyšovať schopnosť selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítorov spätného vychytávaniu sérotonínu

• V obmedzenom počte štúdií pre- alebo pooperačnej aplikácie antiemetického 5-HT3 antagonistu ondansetronu vzrástla potreba tramadolu u pacientov s pooperačnými bolesťami.

4.6 Fertlita, gravidita a laktácia

Gravidita

Keďže ZALDIAR je fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadol, nemá sa používať v gravidite.

• ■ Údaje týkajúce sa paracetamolu:

• ■ Údaje týkajúce sa tramadolu:

Tramadol sa nemá užívať počas gravidity, pretože neexistuje dostatočný dôkaz schopný stanoviť bezpečnosť tramadolu u gravidných žien. Tramadol podávaný pred a počas pôrodu neovplyvňuje kontraktilitu maternice. U novorodencov môže vyvolať zmeny rýchlosti dýchania, ktoré zvyčajne nie sú klinicky závažné. Dlhotrvajúca liečba počas gravidity môže viesť k príznakom z vysadenia u novorodenca po pôrode ako následok návykovosti.

Dojčenie

Keďže ZALDIAR je fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadol, nemá sa užívať počas dojčenia.

• ■ Údaje týkajúce sa paracetamolu

• ■ Údaje týkajúce sa tramadolu

Približne 0,1 % dávky tramadolu užitej matkou sa vylúči do materského mlieka. V období bezprostredne po pôrode zodpovedá táto hodnota pri perorálnej dennej dávke matky až do 400 mg priemernému množstvu tramadolu požitému dojčenými novorodencami na úrovni 3 % dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti matky. Z tohto dôvodu sa tramadol nemá užívať počas dojčenia alebo alternatívne sa má dojčenie v priebehu liečby tramadolom prerušiť. Po jednorazovej dávke tramadolu nie je vo všeobecnosti nevyhnutné dojčenie prerušiť.

Fertilita

Sledovanie po uvedení lieku na trh nenaznačilo účinok tramadolu na fertilitu.

Štúdie na zvieratách nepreukázali účinok tramadolu na fertilitu. S kombiináciou tramadol a paracetamol sa nevykonali žiadne štúdie fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tramadol môže spôsobiť ospalosť alebo závraty, ktoré sa môžu stupňovať alkoholom alebo inými látkami utlmujúcimi CNS. Ak tieto účinky vyvoláva, pacient nemá viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas klinických štúdií uskutočnených s kombináciou paracetamol/tra­madol boli nauzea, závrat a spavosť, sa pozorovali u viac ako 10 % pacientov.

Poruchy srdca a srdcovej činnost

Menej časté (>1/1 000 až <1/100): hypertenzia, palpitácie, tachykardia, arytmia.

Poruchy nervového systému

Veľmi časté (>1/10): závrat, spavosť.

Časté (>1/100 až <1/10): bolesť hlavy, chvenie.

Menej časté (>1/1 000 až <1/100): mimovoľné svalové kontrakcie, parestézia, hučanie v ušiach. Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000): ataxia, kŕče, porucha reči, synkopa.

Psychické poruchy

Časté (>1/100 až <1/10): stav zmätenosti, zmeny nálady (úzkosť, nervozita, euforická nálada), poruchy spánku.

Menej časté (>1/1 000 až <1/100): depresia, halucinácia, nočné mory, amnézia.

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000): delírium, lieková závislosť.

Post-marketingové sledovanie

Veľmi zriedkavé (<1/1 000): zneužitie.

Poruchy oka

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000): rozmazané videnie, mióza, mydriáza.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté (>1/1 000 až <1/100): dyspnoe.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté (>1/10): nauzea.

Časté (>1/100 až <1/10): vracanie, obstipácia, sucho v ústach, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, flatulencia.

Menej časté (>1/1 000 až <1/100): dysfágia, meléna.

Poruchy metabolizmu a výživy

Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov): hypoglykémia.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté (>1/1 000 až <1/100): zvýšenie pečeňových transamináz

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté (>1/100 až <1/10): hyperhidróza, svrbenie.

Menej časté (>1/1 000 až <1/100): kožné reakcie (napr. vyrážky, žihľavka).

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté (>1/1 000 až <1/100): albuminúria, poruchy močenia (dyzúria a retencia moču)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté (>1/1 000 až <1/100): triaška, návaly tepla, bolesť hrudníka.

Hoci sa počas klinických štúdií nepozorovali nasledovné nežiaduce účinky, ktoré súvisia s podávaním tramadolu alebo paracetamolu, nedá sa ich výskyt vylúčiť:

Tramadol

• ■ Posturálna hypotenzia, bradykardia, kolaps (tramadol).

• ■ Sledovanie tramadolu po jeho uvedení na trh odhalilo zriedkavé zmeny účinku warfarínu, vrátane predĺženia protrombínové­ho času.

• ■ Zriedkavé prípady (>1/10 000 až <1/1 000): alergické reakcie s respiračnými príznakmi (napr. dyspnoe, bronchospazmus, dýchavičnosť, angioneurotický edém) a anafylaxia.

• ■ Zriedkavé prípady (>1/10 000 až <1/1 000): zmeny chuti, motorická slabosť, útlm dýchania.

• ■ Po podaní tramadolu sa môžu vyskytnúť psychické nežiaduce účinky, ktorých charakter a intenzita sa individuálne menia (v závislosti od osobnosti a dĺžky liečby). Tieto účinky zahŕňajú zmeny nálady (euforická nálada, príležitostne dysfória), zmeny aktivity (zvyčajne potlačenie, príležitostne zvýšenie) a zmeny v kognitívnej a senzorickej kapacite (napr. poruchy vnímania osobnosti).

• ■ Zaznamenalo sa zhoršenie astmy, i keď sa príčinný vzťah nepotvrdil.

• ■ Môžu sa vyskytnúť nasledovné príznaky syndrómu z vysadenia lieku, podobné tým, ktoré sa vyskytujú počas vynechania opiátov: motorický nepokoj, úzkosť, nervozita, nespavosť, hyperkinéza, tremor a gastrointestinálne príznaky. Veľmi zriedkavo sa vyskytli aj nasledovné iné symptómy, keď sa tramadoliumchlorid náhle vysadil: panické ataky, silná úzkosť, halucinácie, parestézia, tinnitus a neobvyklé symptómy CNS.

Paracetamol

a agranulocytózy, ktoré sa však nevyhnutne príčinne nevzťahujú k paracetamolu.

• ■ Niekoľko hlásení naznačuje, že paracetamol môže viesť k rozvoju hypoprotrombinémie, keď sa podáva s liečivami podobnými warfarínu.

• ■ Hlásili sa veľmi zriedkavé prípady závažných kožných reakcií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

ZALDIAR je fixnou kombináciou liečiv. V prípade predávkovania, môžu príznaky zahŕňať znaky a príznaky toxicity tramadolu alebo paracetamolu, alebo oboch týchto liečiv.

Príznaky predávkovania tramadolom

Pri intoxikácii tramadolom sa v zásade očakávajú podobné príznaky, ako pri iných centrálne pôsobiacich analgetikách (opioidoch). Tieto účinky konkrétne zahŕňajú miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až po kómu, kŕče a respiračný útlm až po zastavenie dýchania.

Príznaky predávkovania paracetamolom

Predávkovanie sa týka najmä malých detí. Symptómy predávkovania paracetamolom v prvých

24 hodinách sú bledosť, nevoľnosť, vracanie, nechutenstvo a bolesť brucha. Poškodenie pečene sa môže objaviť 12 až 48 hodín po užití. Môžu sa vyskytnúť abnormality glukózového metabolizmu a metabolická acidóza. Pri závažnej otrave sa môže poškodenie pečene vyvinúť do encefalopatie, kómy a smrti. Akútne renálne zlyhanie s akútnou tubulárnou nekrózou sa môže rozvinúť dokonca za neprítomnosti závažného poškodenia pečene. Hlásili sa srdcové arytmie a pankreatitída.

Poškodenie pečene je možné u dospelých, ktorí užili 7,5 – 10 g alebo viac paracetamolu. Stanovilo sa, že prebytočné množstvá toxických metabolitov (zvyčajne primerane detoxikované glutatiónom, keď sa užívajú normálne dávky paracetamolu) sa ireverzibilne viažu na pečeňové tkanivo.

Záchranná liečba:

• – Okamžitý presun na špecializovanú jednotku.

• – Podpora dýchacích a obehových funkcií.

• – Pred začatím liečby sa musia čo najskôr po predávkovaní odobrať vzorky krvi na meranie plazmatickej koncentrácie paracetamolu a tramadolu a vykonanie pečeňových testov.

• – Pečeňové testy sa vykonajú na začiatku (predávkovania) a opakovane každých 24 hodín. Zvyčajne sa pozoruje zvýšenie hepatálnych enzýmov (AST, ALT), ktoré sa po jednom alebo dvoch týždňoch normalizujú.

• – Vyprázdniť žalúdok prinútením pacienta k vracaniu (ak je pacient pri vedomí) podráždením alebo výplachom žalúdka.

• – Musia sa začať podporné opatrenia, ako udržanie priechodnosti dýchacích ciest a udržanie kardiovaskulárnych funkcií; na odvrátenie dychového útlmu sa musí použiť naloxón; kŕče sa môžu kontrolovať diazepamom.

• – Tramadol sa hemodialýzou alebo hemofiltráciou zo séra eliminuje minimálne. Liečba akútnej intoxikácie ZALDIAROM len hemodialýzou alebo hemofiltráciou preto nie je vhodná na detoxikáciu.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, Opioidy v kombinácii s neopioidnými analgetikami ATC kód: N02AJ13

Tramadol je opioidné analgetikum, ktoré pôsobí na centrálny nervový systém. Tramadol je čistý neselektívny agonista p, 3 a k opiodných receptorov s vyššou afinitou k p receptorom. Iné mechanizmy, ktoré prispievajú k analgetickému účinku sú inhibícia spätného neuronálneho vychytávania noradrenalínu a zlepšenie uvoľňovania sérotonínu. Tramadol má antitusický účinok. Široký rozsah analgetických dávok tramadolu nemá na rozdiel od morfínu tlmivý účinok na dýchanie. Podobne sa nemení ani gastrointestinálna motilita. Účinok na kardiovaskulárny systém je vo všeobecnosti slabý. Sila tramadolu sa stanovila na jednu desatinu až jednu šestinu morfínu.

Presný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu je neznámy a môže zahŕňať centrálne a periférne účinky.

ZALDIAR je vo WHO rebríčku bolesti zaradený ako analgetikum II. stupňa a lekár ho musí podľa toho využívať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol sa podáva v racemickej forme a [-] a [+] formy tramadolu a jeho metabolit M1 sa zistili v krvi. Hoci sa tramadol po podaní rýchlo absorbuje, jeho absorpcia je pomalšia (a jeho polčas dlhší) ako paracetamolu.

Po jednorazovom perorálnom podaní tablety tramadolu/para­cetamolu (37,5 mg/325 mg) sa dosiahol vrchol plazmatických koncentrácií v tomto poradí 64,3/55,5 ng/ml [(+) tramadol/(-) tramadol] po 1,8 h [(+) tramadol/(-) tramadol] a 4,2 pg/ml (paracetamol) po 0,9 h (paracetamol). Priemerné eliminačné polčasy sú t1/2 5,1/4,7 h [(+) tramadol/(-) tramadol] a 2,5 h (paracetamol).

Počas farmakokinetických štúdií sa po jednorazovom a opakovanom perorálnom podaní ZALDIARU zdravým dobrovoľníkom nepozorovala žiadna klinicky významná zmena kinetických parametrov jednotlivých liečiv v porovnaní s parametrami liečiv používaných samostatne.

Absorpcia

Racemát tramadolu sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje. Priemerná absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom podaní 100 mg dávky je približne 75 %.

Po opakovanom podaní je biologická dostupnosť zvýšená a dosiahne približne 90 %.

Po perorálnom podaní ZALDIARU je absorpcia paracetamolu rýchla a skoro úplná, a prebieha prevažne v tenkom čreve. Vrchol plazmatických koncentrácií paracetamolu sa dosiahne za hodinu a nie je ovplyvnený súbežným podaním tramadolu.

Perorálne podanie ZALDIARU s jedlom nemá významný vplyv na vrchol plazmatickej koncentrácie alebo rozsah absorpcie či tramadolu alebo paracetamolu, takže ZALDIAR sa môže podávať nezávisle od príjmu jedla.

Distribúcia

Tramadol má vysokú afinitu k tkanivám (Vd,p=203 ± 40 l). Väzba na plazmatické bielkoviny je okolo 20 %.

Ukazuje sa, že paracetamol sa zjavne distribuuje do väčšiny telesných tkanív okrem tukového. Jeho zdanlivý distribučný objem je okolo 0,9 l/kg. Na plazmatické proteíny sa viaže relatívne malá časť (~20 %) paracetamolu.

Metabolizmus

Tramadol sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje. Okolo 30 % dávky sa vylučuje do moču ako nezmenený liek, zatiaľ čo 60 % dávky sa vylučuje ako metabolity.

Tramadol sa metabolizuje O-demetyláciou (katalyzovanou enzýmom CYP2D6) na M1 metabolit a N-demetyláciou (katalyzovanou CYP3A) na metabolit M2. M1 je ďalej metabolizovaný N-demetyláciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Plazmatický eliminačný polčas M1 je 7 hodín. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti a je účinnejší než pôvodný liek. Plazmatické koncentrácie M1 sú niekoľkonásobne nižšie ako tramadolu a ich prínos ku klinickému účinku sa pravdepodobne opakovaným podaním nemení.

Paracetamol sa metabolizuje hlavne v pečeni dvomi hlavnými hepatálnymi cestami: glukuronidáciou a sulfatáciou. Druhá cesta sa môže rýchlo saturovať vyššími ako terapeutickými dávkami. Malá časť (menej ako 4 %) sa metabolizuje cez cytochróm P450 na aktívny medziprodukt (N-acetylbenzochi­nónimín), ktorý sa za normálnych podmienok použitia rýchlo detoxikuje redukovaným glutatiónom a po konjugácii na cysteín a kyselinu merkaptánovú sa vylučuje do moču. Pri veľkom predávkovaní sa však množstvo tohto metabolitu zvyšuje.

Eliminácia

Tramadol a jeho metabolity sa eliminujú hlavne obličkami. Polčas paracetamolu u dospelých je približne 2 až 3 hodiny. U detí je kratší a u novorodencov a pacientov s cirhózou je trocha dlhší. Paracetamol sa eliminuje hlavne formou od dávky závislých glukuro- a sulfo- konjugovaných derivátov. Menej ako 9 % nezmeneného paracetamolu sa vylučuje do moču. Pri renálnej insuficiencii je polčas oboch zložiek predĺžený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa predklinické štúdie s fixnou kombináciou (tramadol a paracetamol) na hodnotenie jej karcinogénnych a mutagénnych účinkov, a jej účinkov na fertilitu.

V potomstve potkanov perorálne liečených kombináciou tramadol/para­cetamol sa nepozoroval teratogénny účinok, ktorý by sa mohol prisúdiť lieku.

Kombinácia tramadol/para­cetamol v dávke toxickej u samíc potkanov (50/434 mg/kg) sa ukázala byť embryotoxickou a fetotoxickou. Išlo o 8,3 násobok maximálnej terapeutickej dávky u ľudí. Teratogénny účinok sa pri tejto dávke nepozoroval. Embryotoxicita a fetotoxicita mali za následok zníženú hmotnosť plodu a zvýšenie nadpočetných rebier. Nižšie dávky spôsobujúce menej závažný materno-toxický účinok (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/para­cetamol) nemali za následok toxické účinky na embryo alebo plod.

Výsledky štandardných testov mutagenicity neodhalili potenciálne genotoxické riziko užívania

9

tramadolu pre ľudí.

Výsledky testov na karcinogenitu nenaznačili potenciálne riziko pre ľudí.

Štúdie s tramadolom na zvieratách odhalili, vo veľmi vysokých dávkach, účinok na vývoj orgánov, osifikáciu a novorodeneckú úmrtnosť súvisiacu s toxicitou matky. Reprodukčná fertilita a vývoj potomstva neboli ovplyvnené. Tramadol prechádza cez placentu. Fertilita samcov a samíc nebola ovplyvnená.

Rozšírené výskumy nepreukázali žiadny dôkaz relevantného genotoxického rizika paracetamolu v terapeutických (t.j. v netoxických) dávkach.

Dlhodobé štúdie na potkanoch a myšiach neposkytli žiadny dôkaz relevantných tumorigénnych účinkov v ne-hepatotoxických dávkovaniach paracetamolu.

Štúdie na zvieratách a rozsiahle skúsenosti u ľudí doteraz neposkytli žiadne dôkazy reprodukčnej toxicity.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: práškovaná celulóza škrob, predželatinovaný karboxymetylškrob A, sodná soľ kukuričný škrob

stearan horečnatý

Obal:

OPADRY žltá YS-1–6382 G hypromelóza

oxid titaničitý (E171)

makrogol 400

oxid železitý, žltý (E172) polysorbát 80

vosk karnaubský

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

Blister papier/PET/Al/PVC.

10, 20, 30 a 50 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č. 2014/04435-ZIB, 2015/03654-ZIB, 2016/03778-ZIA

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0152/04-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. apríla 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 27.februára 2009